Debido a la gran heterogeneidad de las diversas manifestaciones clínicas de la mielofibrosis, la elección de la terapia se llevará a cabo dependiendo del paciente.

La primera decisión en relación al manejo de un paciente con mielofibrosis consiste en valorar si precisa o no tratamiento. Si el paciente está asintomático (~30% al diagnóstico) y no presenta datos analíticos que supongan un riesgo potencial (por ejemplo, leucocitosis marcada, trombocitosis o trombocitopenia intensa), es factible mantener una conducta expectante y realizar controles periódicos de cara a instaurar tratamiento cuando sea preciso. En caso contrario, debe determinarse si el paciente es candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, teniendo en cuenta su edad, estado general, comorbilidades y previsible supervivencia según los índices pronósticos de la mielofibrosis.

Los trasplantes se reservan para pacientes de entre 65 y 70 años con una expectativa de vida inferior a 5 años, en base a los modelos de pronóstico de la mielofibrosis (riesgo intermedio-2 y alto). El resto de los pacientes (~ 90%) recibirán tratamiento centrado en el control de síntomas y en la prevención de las complicaciones. Las opciones terapéuticas en estos casos se agrupan en: 

1. Tratamientos para mejorar la anemia. 

2. Tratamientos para las manifestaciones hiperproliferativas de la mielofibrosis (esplenomegalia, hepatomegalia, leucocitosis, trombocitosis y una amplia variedad de síntomas).
    

Opciones de tratamiento en la mielofibrosis¹

Tratamiento farmacológico para la mielofibrosis

Hasta la aprobación de Jakavi®, las terapias farmacológicas disponibles para el tratamiento de la mielofibrosis se han limitado a agentes esencialmente de carácter paliativo y con una eficacia muy limitada.

Anemia

La anemia es uno de los problemas más frecuente en mielofibrosis. Es diagnosticada en un 25% de los pacientes y aproximadamente un 80% podrán desarrollarla durante la enfermedad. Su origen puede ser muy diverso, por lo tanto, primero hay que tratar las causes que hayan contribuido a su aparición:
 

Agentes estimuladores de la eritropoyesis

El tratamiento inicial dependerá de los niveles séricos basales de eritropoyetina. Si estos son inadecuados al grado de anemia (en la práctica, <125-150 U/L), el fármaco de elección es un agente estimulante de la eritropoyesis (eritropoyetina 30.000 U/semana, darbepoetina alfa 150-300 μg/semana). Con ello, se obtienen alrededor de un 50% de respuestas (incremento > 2 g/dL de la Hb y/o adquisición de independencia transfusional), muchas de ellas duraderas (mediana 19 meses).

Cabe destacar que este tratamiento puede ser eficaz para el manejo de la anemia inducida por Jakavi. Las respuestas se observan en los tres primeros meses, por lo que una falta de respuesta tras ese período es criterio de suspensión del tratamiento. La presencia de alteraciones citogenéticas desfavorables, los niveles elevados de ferritina sérica (> 200 ng/mL) y la dependencia transfusional de hematíes se asocian a una menor probabilidad de respuesta. Tras el inicio del tratamiento el bazo puede agrandarse de forma moderada en algunos casos, pero esto no supone por lo general un problema clínico. Se ha observado un incremento del riesgo de trombosis venosa en los pacientes con neoplasias sólidas tratados con agentes eritropoyéticos, pero esta asociación no se ha descrito en enfermos con MF. De cualquier forma, este tratamiento debe suspenderse cuando la Hb sea >12 g/dL. 

Tratamiento anabolizante

Cuando los niveles de eritropoyetina son altos se utilizan fármacos como el danazol (dosis inicial 600mg/día, con reducción progresiva de la misma una vez obtenida la respuesta, hasta 200mg/día como dosis de mantenimiento). La respuesta se suele observar entre los 3 y 6 meses. En pacientes con dependencia transfusional de hematíes la respuesta es menor.

