Erfaringer fra klinisk praksis
 

Registerstudie: 

Hva vet vi om etterlevelse til PCSK9-hemmere i Norge? ¹

Hensikten med studien var å studere etterlevelse (persistens og adherens) til PCSK9 monoklonale antistoffer (mAbs) i en nasjonal kohort av nyoppstartede pasienter, samt hvilken påvirkning oppstart av PCSK9 mAbs hadde på etterlevelse til statiner og ezetimib.

Studiepopulasjon: Totalt ble det inkludert 4784 pasienter i alderen 18-80 år som hadde oppstart av PCSK9 mAbs i perioden 1. januar 2015 – 31. august 2023. Kohorten ble etablert ved hjelp av uttrekk av data fra det norske reseptregisteret. Pasientene var høyrisikopasienter med diagnosene aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) eller familiær hyperkolesterolemi (FH).

Definisjoner:

PCSK9 mAbs: Evolocumab (Repatha) og alirocumab (Praluent)

Persistens: Tiden pasienten ble stående på behandlingen, kalkulert som tid fra oppstart til diskontinuering. Diskontinuering var definert som behandlingspause som oversteg 180 eller 90 dager.

Adherens: Andel av dager med medikamentdekning (proportion of days covered, PDC) i løpet av det første året etter oppstart. Pasienter med PDC <0,8 ble vurdert som ikke-adherente.

Viktigste funn i studien
 

• Av pasientene som startet på behandling med PCSK9 mAbs, hadde 17 % opphold i behandlingen på mer enn 180 dager, og 28 % hadde opphold på mer enn 90 dager i løpet av de første tre årene etter oppstart av PCSK9 mAbs.

• 15 % av pasientene hadde et opphold på mer enn 90 dager i løpet av det første året.

• 16 % hadde PDC <0,8 i løpet av det første året etter oppstart av PCSK9 mAb.

• Mer enn 50 % stanset statinbehandling etter oppstart av PCSK9 mAbs, mens 40 % avsluttet behandling med ezetimib.

• Aterosklerotisk sykdom, tidligere bruk av tre eller flere statiner og høyere alder var assosiert med diskontinuering av statiner og ezetimib.

Disse resultatene indikerer at én av seks pasienter hadde dårlig etterlevelse til PCSK9 mAbs i løpet av det første behandlingsåret.

Resultater PCSK9 mAbs
 

Persistens:

I løpet av de første tre år etter oppstart av PCSK9 mAb hadde 17 % av pasientene opphold i behandlingen på mer enn 180 dager, og 28 % hadde opphold på mer enn 90 dager.

Adherens:

I løpet av det første året etter oppstart av PCSK9 mAb hadde 16 % av pasientene PDC <0,8 og var dermed kategorisert som ikke-adherente. Adherensfunn for ulike pasientgrupper er vist i figuren under.

Image

Resultater statiner og ezetimib
 

Persistens:

Totalt avbrøt 55 % av pasientene statinbehandlingen i løpet av det første året etter oppstart av PCSK9 mAb, mens 41 % avbrøt behandling med ezetimib.

Pasienter med ASCVD-diagnose hadde signifikant høyere diskontinueringsrate sammenliknet med FH-pasienter, både for statiner (71 % for ASCVD , 36 % for FH, p < 0,001) og ezetimib (51 % for ASCVD, 29 % for FH, p < 0,001).

Pasienter i det høyeste alderskvartilet hadde signifikant høyere diskontinueringsrate for både statiner (69 % i det høyeste kvartilet vs. 42 % i det laveste, p < 0,001) og ezetimib (50 % i det høyeste kvartilet vs. 35 % i det laveste, p < 0,001).

Pasienter som hadde brukt tre eller flere ulike statiner forut for PCSK9 mAb-oppstart, hadde signifikant høyere diskontinueringsrate for både statiner (74 % vs. 38 %, p < 0,001) og ezetimib (54 % vs. 30 %, p < 0,001) sammenliknet med pasienter som hadde brukt færre enn tre statiner.

Adherens til statiner sank etter oppstart av PCSK9 mAb:

For pasienter som hadde hatt minst ett uttak av statiner før oppstart av PCSK9 mAb, kalkulerte man PDC for statiner i 12-månedersperioden forut for oppstart og 12-månedersperioden etter PCSK9 mAb-oppstart. PDC-resultatene ble sortert til kategoriene PDC ≥ 0,8, PDC 0,5-0,79, PDC <0,5 og PDC=0. Resultatene viste at adherens til statiner sank betydelig etter oppstart av PCSK9 mAb, og hele 55 % av disse pasientene hadde PDC = 0 i året etter PCSK9 mAb-oppstart.

