ベオビュ　増殖糖尿病網膜症（PDR）

日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験（CONDOR：D2301試験）^23、24）

有効性

（1）最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量

［主要評価項目：54週（検証的な解析結果）］

54週の最高矯正視力スコア^※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群0.2文字、PRP群－4.2文字でした。群間差（ベオビュ6mg群－PRP群）（95%信頼区間）は4.4（2.4、6.4）文字と95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のPRP群に対する非劣性が検証されました（片側p＜0.001、ANCOVA^※2）。
また、95%信頼区間の下限が0文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のPRP群に対する優越性も検証されました（片側p＜0.001、ANCOVA^※2）。

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完
※2 投与群、ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（非増殖糖尿病網膜症、中等度以下の増殖糖尿病網膜症、高リスク以上の増殖糖尿病網膜症、分類不能）、年齢区分（55歳未満、55歳以上）、及び地域（米国及びカナダ、東アジア、その他）を因子、ベースラインの最高矯正視力スコアを共変量とした
※3 片側

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完
※2 投与群、ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（非増殖糖尿病網膜症、中等度以下の増殖糖尿病網膜症、高リスク以上の増殖糖尿病網膜症、分類不能）、年齢区分（55歳未満、55歳以上）、及び地域（米国及びカナダ、東アジア、その他）を因子、ベースラインの最高矯正視力スコアを共変量とした
※3 疾患活動性の評価
　視力や網膜画像に基づき評価された。

（2）増殖糖尿病網膜症が認められない患者の割合

［主要な副次評価項目：54週（検証的な解析結果）、その他の副次評価項目：96週］ 

54週の増殖糖尿病網膜症が認められない患者の割合はベオビュ6mg群63.6%（187/294例）、PRP群22.4%（65/290例）、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※1）は39.4%（32.0、46.8）で片側p値が0.025を下回ったことから、ベオビュ6mg群のPRP群に対する優越性が検証されました（片側p＜0.001、CMH検定^※2）。
また、96週の増殖糖尿病網膜症が認められない患者の割合はベオビュ6mg群60.6%（188/310例）、PRP群28.4%（86/303例）、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※1）は31.9%（24.6、39.1）でした。

※1 二項分布の正規分布近似に基づき算出
※2 ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（非増殖糖尿病網膜症、中等度以下の増殖糖尿病網膜症、高リスク以上の増殖糖尿病網膜症、分類不能）、年齢区分（55歳未満、55歳以上）、及び地域（米国及びカナダ、東アジア、その他）を調整因子とした
※3 片側

（3）中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫^※1が認められた患者の割合

〔主要な副次評価項目：54週まで（検証的な解析結果）、その他の副次評価項目：96週〕

54週までに中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫^※1が認められた患者の割合はベオビュ6mg群31.1%（108/347例）、PRP群72.7%（248/341例）、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※2）は－41.1%（－48.0、－34.2）で片側p値が0.025を下回ったことから、ベオビュ6mg群のPRP群に対する優越性が検証されました（片側p＜0.001、CMH検定^※3）。
また、96週までに中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫^※1が認められた患者の割合はベオビュ6mg群36.3%（126/347例）、PRP群76.8%（262/341例）、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※2）は－40.2%（－47.0、－33.3）でした。

※1 光干渉断層撮影画像の中心サブフィールド厚≧280μmと定義
※2 二項分布の正規分布近似に基づき算出
※3 ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（非増殖糖尿病網膜症、中等度以下の増殖糖尿病網膜症、高リスク以上の増殖糖尿病網膜症、分類不能）、年齢区分（55歳未満、55歳以上）、及び地域（米国及びカナダ、東アジア、その他）を調整因子とした
※4 片側

（4）ETDRS糖尿病網膜症重症度

1）ETDRS糖尿病網膜症重症度がベースラインから改善した患者の割合〔その他の副次評価項目：54週及び96週、54週2段階以上改善（検証的な解析結果）〕

54週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上改善した患者の割合は、ベオビュ6mg群45.4％（128/282例）、PRP群20.4％（57/279例）、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※1）は26.4%（19.5、33.3）で片側p値が0.025を下回ったことから、ベオビュ6mg群のPRP群に対する優越性が検証されました（片側p＜0.001、CMH検定^※2）。
また、96週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上改善した患者の割合は、ベオビュ6mg群41.7％（123/295例）、PRP群22.5％（65/289例）で、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※1）は21.0％（14.3、27.8）でした。
54週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上改善した患者の割合は、ベオビュ6mg群20.6％（58/282例）、PRP群10.8％（30/279例）で、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※1）は10.2%（5.2、15.2）でした。
また、96週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上改善した患者の割合は、ベオビュ6mg群16.6％（49/295例）、PRP群11.4％（33/289例）で、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※1）は5.6％（1.2、10.0）でした。

※1 二項分布の正規分布近似に基づき算出
※2 ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（非増殖糖尿病網膜症、中等度以下の増殖糖尿病網膜症、高リスク以上の増殖糖尿病網膜症、分類不能）、年齢区分（55歳未満、55歳以上）、及び地域（米国及びカナダ、東アジア、その他）を調整因子とした
※3 片側

