Erfaringer fra klinisk praksis
 

CHOLINET (CHOLesterol Italian inclisiran NETwork) ble etablert for å samle data på inklisirans LDL-C-reduserende effekt i klinisk praksis i Italia.

Basert på data fra dette registeret er det gjennomført en multisenter prospektiv fase-4 observasjonsstudie. Hovedmålet var å vurdere om LDL-C-reduksjonen man oppnår ved bruk av Leqvio^® (inklisiran) i klinisk praksis er sammenliknbar med reduksjonen man fant i fase-3-studiene.^2,3

De innsamlede dataene gjorde det også mulig å evaluere pasientenes etterlevelse til Leqvio.
 

659 pasienter ble inkludert ved 31 ulike italienske sentre i tidsperioden november 2022 til februar 2024. Grunnet variasjonen i innrulleringstidspunkter, nådde ikke alle pasientene tidspunktene for inklisiran dose to og dose tre, henholdsvis tre og ni måneder etter initiell dose, i løpet av oppfølgingstiden. 

Det var 23 pasienter som avbrøt behandlingen med inklisiran i løpet av studiens varighet, de fleste av disse som følge av medisinsk råd. 
 

Resultater: 
 

Ved andre dose, tre måneder etter initiell dose Leqvio:

Det var 529 pasienter som nådde tremåneders milepælen. Av disse var det 513 pasienter som mottok sin dose nr. to av Leqvio. Dette svarer til en etterlevelse på 97 %. Median LDL-C-reduksjon var 51 %. Se figur 1.

Image

Image

Andel pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko som oppnådde LDL-C-behandlingsmål på 1,4 mmol/l var 57 %. Andelen pasienter som nådde behandlingsmålet var høyere for pasienter som fikk inklisiran som tillegg til statin +/- ezetimib enn for pasienter som ikke fikk grunnbehandling med statin +/-ezetimib. Se figur 2. 
 

Ved tredje dose, ni måneder etter initiell dose Leqvio:

Det var 178 pasienter som nådde nimåneders milepælen. Av disse var det 171 pasienter som mottok sin dose nr. tre av inklisiran. Dette svarer til en etterlevelse på 96 %. Median LDL-C-reduksjon var 56 %. Se figur 1.
 

Andel pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko som oppnådde LDL-C-behandlingsmål på 1,4 mmol/l var 67 %. Andelen pasienter som nådde behandlingsmålet var høyere for pasienter som fikk inklisiran som tillegg til statin +/- ezetimib enn for pasienter som ikke fikk grunnbehandling med statin +/-ezetimib. Se figur 2.
 
 

Hovedfunn:
•    Studien viser at LDL-C-reduksjonen som oppnås med Leqvio i klinisk praksis er sammenliknbar med det man fant i fase-3-studiene.^2,3 
•    Størst prosentvis LDL-C-reduksjon oppnås når inklisiran gis som et tillegg til grunnbehandling med statiner og evt. ezetimib. 
•    Pasienter som mottok Leqvio som tillegg til statiner +/- ezetimib hadde overlegen LDL-C-måloppnåelse i forhold til pasienter uten statin +/- ezetimib. Slik kombinasjonsbehandling gjør det mulig for flertallet av pasienter med svært høy kardiovaskulær risiko å oppnå LDL-C-behandlingsmålet sitt.
•    I denne populasjonen observerte man svært god etterlevelse til Leqvio. 

Referanser:

1: Gargiulo P, Marzano F, Crisci M et al; J Am Coll Card 2024, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.10.106
2: Raal, F. J., Kallend, D., Ray, K. K., et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, 2020, 382.16: 1520-1530.
3: Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. New England Journal of Medicine, 2020, 382.16: 1507-1519.
 

Oppsummering av VICTORION-Difference-studien²

Hvordan påvirker en Leqvio-basert behandlingsstrategi LDL-C-måloppnåelse og forekomst av statinassosierte muskelbivirkninger?