Dette er illustrert i figuren under:

Image

Sammenheng mellom adherens til statiner og persistens til PCSK9 mAbs:

Gjennom oppfølgingstiden observerte man at persistens til PCSK9 mAbs var lavere for pasienter med lav adherens til statiner. Tre-års diskontinueringsrate for PCSK9 mAb var 22 % (95 % KI: 19-25 %) for pasienter med statin-PDC <0,5, 13 % (95 % KI: 11-17 %) for pasienter med statin-PDC 0,5-0,79 og 12 % (95 % KI: 10-14 %) for pasienter med statin-PDC ≥ 0,8. 

Klinisk betydning
 

Det er et betydelig potensial for å styrke etterlevelsen til lipidsenkende medikamenter blant høyrisiko ASCVD-pasienter i Norge. Klinikere bør tilstrebe å gi pasientene god informasjon om viktigheten av å opprettholde bruk av statiner og ezetimib etter oppstart av PCSK9 mAbs. 

Referanse: 

1. Engebretsen I, Ødegaard KM, Halvorsen S et al; Eur Heart J 2024; Treatment with PCSK9 monoclonal antibodies is associated with discontinuation of oral lipid lowering therapy https://doi.org/10.1093/ehjqcco/qcae099

Oppsummering av VICTORION-Difference-studien²

Hvordan påvirker en Leqvio-basert behandlingsstrategi LDL-C-måloppnåelse og forekomst av statinassosierte muskelbivirkninger?

Mange pasienter med hyperkolesterolemi når ikke sine guideline-anbefalte LDL-C-behandlingsmål, til tross for medikamentell behandling med statiner.²  En av årsakene til manglende måloppnåelse, er suboptimal etterlevelse til statiner, noe som kan skyldes pasientopplevde statinassosierte muskelbivirkninger.^3,4,5

I studien undersøkte man grad av LDL-kolesterol (LDL-C)-måloppnåelse når Leqvio ble gitt som tillegg til individuelt optimalisert lipidsenkende behandling (i det følgende forkortet til ioLLT), sammenliknet med placebo pluss ioLLT. I tillegg ble det for første gang sett på hvordan Leqvio påvirker forekomsten av pasientrapporterte muskelrelaterte bivirkninger.¹

Bakgrunn og hensikt med studien:

Eksponering for vedvarende forhøyede nivåer av LDL-C over tid er kausal for utvikling av aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD).⁶ Det er vist at en reduksjon av LDL-C på 1 mmol/l reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser med 20-25 %.⁷

Til tross for tilgjengelige behandlingsretningslinjer og effektive lipidsenkende medisiner, er det mange pasienter med hyperkolesterolemi som ikke når LDL-C-behandlingsmålene sine.² Én av årsakene til manglende måloppnåelse, kan være at en del pasienter har suboptimal etterlevelse til statinene sine grunnet opplevelse av statinassosierte muskelbivirkninger.^3,4,5

I VICTORION Difference-studien søkte man å undersøke hvilken effekt en Leqvio-basert behandlingsstrategi, gitt som tillegg til individuelt tilpasset grunnbehandling med statin, har på LDL-C-måloppnåelse, samt på forekomst av pasientrapporterte statinassosierte muskelbivirkninger.

Studiedesign og -populasjon:

VICTORION-Difference var en randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert fase 4-studie, gjennomført i åtte europeiske land. Studiedeltakerne var ≥ 18 år med hyperkolesterolemi i kategoriene høy kardiovaskulær (CV) risiko (LDL-C > 1,8 mmol/l, 7,7 % av studiedeltakerne) eller svært høy CV risiko (LDL-C > 1,4 mmol/l, 92,3 % av studiedeltakerne), i henhold til 2019 EAS/ECS guidelines.⁸

Forut for randomisering ble alle studiedeltakerne opptitrert til maksimal tolerert dose (MTD) statin. Individer som forble ukontrollerte med tanke på LDL-C til tross for MTD statin, ble inkludert i studien. Ved randomisering ble alle studiedeltakerne skiftet til rosuvastatin, som gradvis ble titrert opp til maksimal tolerert dose. Om LDL-C-mål ikke ble nådd med MTD rosuvastatin, ble annen lipidsenkende behandling introdusert stegvis. Denne strategien ble betegnet «individuelt optimalisert lipidsenkende behandling», i denne artikkelen forkortet til ioLLT.

Studiedetakerne ble randomisert 1:1 til å motta subkutane injeksjoner av Leqvio (284 mg inklisiran) (n=898) eller placebo (n=872), i begge armer gitt som tillegg til ovennevnte ioLLT. De to studiearmene betegnes i det følgende henholdsvis Leqvio-armen og ioLLT-armen. Doseringene av Leqvio og placebo ble gjort initielt, deretter ved dag 90 og dag 270. Dosering og indikasjon for Leqvio i denne studien er i samsvar med gjeldende SPC. Oppfølgingstiden i studien var minst 360 dager.

