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La enfermedad de células falciformes

  • Sobre la ECF
  • Concepto e incidencia
  • Fisiopatología
  • Diagnóstico
  • Transición
  • Pronóstico y clasificación

    Sobre la ECF
     

    Esta información va destinada únicamente a profesionales sanitarios; si no lo eres, visita anemiafalciforme.es

     

    Trastorno genético complejo

    Enfermedad de Células Falciformes: un trastorno genético complejo1

    La Enfermedad de Células Falciformes (ECF) es un trastorno genético hereditario complejo que afecta a la estructura y la función de la hemoglobina (Hb), reduce la capacidad de los glóbulos rojos para transportar oxígeno de forma eficiente y, desde etapas tempranas, progresa a un trastorno vascular crónico.

    Mira cómo la progresión de la ECF va más allá de los globulos rojos:
     

     

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    La hemogobina y el rasgo de células falciformes1,2

     

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    La hemoglobina normal (HbA) comprende dos cadenas de β-globina y dos de α-globina. Las personas que tienen el rasgo de células falciformes tienen un alelo de β-globina normal y una mutación en el segundo alelo de β-globina. 

    En pacientes con ECF, las mutaciones en ambos alelos de β-globina alteran la estructura de la hemoglobina. Esto hace que, en condiciones de desoxigenación, cuando los glóbulos rojos liberan el oxígeno en los tejidos, la hemoglobina anormal polimerice creando filamentos dentro de la célula. El resultado de este proceso es la formación de glóbulos rojos con forma de hoz.

    Genotipos comunes

    Genotipos comunes de la Enfermedad de Células Falciformes

    La ECF es una enfermedad genética con efectos pleiotrópicos3-5
     

    La ECF está causada por una mutación puntual en el gen de la hemoglobina, pero da lugar a diversas manifestaciones clínicas (p. ej.: daño vascular crónico, vasooclusión y anemia).

    Mira cómo los efectos de la ECF pueden dañar varios órganos en todo el cuerpo:
     

     

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    El tipo de ECF depende del tipo de mutación en el gen de la hemoglobina2,6.

     

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    • Rasgo de células falciformes: Las personas con rasgo de células falciformes heredan un alelo mutante HbS. 

    • ECF: Las personas con ECF heredan dos alelos de HbS. 

    • Otros genotipos de ECF: Los individuos heredan un alelo de HbS y otro alelo de Hb mutante.

    Plaiotrópico = causado por un gen que provoca múltiples efectos/complicaciones aparentemente no relacionados.

     

    Diferentes tipos de ECF son más comunes en partes especificas del mundo

     

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    Situación en España10

     

    Según el registro español de hemoglobinopatías (REHem)* hay 826 pacientes con ECF en España (81,6 % del total de pacientes con hemoglobinopatías) pero se estima que el número rea sea superior10. 

    Los genotipos son10: 

    • HbSS: 653 pacientes 

    • HBSC: 100 pacientes 

    • HbSβ+: 34 pacientes 

    • HSβ0: 33 pacientes 

    • Desconocido: 6 pacientes 
       

    *Seguimiento de casos registrados en España hasta el 31 de diciembre de 2017.

     

     

    La Enfermedad de Células Falciformes es uno de los trastornos monogénicos más comunes en todo el mundo3

     

    La prevalencia de ECF varia de una región a otra, y la migración está cambiando la imagen global de esta enfermedad.11,12

     

     

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    En 2050 se espera que el número de personas nacidas con ECF crezca un 30% en todo el mundo.13

    Mecanismos subyacentes

    La fisiopatología de la Enfermedad de Células Falciformes va más allá de los glóbulos rojos1

    La adhesión multicelular juega un papel importante en la vasooclusión y las crisis vasooclusivas1,14
     

    La Enfermedad de Células Falciformes (ECF) va más allá de los glóbulos rojos y progresa a un trastorno vascular inflamatorio crónico temprano en la vida del paciente. Este estado inflamatorio crónico promueve la adhesión multicelular y tiene un papel central en la fisiopatología de la vasooclusión y las crisis vasooclusivas (CVO), el distintivo clínico de la ECF.1,5,14

    Realiza este recorrido interactivo en 3D para ver cómo progresa la ECF a un trastorno vascular inflamatorio crónico:

     

     

    Realizar recorrido en 3D

     

    Las CVO son, en gran medida, impulsadas por un proceso llamado adhesión multicelular, durante el cual los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas se agregan y se adhieren a las células endoteliales de la pared de los vasos sanguíneos.1,14,15 

    Los vasos sanguíneos de las personas con ECF se encuentran en un estado crónico de inflamción, lo que lleva a una mayor expresión de proteínas de la superficie celular llamadas moléculas de adhesión, incluidas la E-, L- y P-selectina.1,15,17

     

     

    Vasooclusión, hemólisis y anemia: los efectos complejos de la ECF van más allá de los glóbulos rojos1,3,18

     

    Vasooclusión

     

     

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    Anemia

     

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    Referencias

    1. Conran N, et al. Newer aspects of the pathophysiology of sickle cell disease vaso-occlusion. Hemoglobin. 2009;33(1):1-16. 