2）ETDRS糖尿病網膜症重症度がベースラインから悪化した患者の割合（その他の副次評価項目：54週及び96週）

54週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上悪化した患者の割合は、ベオビュ6mg群2.7％（6/225例）、PRP群14.1％（31/220例）でした。
また、96週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上悪化した患者の割合は、ベオビュ6mg群7.6％（18/236例）、PRP群13.4％（27/201例）でした。
54週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上悪化した患者の割合は、ベオビュ6mg群1.8％（4/225例）、PRP群7.3％（16/220例）でした。
また、96週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上悪化した患者の割合は、ベオビュ6mg群4.7％（11/236例）、PRP群8.0％（16/201例）でした。

（5）投与継続状況

追加投与を要さず12週間隔投与を維持した患者の割合（探索的評価項目：54週）

ベオビュ6mg群で追加投与を要さず12週間隔投与を維持した患者の割合は、54週で75.1%（238/317例）でした。

（6）【参考情報】疾患活動性

【参考情報】最終投与間隔18週及び24週の患者で疾患活動性^※が認められない患者の割合（探索的評価項目）

ベオビュ6mg群で最終投与間隔が18週の患者は28.9%（92/318例）で、疾患活動性^※が認められない患者は、92例中70例でした。
また、最終投与間隔が24週の患者は34.9%（111/318例）で、疾患活動性^※が認められない患者は、111例中80例でした。

※疾患活動性の評価
　視力や網膜画像に基づき評価された。

（7）【参考情報】周辺視野

【参考情報】周辺視野のベースラインからの変化量（探索的評価項目：96週まで）

96週の周辺視野に進行が認められなかった患者^※の割合は、ベオビュ6mg群70.8％（68/96例）、PRP群52.1％（37/71例）でした。

※視野検査による周辺視野の評価でパラメータ（平均偏差、パターン標準偏差、visual field index）に悪化が認められなかった患者

（8）【参考情報】糖尿病網膜症に伴う合併症

【参考情報】糖尿病網膜症に伴う視力を脅かす合併症^※1を発症した患者の割合（その他の副次評価項目：54週及び96週まで）

54週までに糖尿病網膜症に伴う視力を脅かす合併症^※1を発症した患者の割合はベオビュ6mg群33.7%（117/347例）、PRP群75.4%（258/342例）で、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※2）は−41.2%（－48.0、－34.3）でした。
また、96週までに糖尿病網膜症に伴う視力を脅かす合併症^※1を発症した患者の割合はベオビュ6mg群41.5%（144/347例）、PRP群78.9%（270/342例）で、群間差（ベオビュ6mg群−PRP群）（95％信頼区間^※2）は−36.9%（−43.7、−30.0）でした。

※1 中心窩に及ぶ糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、硝子体出血、血管新生緑内障、虹彩または前房隅角の血管新生、及び糖尿病網膜症合併症に対する硝子体切除術
※2 二項分布の正規分布近似に基づき算出
※3 光干渉断層撮影画像のCSFT≧280μmと定義

（9）【参考情報】患者の治療選好性

1）【参考情報】一貫して硝子体内投与を好んだ患者の割合（探索的評価項目）

両眼に疾患を有し、硝子体内投与及びPRPを各眼に受けた患者に対する患者選好質問票（PPQ：Patient Preference Questionnaire）を用いた治療満足度評価で、一貫して硝子体内投与を好んだ患者の割合はベオビュ6mg群48.4%（44/91例）、PRP群39.3%（33/84例）でした。

2）【参考情報】一貫してPRPを好んだ患者の割合（探索的評価項目）

両眼に疾患を有し、硝子体内投与及びPRPを各眼に受けた患者に対する患者選好質問票（PPQ：Patient Preference Questionnaire）を用いた治療満足度評価で、一貫してPRPを好んだ患者の割合はベオビュ6mg群3.3%（3/91例）、PRP群15.5%（13/84例）でした。

（10）【参考情報】視覚関連QOL

【参考情報】視覚関連QOL：NEI VFQ-28R^※1、25）スコアのベースラインからの変化量（探索的評価項目：54週及び96週）

54週のVFQ-28R^※1スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群3.4、PRP群0.8で、群間差（ベオビュ6mg群－PRP群）（95%信頼区間^※2）は2.6（0.4、4.9）でした。
また、96週のVFQ-28R^※1スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群4.2、PRP群2.3で、群間差（ベオビュ6mg群－PRP群）（95%信頼区間^※2）は1.9（－0.7、4.4）でした。

※1 NEI VFQ-25の改訂版で、活動制限（19項目）と社会情緒的機能（9項目）により構成される
※2 二項分布の正規分布近似に基づき算出
※3 投与群を因子、対応する評価項目のベースライン値を共変量とした

※投与群を因子、対応する評価項目のベースライン値を共変量とした