PARADIGM-HF
V minulosti bylo prokázáno, že u pacientů s HFrEF léčba inhibitory ACE, sartany, betablokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů snižuje mortalitu a zlepšuje prognózu.1-12 Cílem studie PARADIGM-HF bylo ověřit, zda léčba ARNI (inhibitorem receptoru pro angiotenzin a neprilyzin) přinese klinický benefit ve srovnání s léčbou ACE inhibitorem.13
Studie PARADIGM-HF byla prospektivní, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která porovnávalo klinickou účinnost a bezpečnost sakubitril/valsartanu (ARNI) oproti aktivnímu komparátoru enalaprilu (ACEi) u symptomatických pacientů s chronickým HFrEF (EF LK ≤ 40%, později sníženo na ≤ 35%). Do studie bylo zařazeno celkem 8442 pacientů, medián doby sledování byl 27 měsíců. Studie byla předčasně ukončena pro významný klinický benefit sakubitril/valsartanu.14
Primární výsledek byl kompozit kardiovaskulárního úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání. Sekundární výsledky zahrnovaly celkovou mortalitu, výskyt fibrilace síní, změny v kvalitě životě a příznaky zhoršení ledvinných funkcí.13,14 Studie pro sakubitril/valsartan prokázala významné snížení kardiovaskulární i celkové mortality, rizika hospitalizace pro srdeční selhání, rizika náhlé srdeční smrti a významné zlepšení kvality života oproti enalaprilu, a to při srovnatelné bezpečnosti obou preparátů. Výsledky byly zcela konzistentní napříč předem definovanými podskupinami.14 Detaily designu studie i výsledků naleznete níže.
Studie PARADIGM-HF
Studie PARADIGM-HF
Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), u které bylo prokázáno, že snižuje riziko úmrtí a hospitalizace u pacientů se srdečním selháním a zhoršenou systolickou funkcí levé komory srdeční, byla dosud považována za standard péče o tyto pacienty. Tato klinická studie byla navržena s cílem prošetřit, zda by u pacientů se srdečním selháním a zhoršenou systolickou funkcí nemohla být léčba kombinující blokátor AT1 receptoru pro angiotenzin II (ARB) a inhibitor neprilysinu výrazně účinnější v porovnání s léčbou inhibitory ACE.
Rationale2
Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), u které bylo prokázáno, že snižuje riziko úmrtí a hospitalizace u pacientů se srdečním selháním a zhoršenou systolickou funkcí levé komory srdeční, byla dosud považována za standard péče o tyto pacienty. Tato klinická studie byla navržena s cílem prošetřit, zda by u pacientů se srdečním selháním a zhoršenou systolickou funkcí nemohla být léčba kombinující blokátor AT1 receptoru pro angiotenzin II (ARB) a inhibitor neprilysinu výrazně účinnější v porovnání s léčbou inhibitory ACE.
Cíl studie2
Porovnat léčbu přípravkem ENTRESTO™ s léčbou enalaprilem u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí.
Design studie
- Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie.
- 8 442 dospělých pacientů se srdečním selháním třídy NYHA (New York Heart Association) II–IV s ejekční frakcí ≤ 40 % (později upravená na ≤ 35%).
- Před vstupem do jednoduše zaslepené „run-in“ fáze studie museli pacienti nejprve ukončit léčbu ACE inhibitory nebo blokátory ARB.
- Fáze „run-in“: pacienti byli léčeni nejprve enalaprilem 10 mg dvakrát denně, potom přípravkem ENTRESTO™ 49/51 mg dvakrát denně a nakonec přípravkem ENTRESTO™ 97/103 mg dvakrát denně.
- Dvojitě zaslepená fáze: pacienti byli léčeni buď přípravkem ENTRESTO™ 97/103 mg dvakrát denně, nebo enalaprilem 10 mg dvakrát denně.
Hlavní kritéria pro zařazení do studie2
- Stáří ≥ 18 let.
- NYHA II, III nebo IV.
- Zhoršená systolická funkce levé komory srdeční (ejekční frakce ≤ 40 %, později upravená na ≤ 35%).