Detaljert beskrivelse av studiedesignet er publisert tidligere.⁹

Endepunkter:

Primært endepunkt:

• Vurdere om en Leqvio-basert behandlingsstrategi var overlegen sammenliknet med placebo, gitt som tillegg til ioLLT, i å oppnå LDL-C-behandlingsmål som definert i ECS/EAS guidelines.⁸ Dette ble vurdert ved å beregne andel pasienter som nådde sine guideline-anbefalte LDL-C-behandlingsmål ved dag 90 (svært høy CV risiko: <1,4 mmol/l, høy CV risiko: <1,8 mmol/l).

Utvalgte sekundære endepunkter:

• Relativ (prosentvis) endring i LDL-C-nivå i løpet av den dobbelblinde studieperioden.

• Andel pasienter som erfarte minst én muskelrelatert bivirkning, i henhold til definisjonen i det standardiserte MedDRA-spørreskjemaet rhabdomyolyse/myopati, fra dag 1 til dag 360.

Sikkerhetsendepunkter:

• Monitorering av bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratoriemarkører i blod og urin.

Resultater:

Primært endepunkt:

En signifikant høyere andel av pasientene i Leqvio-armen nådde sitt guideline-anbefalte LDL-C-behandlingsmål ved dag 90 sammenliknet med pasientene i ioLLT-armen (84,9 % vs. 31,0 %; OR 12,09; 95 % KI: 9,59,–15,24; p<0,001). Se figur 1.

Image

Sekundære endepunkter:

• Den prosentvise LDL-C-reduksjonen fra baseline til dag 360 var signifikant større for pasientene i Leqvio-armen sammenliknet med ioLLT-armen (-59,5 % vs. -24,3 %). Dette ga en mellom-gruppe differanse på 35,14 % (95 % KI: -37,07, -33,22; p<0,001). Den større reduksjonen i Leqvio-armen ble observert fra dag 60 (-57,5 % vs. -10,9 %) og vedvarte gjennom studieperioden til dag 360 (-59,7 % vs. -31,2 %).

• Fra baseline til dag 360 var det signifikant færre pasienter i Leqvio-armen som opplevde minst én muskelrelatert bivirkning sammenliknet med ioLLT-armen (11,9 % vs. 19,2 %; OR 0,57, 95 % KI: 0,43–0,74, p<0,001). Se figur 2.

Image

Sikkerhetsendepunkter:

• Overordnet var sikkerhets- og tolerabilitetsprofilen for den Leqvio-baserte behandlingsstrategien sammenliknbar med det man observerte i ioLLT-armen.

• Alvorlige bivirkninger som oppsto i studieperioden ble rapportert hos 71,3 % av pasientene i Leqvio-armen og 75,9 % av pasientene i ioLLT-armen.

• Det ble ikke identifisert noen nye sikkerhetssignaler for Leqvio i denne studien.

• Sikkerhetsobservasjonene gjelder kun for denne studien.

Studiebegrensninger:

• Studiens relativt korte varighet innebærer at det ikke er mulig å si noe om langtidsgevinster med Leqvio.

• Alle studiedeltakerne var fra Europa, resultatene kan ikke uten videre generaliseres til populasjoner i andre geografiske regioner.

Konklusjon:

• Hos pasienter som mottok en kombinasjon av Leqvio og individuelt optimalisert lipidsenkende behandling, var det en større andel som nådde LDL-C-behandlingsmål ved dag 90 sammenliknet med pasienter på individuelt optimalisert lipidsenkende behandling.

• Pasientene som fikk Leqvio hadde en signifikant reduksjon i muskelrelaterte bivirkninger, ledsaget av en trend i retning av forbedret smerterelatert livskvalitet.

• Ingen nye sikkerhetssignaler ble identifisert.

Klinisk betydning:

Når Leqvio gis som tillegg til individuelt tilpasset statinbehandling, oppnås tidlig og vedvarende LDL-C-måloppnåelse for en større andel av pasientene. I studien rapporterte færre pasienter i Leqvio-armen muskelrelaterte bivirkninger sammenliknet med ioLLT-armen. Studien indikerer at Leqvio kan bidra til LDL-C-måloppnåelse hos pasienter med høy eller svært høy kardiovaskulær risiko.