    2. Steinberg MH. Sickle cell disease and associated hemoglobinopahies. In: Goldman L, Ausiello D, eds, Cecil Medicine, 23rd ed. Philadelphia, PA; Saunders Elsevier; 2009:1217-26. 

    3. Piel FB. et al. Sickle cell disease. N Engl J Med. 2017;376(16):1561-73. 

    4. Kalpatthi R, Novelli EM. Measuring success: urility of biomarkers in sickle cell disease clinical trials and care. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018. 2018;2018(1):482-92. 

    5. Ballas SK, et al. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood. 2012;120(18(:3647-56. 

    6. Habara A, Steinberg MH. Genetic basis of heterogeneity and severity in sickle cell disease. Exp Biol Med (Maywood). 2016:241(7):689-96. 

    7. Rees DC, et al. Sickle-cell disease. Lancet. 2010;376(9757):2018-31. 

    8. Saraf SL, et al. Differences in the clinical and genotypic presentation of sickle cell disease around the world. Paediatr Respir Rev. 2014;15(1):4-12. 

    9. Centers for Disease Control and Prevention. Data & Statistics: Sickle Cell Disease.https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/data.html. Último acceso: mayo 2020. 

    10. Cancho EJB. et al. Update of the Spanish Registry of Haemoglobinopathies in Children and Adults. Med Clin (Barc). 2020; ;S0025-7753(19)30717-1. 

    11. Aliyu ZY, et al. Sickle cell disease and pulmonary hypertension in Africa: a global perspective and review of epidemiology, pathophysiology, and management. Am J hematol. 2008;83:63-70. 

    12. Huttle A, et al. Sickle cell disease in Latin America and the United States. Pediatr Blood Cancer. 2015; 62(7):1131-6. 

    13. Piel FB, et al. Global burden of sickle cell anaemia in children under five, 2010-2015: modelling based on demographics, excess mortality, interventions. PLoS One. 2013;10(7):1-14. 

    14. Puri L, et al. State of the art management of acute vaso-occlusive pain in sickle cell disease. Paediatr Drugs. 2018;20(1):29-42. 

    15. Zhang D, et al. Neutrophils, platelets, and inflammatory pathways at the nexus of sickle cell disease pathophysiology. Blood. 2016;127(7):801-9. 

    16. Kanter J, Kruse-Jarres R. Management of sickle cell disease from childhood through adulthood. Blood Rev. 2013;27(6):279-87. 

    17. Kappelmayer J, Nagy B. The interaction of selectins and PSGL-1 as a key component in thrombus formation and cancer progression. Biomed Res Int. 2017;2017(6138145):1-18. 

    18. Chirico EN, Pialoux V. Role of oxidative stress in the pathogenesis of sickle cell disease. IUBMB Life. 2012;64(1):72-80.

    Concepto e incidencia
     

    Concepto

    La enfermedad de células falciformes (ECF) o drepanocitosis es una patología genética que tiene su origen en una alteración estructural de las moléculas de hemoglobina.1 Esa alteración estructural provoca la polimerización de la hemoglobina en su estado desoxigenado, pudiendo alterar la morfología de los eritrocitos, que adquieren la forma de hoz o “falciforme” característica que da nombre a la enfermedad.1

    Los eritrocitos de morfología falciforme pueden llegar a obstruir la circulación microvascular y causar hemólisis, dando lugar a las complicaciones asociadas a la enfermedad (isquemia tisular y disfunción orgánica).2

    Es una enfermedad autosómica y recesiva, de forma que es únicamente sintomática en los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos, es decir, los que presentan los dos alelos del gen de la beta globina (HBB) mutados.2

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    Incidencia

    La ECF es uno de los trastornos monogénicos más comunes en el mundo y, aunque esta enfermedad afecta en mayor medida a países de África subsahariana, India, América Central, Sudamérica y Oriente Medio, su prevalencia esta creciendo también en Europa, debido principalmente a los flujos migratorios.1,3 

    En España hay actualmente más de 1000 pacientes con ECF incluidos en el Registro Español de Hemoglobinopatías (REHem), afectando principalmente a grupos étnicos de origen africano, de América central y del Sur.1,2

     

    Referencias

    1. Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Guía de enfermedad de células falciformes. 2021. Disponible en: https://www.profesionalessanitarios.novartis.es/sites/profesionalessanit.... Último acceso mayo 2022. 

    2. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Gu%C3%ADa-SEHOP-Falcifor.... Último acceso mayo 2022. 

    3. Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017;376(16):1561-1573.