Mange pasienter med hyperkolesterolemi når ikke sine guideline-anbefalte LDL-C-behandlingsmål, til tross for medikamentell behandling med statiner.²  En av årsakene til manglende måloppnåelse, er suboptimal etterlevelse til statiner, noe som kan skyldes pasientopplevde statinassosierte muskelbivirkninger.^3,4,5

I studien undersøkte man grad av LDL-kolesterol (LDL-C)-måloppnåelse når Leqvio ble gitt som tillegg til individuelt optimalisert lipidsenkende behandling (i det følgende forkortet til ioLLT), sammenliknet med placebo pluss ioLLT. I tillegg ble det for første gang sett på hvordan Leqvio påvirker forekomsten av pasientrapporterte muskelrelaterte bivirkninger.¹

Bakgrunn og hensikt med studien:

Eksponering for vedvarende forhøyede nivåer av LDL-C over tid er kausal for utvikling av aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD).⁶ Det er vist at en reduksjon av LDL-C på 1 mmol/l reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser med 20-25 %.⁷

Til tross for tilgjengelige behandlingsretningslinjer og effektive lipidsenkende medisiner, er det mange pasienter med hyperkolesterolemi som ikke når LDL-C-behandlingsmålene sine.² Én av årsakene til manglende måloppnåelse, kan være at en del pasienter har suboptimal etterlevelse til statinene sine grunnet opplevelse av statinassosierte muskelbivirkninger.^3,4,5

I VICTORION Difference-studien søkte man å undersøke hvilken effekt en Leqvio-basert behandlingsstrategi, gitt som tillegg til individuelt tilpasset grunnbehandling med statin, har på LDL-C-måloppnåelse, samt på forekomst av pasientrapporterte statinassosierte muskelbivirkninger.

Studiedesign og -populasjon:

VICTORION-Difference var en randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert fase 4-studie, gjennomført i åtte europeiske land. Studiedeltakerne var ≥ 18 år med hyperkolesterolemi i kategoriene høy kardiovaskulær (CV) risiko (LDL-C > 1,8 mmol/l, 7,7 % av studiedeltakerne) eller svært høy CV risiko (LDL-C > 1,4 mmol/l, 92,3 % av studiedeltakerne), i henhold til 2019 EAS/ECS guidelines.⁸

Forut for randomisering ble alle studiedeltakerne opptitrert til maksimal tolerert dose (MTD) statin. Individer som forble ukontrollerte med tanke på LDL-C til tross for MTD statin, ble inkludert i studien. Ved randomisering ble alle studiedeltakerne skiftet til rosuvastatin, som gradvis ble titrert opp til maksimal tolerert dose. Om LDL-C-mål ikke ble nådd med MTD rosuvastatin, ble annen lipidsenkende behandling introdusert stegvis. Denne strategien ble betegnet «individuelt optimalisert lipidsenkende behandling», i denne artikkelen forkortet til ioLLT.

Studiedetakerne ble randomisert 1:1 til å motta subkutane injeksjoner av Leqvio (284 mg inklisiran) (n=898) eller placebo (n=872), i begge armer gitt som tillegg til ovennevnte ioLLT. De to studiearmene betegnes i det følgende henholdsvis Leqvio-armen og ioLLT-armen. Doseringene av Leqvio og placebo ble gjort initielt, deretter ved dag 90 og dag 270. Dosering og indikasjon for Leqvio i denne studien er i samsvar med gjeldende SPC. Oppfølgingstiden i studien var minst 360 dager.

Detaljert beskrivelse av studiedesignet er publisert tidligere.⁹

Endepunkter:

Primært endepunkt:

• Vurdere om en Leqvio-basert behandlingsstrategi var overlegen sammenliknet med placebo, gitt som tillegg til ioLLT, i å oppnå LDL-C-behandlingsmål som definert i ECS/EAS guidelines.⁸ Dette ble vurdert ved å beregne andel pasienter som nådde sine guideline-anbefalte LDL-C-behandlingsmål ved dag 90 (svært høy CV risiko: <1,4 mmol/l, høy CV risiko: <1,8 mmol/l).

Utvalgte sekundære endepunkter:

• Relativ (prosentvis) endring i LDL-C-nivå i løpet av den dobbelblinde studieperioden.

• Andel pasienter som erfarte minst én muskelrelatert bivirkning, i henhold til definisjonen i det standardiserte MedDRA spørreskjemaet rhabdomyolyse/myopati, fra dag 1 til dag 360.

Sikkerhetsendepunkter:

• Monitorering av bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratoriemarkører i blod og urin.