Referanser:

1. Landmesser U, Laufs U, Schatz U et al. Inclisiran-based treatment strategy in hypercholesterolaemia: the VICTORION-Difference trial: Eur Heart J; 30. August 2025.
2. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021;28:1279-1289.
3. Desai NR, Farbaniec M, Karalis DG. Nonadherence to lipid-lowering therapy and strategies to improve adherence in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Clin Cardiol 2023;46:13-21.
4. Ruscica M, Ferri N, Banach M, et al. Side effects of statins: from pathophysiology and epidemiology to diagnostic and therapeutic implications. Cardiovasc Res 2023;118:3288-3304.
5. Banach M, Penson PE. Adherence to statin therapy: it seems we know everything, yet we do nothing. Eur Heart J Open 2022;2:oeac071.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38:2459-2472.
7. Mhaimeed O, Burney ZA, Schott SL,et al. The importance of LDL-C lowering in atherosclerotic cardiovascular disease prevention: Lower for longer is better. Am J Prev Cardiol 2024;18:100649.
8. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-188.
9. Landmesser U, Laufs U, Schatz U, et al. Design and rationale of the VICTORION-Difference study: A phase 4 randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial to assess inclisiran's early efficacy, safety, tolerability, as well as its impact on quality of life in individuals with hypercholesterolemia. Am Heart J 2025;289:117-126.

CHOLINET (CHOLesterol Italian inclisiran NETwork) ble etablert for å samle data på inklisirans LDL-C-reduserende effekt i klinisk praksis i Italia.

Basert på data fra dette registeret er det gjennomført en multisenter prospektiv fase-4 observasjonsstudie. Hovedmålet var å vurdere om LDL-C-reduksjonen man oppnår ved bruk av Leqvio^® (inklisiran) i klinisk praksis er sammenliknbar med reduksjonen man fant i fase-3-studiene.^2,3

De innsamlede dataene gjorde det også mulig å evaluere pasientenes etterlevelse til Leqvio.
 

659 pasienter ble inkludert ved 31 ulike italienske sentre i tidsperioden november 2022 til februar 2024. Grunnet variasjonen i innrulleringstidspunkter, nådde ikke alle pasientene tidspunktene for inklisiran dose to og dose tre, henholdsvis tre og ni måneder etter initiell dose, i løpet av oppfølgingstiden. 

Det var 23 pasienter som avbrøt behandlingen med inklisiran i løpet av studiens varighet, de fleste av disse som følge av medisinsk råd. 
 

Resultater: 
 

Ved andre dose, tre måneder etter initiell dose Leqvio:

Det var 529 pasienter som nådde tremånedersmilepælen. Av disse var det 513 pasienter som mottok sin dose nr. to av Leqvio. Dette svarer til en etterlevelse på 97 %. Median LDL-C-reduksjon var 51 %. Se figur 1.

Image

Image

Andel pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko som oppnådde LDL-C-behandlingsmål på 1,4 mmol/l var 57 %. Andelen pasienter som nådde behandlingsmålet var høyere for pasienter som fikk inklisiran som tillegg til statin +/- ezetimib enn for pasienter som ikke fikk grunnbehandling med statin +/-ezetimib. Se figur 2. 
 

Ved tredje dose, ni måneder etter initiell dose Leqvio:

Det var 178 pasienter som nådde nimånedersmilepælen. Av disse var det 171 pasienter som mottok sin dose nr. tre av inklisiran. Dette svarer til en etterlevelse på 96 %. Median LDL-C-reduksjon var 56 %. Se figur 1.
 

Andel pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko som oppnådde LDL-C-behandlingsmål på 1,4 mmol/l var 67 %. Andelen pasienter som nådde behandlingsmålet var høyere for pasienter som fikk inklisiran som tillegg til statin +/- ezetimib enn for pasienter som ikke fikk grunnbehandling med statin +/-ezetimib. Se figur 2.
 
 

Hovedfunn:
•    Studien viser at LDL-C-reduksjonen som oppnås med Leqvio i klinisk praksis er sammenliknbar med det man fant i fase-3-studiene.^2,3 
•    Størst prosentvis LDL-C-reduksjon oppnås når inklisiran gis som et tillegg til grunnbehandling med statiner og ev. ezetimib. 
•    Pasienter som mottok Leqvio som tillegg til statiner +/- ezetimib hadde overlegen LDL-C-måloppnåelse i forhold til pasienter uten statin +/- ezetimib. Slik kombinasjonsbehandling gjør det mulig for flertallet av pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko å oppnå LDL-C-behandlingsmålet sitt.
•    I denne populasjonen observerte man svært god etterlevelse til Leqvio. 

Referanser:

1: Gargiulo P, Marzano F, Crisci M et al; J Am Coll Card 2024, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.10.106
2: Raal, F. J., Kallend, D., Ray, K. K., et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, 2020, 382.16: 1520-1530.
3: Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. New England Journal of Medicine, 2020, 382.16: 1507-1519.