Agentes inmunomoduladores (IMiDs)

Generalmente se usa la talidomida (50mg/día) o lenalidomida (10mg/día o 5mg/día en pacientes con trombopenia) en combinación con prednisona a dosis bajas. Aunque mejorar la anemia en un 25% de los casos, estos fármacos provocan frecuentemente efectos adversos. 

 

Tratamiento corticoideo

Constituye el tratamiento de elección de la anemia hemolítica autoinmune asociada a la mielofibrosis, pero también puede ser útil en casos seleccionados de anemia de origen no inmune tras fracaso a otros tratamientos. En una serie retrospectiva española un 40% de los pacientes respondió a los corticoides tras fracaso a tratamientos previos de la anemia, siendo la duración mediana de las respuestas de 12 meses. De forma llamativa, ni los niveles plasmáticos de LDH ni la cifra basal de reticulocitos se asociaron con la respuesta. Una cuarta parte de los enfermos con trombocitopenia presentó un incremento clínicamente significativo de la cifra de plaquetas.

En general se recomienda el uso de prednisona, a una dosis inicial de 30 mg/día (~0.5 mg/kg/día), con disminución progresiva en caso de respuesta a una dosis de mantenimiento de 15-20 mg al día o retirada rápida si no la hay tras un mes de tratamiento. Las respuestas no suelen mantenerse si se suspende el tratamiento corticoideo.
 

La esplenomegalia: tratamiento 

Hidroxiurea (HU)

El antimetabolito hidroxiurea (HU), o hidroxicarbamida, es una terapia frecuentemente utilizada de forma inicial como tratamiento de la esplenomegalia sintomática a una dosis inicial de 500mg/día. Aun así, la evidencia clínica es y algunos estudios han demostrado que la respuesta esplénica con Hidroxiurea es similar a la notificada con placebo. Asimismo, no se ha observado que la HU provoque cambios clínicamente significativos en la calidad global de vida o en las escalas de síntomas. Por otro lado, en otros estudios la HU se ha asociado a efectos adversos como mielosupresión, xerodermia y úlceras mucocutáneas.
 

Tratamiento de los síntomas

Hasta la aparición de Jakavi®, el tratamiento de los síntomas constitucionales asociados a la MF ha sido mayoritariamente insatisfactorio.

En algunos pacientes, el uso de terapias citorreductoras o de corticosteroides puede dar lugar a beneficios temporales en la mejoría de los síntomas constitucionales. De forma general, la mejoría de estos síntomas deriva del tratamiento de la esplenomegalia.
 

Tratamiento no farmacológico para la mielofibrosis

El principal tratamiento no farmacológico para la mielofibrosis es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. 

Para aliviar los síntomas de la mielofibrosis existen otros tipos de tratamientos no farmacológicos.
 

Terapia transfusional

La terapia transfusional es la principal estrategia para el tratamiento de la anemia sintomática en los pacientes con mielofibrosis.

El curso de la mielofibrosis se caracteriza por el desarrollo de anemia asociada a una dependencia transfusional por la progresiva insuficiencia medular. Por ello, muchos pacientes pueden requerir transfusiones de forma crónica. En estos casos, cabe tener en cuenta que los pacientes que requieren transfusiones de concentrados de hematíes a largo plazo tienen mayor probabilidad de desarrollar complicaciones como el síndrome de sobrecarga férrica. Por ello, en estos pacientes puede ser necesario iniciar una terapia de quelación de hierro.

En este sentido, se han descrito buenas respuestas a la anemia, incluyendo la consecución de independencia transfusional, en pacientes con mielofibrosis en tratamiento quelante oral con Exjade® (deferasirox). Igualmente, el uso de terapia de quelación se asocia con una mejor supervivencia de los pacientes con dependencia transfusional: la supervivencia global a 5 años de los pacientes dependientes de transfusiones sometidos a terapia de quelación de hierro es del 89%, mientras que en los pacientes dependientes de transfusión sin quelación la supervivencia media es del 34%².
 

Esplenectomía y radioterapia esplénica (1)

Desde la introducción de Jakavi en la práctica clínica, tanto la esplenectomía como la radioterapia esplénica son opciones poco utilizadas por los eventos adversos a los que se asocian.