Resultater:

Primært endepunkt:

En signifikant høyere andel av pasientene i Leqvio-armen nådde sitt guideline-anbefalte LDL-C-behandlingsmål ved dag 90 sammenliknet med pasientene i ioLLT-armen (84,9 % vs. 31,0 %; OR 12,09; 95 % KI: 9,59,–15,24; p<0,001). Se figur 1.

Image

Sekundære endepunkter:

• Den prosentvise LDL-C-reduksjonen fra baseline til dag 360 var signifikant større for pasientene i Leqvio-armen sammenliknet med ioLLT-armen (-59,5 % vs. -24,3 %). Dette ga en mellom-gruppe differanse på 35,14 % (95 % KI: -37,07, -33,22; p<0,001). Den større reduksjonen i Leqvio-armen ble observert fra dag 60 (-57,5 % vs. -10,9 %) og vedvarte gjennom studieperioden til dag 360 (-59,7 % vs. -31,2 %).

• Fra baseline til dag 360 var det signifikant færre pasienter i Leqvio-armen som opplevde minst én muskelrelatert bivirkning sammenliknet med ioLLT-armen (11,9 % vs. 19,2 %; OR 0,57, 95 % KI: 0,43–0,74, p<0,001). Se figur 2.

Image

Sikkerhetsendepunkter:

• Overordnet var sikkerhets- og tolerabilitetsprofilen for den Leqvio-baserte behandlingsstrategien sammenliknbar med det man observerte i ioLLT-armen.

• Alvorlige bivirkninger som oppsto i studieperioden ble rapportert hos 71,3 % av pasientene i Leqvio-armen og 75,9 % av pasientene i ioLLT-armen.

• Det ble ikke identifisert noen nye sikkerhetssignaler for Leqvio i denne studien.

• Sikkerhetsobservasjonene gjelder kun for denne studien.

Studiebegrensninger:

• Studiens relativt korte varighet innebærer at det ikke er mulig å si noe om langtidsgevinster med Leqvio.

• Alle studiedeltakerne var fra Europa, resultatene kan ikke uten videre generaliseres til populasjoner i andre geografiske regioner.

Konklusjon:

• Hos pasienter som mottok en kombinasjon av Leqvio og individuelt optimalisert lipidsenkende behandling, var det en større andel som nådde LDL-C-behandlingsmål ved dag 90 sammenliknet med pasienter på individuelt optimalisert lipidsenkende behandling.

• Pasientene som fikk Leqvio hadde en signifikant reduksjon i muskelrelaterte bivirkninger, ledsaget av en trend i retning av forbedret smerterelatert livskvalitet.

• Ingen nye sikkerhetssignaler ble identifisert.

Klinisk betydning:

Når Leqvio gis som tillegg til individuelt tilpasset statinbehandling, oppnås tidlig og vedvarende LDL-C-måloppnåelse for en større andel av pasientene. I studien rapporterte færre pasienter i Leqvio-armen muskelrelaterte bivirkninger sammenliknet med ioLLT-armen. Studien indikerer at Leqvio kan bidra til LDL-C-måloppnåelse hos pasienter med høy eller svært høy kardiovaskulær risiko.

Referanser:

1. Landmesser U, Laufs U, Schatz U et al. Inclisiran-based treatment strategy in hypercholesterolaemia: the VICTORION-Difference trial: Eur Heart J; 30. August 2025.
2. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021;28:1279-1289.
3. Desai NR, Farbaniec M, Karalis DG. Nonadherence to lipid-lowering therapy and strategies to improve adherence in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Clin Cardiol 2023;46:13-21.
4. Ruscica M, Ferri N, Banach M, et al. Side effects of statins: from pathophysiology and epidemiology to diagnostic and therapeutic implications. Cardiovasc Res 2023;118:3288-3304.
5. Banach M, Penson PE. Adherence to statin therapy: it seems we know everything, yet we do nothing. Eur Heart J Open 2022;2:oeac071.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38:2459-2472.
7. Mhaimeed O, Burney ZA, Schott SL,et al. The importance of LDL-C lowering in atherosclerotic cardiovascular disease prevention: Lower for longer is better. Am J Prev Cardiol 2024;18:100649.
8. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-188.
9. Landmesser U, Laufs U, Schatz U, et al. Design and rationale of the VICTORION-Difference study: A phase 4 randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial to assess inclisiran's early efficacy, safety, tolerability, as well as its impact on quality of life in individuals with hypercholesterolemia. Am Heart J 2025;289:117-126.