La fisiopatología de la policitemia vera tiene su origen en una desregulación de la vía de señalización JAK-STAT, provocada principalmente por la mutación somática JAK2V617F. 

Esta alteración molecular produce una proliferación celular anómala e independiente de los ligandos fisiológicos, con consecuencias que afectan a los tres linajes hematopoyéticos y que explican tanto las manifestaciones clínicas como la progresión de la enfermedad.

Bases fisiopatológicas y cambios celulares en la Policitemia Vera (PV) 

El descubrimiento de la mutación JAK2V617F y su incidencia elevada en PV supuso un gran avance en la patogénesis de las NMPs, conduciendo a la demostración que la enfermedad era causada por una alteración de la regulación de la vía JAK-STAT.

Fases de evolución de la Policitemia Vera (PV)

La evolución de la PV se puede dividir en tres fases: 

• Fase pre-policitémica. Fase prodrómica caracterizada por una eritrocitosis en los límites altos de la normalidad o leve. 

• Fase policitémica. Esta fase se caracteriza por un aumento significativo del recuento de glóbulos rojos, aunque los principales síntomas a nivel de sangre periférica y médula ósea son atribuibles tanto a la proliferación efectiva de los linajes eritroide, como granulocítico y megacariocítico. 

• Fase post-policitémica. En este estadio de la enfermedad la eritropoyesis disminuye progresivamente. En consecuencia, la masa de glóbulos rojos se normaliza y luego disminuye y el bazo incrementa aún más su tamaño. Normalmente estos cambios se acompañan de alteraciones relacionadas a nivel de la médula ósea. Las citopenias, incluyendo la anemia, se asocian a la hematopoyesis ineficaz, la fibrosis de la médula ósea, la hematopoyesis extramedular y la esplenomegalia. El patrón de progresión de la enfermedad más común (se da en hasta el 10% de pacientes en 10 años) es la MF post-PV con metaplasia mieloide.

Bases moleculares: la vía JAK-STAT en la PV

El desarrollo normal de las células sanguíneas está mediado por vías dependientes de JAK2, vía común de los receptores de eritropoyetina, trombopoyetina y el factor estimulante de granulocitos.

En la policitemia vera se produce una desregulación de esta vía de señalización JAK/STAT, aumentando la proliferación celular y haciendo que la estimulación sea independiente de la unión de los ligandos. Las mutaciones responsables son:

• Mutación JAK2V617F en el exón 14: presente en el 95% de los casos

• Mutaciones en el exón 12: presentes en el 4% de los casos

Con menor frecuencia, algunos pacientes pueden presentar mutaciones driver en TET2, DNMT3a o ASXL1. El uso de secuenciación masiva ha permitido identificar además alteraciones en genes como LNK o SOCS, implicados también en la patogénesis de la PV.