- Hladina natriuretického peptidu typu B (BNP) v plazmě ≥ 150 pg/ml (nebo N-terminálního proBNP ≥ 600 pg/ml) zjištěná během screeningu nebo BNP ≥ 100 pg/ml (nebo N-terminalního proBNP ≥ 400 pg/ml) a hospitalizace pro srdeční selhání během posledních 12 měsíců.
- Po dobu nejméně čtyř týdnů před provedením screeningu museli být být pacienti stabilizováni léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v dávce enalaprilu minimálně 10 mg/den nebo ekvivalentní.
- Pacienti museli být po dobu minimálně čtyři týdny před provedením screeningu léčeni stabilní dávkou beta-blokátorů, pokud u nich nebyly kontraindikovány a pokud je pacienti tolerovali.
Hlavní kritéria pro vyloučení do studie2
- Symptomatická hypotenze.
- Systolický krevní tlak < 100 mmHg při screeningu (nebo < 95 mmHg při randomizaci).
- Odhad glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 při screeningu nebo randomizaci.
- Draslík v séru > 5,2 mmol/l při screeningu (nebo > 5,4 mmol/l při randomizaci).
- Angioedém v anamnéze.
- Výrazné nežádoucí účinky během léčby ACE inhibitorem nebo ARB.
Hlavní cílové parametry2
Primární
- Složený parametr zahrnující riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a riziko první hospitalizaci pro srdeční selhání; účelem klinického hodnocení bylo prokázat snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
Sekundární
- Úmrtí z jakýchkoliv příčin.
- Příznaky srdečního selhání a fyzické omezení hodnocené na základě změn klinického souhrnného skóre určeného dotazníkem KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).
- Nově zaznamenaná fibrilace síní.
- První záznam snížené funkce ledvin (definované jako konečné stádium renálního onemocnění nebo jako pokles eGFR nejméně o 50 % či snížení v rozmezí > 30 ml/min/1,73 m2 a < 60 ml/min/1,73 m2 od randomizace).
Závěr2
Výsledky klinické studie PARADIGM-HF ukázaly, že přípravek ENTRESTO™ má superiorní účinek s ohledem na snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo rizika hospitalizace z důvodu srdečního selhání v porovnání s ACE inhibicí, která byla doposud považována za standard péče o tyto pacienty.
Reference
1. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al; for PARADIGM-HF Committees Investigators. Eur J Heart Fail. 2014;16(7):817-825.
2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al; for PARADIGM-HF Investigators and Committees. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.
Primární a sekundární výsledky
ENTRESTO™ zlepšuje kvalitu života pacientům s HFrEF a snižuje riziko jejich úmrtí2,3,4
ENTRESTO™ prodlužuje symptomatickým pacientům s HFrEF život a oddaluje potřebu jejich hospitalizace* 2,4
Reference
* V porovnání s enalaprilem.
† Komponenta primárního cíle.
1. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al; for PARADIGM-HF Committees Investigators. Eur J Heart Fail. 2014;16(7):817-825.
2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al; for PARADIGM-HF Investigators and Committees. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.
3. Packer M, Mc Murray JJV, Desai AS et al. Circulation 2015;131(1):54-61.
4. Packer M. Eur J Heart Fail. 2016 Oct;18(10):1211-1219.
Konzistentní výsledky
Konzistentní výsledky ve prospěch přípravku ENTRESTO™ u všech předem definovaných podskupin pacientů2
Reference
1. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429–1435.
2. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995;273:1450–1456.
3. Packer M, Poole-Wilson PA, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999;100:2312–2318.
4. SOLVD Investigattors. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302.
5. Hjalmarson A, Goldstein S, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and wellbeing in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA 2000;283:1295–1302.
6. Packer M, Coats AJ, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349–1355.
7. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–2007.
8. Packer M. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circulation 2002;106:2194–2199.
9. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9–13.
10. Flather MD, Shibata MC, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.
11. Pitt B, Zannad F, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709–717.
12. Zannad F, McMurray JJV, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.
13. McMurray JJ, Packer M, et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensinconverting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–1073.
14. McMurray JJ, Packer M, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
HFrEF = srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí; EF LK = ejekční frakce levé komory; ACE = angiotenzin-konvertující enzym
Jak nás můžete kontaktovat
V případě odborných dotazů, hlášení nežádoucích účinků nebo stížností se obraťte, prosím, na společnost Novartis.