    Fisiopatología
     

    Polimerización de la hemoglobina

    El origen de la ECF radica en una mutación en el gen que codifica para la beta hemoglobina, y que supone una sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6 de su cadena aminoácídica.1 La hemoglobina resultante presenta, por tanto, un exceso de cargas positivas en sus cadenas beta, y recibe el nombre de hemoglobina S (HbS).1 

    Cuando se libera el O2 de la HbS, las terminaciones hidrofóbicas de la valina quedan expuestas y para estabilizarse forman enlaces con aminoácidos de otras moléculas de HbS adyacentes, de forma que van polimerizando y formando cadenas cada vez más largas en el interior del eritrocito, que terminan por alterar su morfología y características estructurales y funcionales.1

    Cuando la hemoglobina se vuelve a oxigenar los enlaces entre moléculas de HbS se rompen y el eritrocito recupera su forma normal, aunque con el tiempo el proceso deja de ser reversible, y los eritrocitos adquieren la morfología falciforme de forma permanente.1 

    Los eritrocitos falciformes se forman mayoritariamente en el bazo, dado que es el lugar en el que se alcanzan mayores niveles de desoxigenación de la HbS.1 Por ello son frecuentes los infartos esplénicos de repetición y los pacientes terminan padeciendo una autoesplenectomía a los 4-5 años de edad.1 Esta asplenia funcional, característica de los pacientes con ECF, hace que estos pacientes sean especialmente sensibles a algunos tipos de infecciones, como las causadas por gérmenes encapsulados.1

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    Hemólisis

    La polimerización de la HbS también desencadena en el eritrocito una serie de reacciones bioquímicas intracelulares que oxidan diferentes componentes celulares, entre los que se encuentran algunas proteínas de membrana. Esas proteínas de membrana oxidadas son reconocidas por el sistema inmune y los eritrocitos acaban siendo fagocitados por macrófagos. Por ello, otro de los fenómenos característicos en los pacientes con ECF es la hemólisis extravascular.1

    Además de la hemólisis extravascular como consecuencia de la fagocitosis de eritrocitos falciformes en bazo, hígado y médula ósea, se produce también una hemólisis intravascular, debida a los estímulos mecánicos y oxidativos a los que se ven sometidos los eritrocitos falciformes en el torrente circulatorio.1

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    Crisis vasooclusivas

    La activación del sistema inmune como consecuencia de todo lo anterior desencadena reacciones inflamatorias y la liberación de citoquinas y otras moléculas de señalización que acaban favoreciendo la adhesión entre eritrocitos, leucocitos y plaquetas y con la superficie endotelial.1 Los agregados celulares resultantes disminuyen la velocidad del flujo sanguíneo favoreciendo la desoxigenación de la HbS y la formación de nuevos eritrocitos falciformes. Todo ello tiene como consecuencia la obstrucción de vasos sanguíneos o vasooclusión, dando lugar a las denominadas crisis vasooclusivas (CVO) características de la enfermedad.

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    Inflamación crónica y daño endotelial

    Las CVO acaban produciendo un daño endotelial crónico como consecuencia de fenómenos repetidos de isquemia-reperfusión que, junto a la liberación de productos eritrocitarios por la hemólisis intravascular, generan un estado de inflamación sostenida.1 Así, se forma un bucle de retroalimentación positiva en el que la enfermedad progresa dando lugar a daños crónicos a nivel orgánico como vasculopatía de pequeño vaso en el sistema nervioso central, disfunción diastólica del ventrículo derecho e hipertensión pulmonar, retinopatía diabética o hemorragia vítrea e insuficiencia renal.1

     

    Referencia

    1. Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Guía de enfermedad de células falciformes. 2021. Disponible en: https://www.profesionalessanitarios.novartis.es/sites/profesionalessanit.... Último acceso mayo 2022.

    Diagnóstico
     

    El diagnóstico mediante pruebas de laboratorio se realiza tras la identificación de complicaciones o manifestaciones clínicas compatibles con la ECF o para detectar de forma precoz la enfermedad en neonatos o fetos (cribado neonatal y prenatal).1

     

     

    Cribado neonatal

    En España esta recomendado el cribado neonatal universal para la detección de la ECF y otras enfermedades congénitas a través de una muestra de sangre, un cribado que se conoce comúnmente como “prueba del talón”.2 

    El objetivo del cribado neonatal es la identificación temprana de la enfermedad en un momento en el que todavía es asintomática para poder instaurar tratamientos antibióticos profilácticos, ofrecer consejo genético y educar a los padres respecto a las posibles complicaciones.2

     

    Datos hematimétricos y extensión de sangre periférica

    En pacientes sin cribado neonatal el primer paso en el diagnóstico de la ECF suele partir de la detección de eritrocitos con morfología falciforme en una extensión de sangre periférica (inducible in vitro mediante desoxigenación) y de parámetros hematimétricos característicos en un hemograma (por ejemplo, aumento de reticulocitos).1,2

     

    Diagnóstico preciso

    El diagnóstico preciso de la ECF se basa en la identificación de la hemoglobina mutada mediante el estudio de las propiedades fisicoquímicas de la proteína o mediante la identificación de las mutaciones a nivel molecular.1 

    En el cribado neonatal el método más utilizado es la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), que permite distinguir la hemoglobina normal de la HbS en base a su capacidad de migración en una columna cromatográfica.1 

    Para establecer un diagnóstico diferencial definitivo de los trastornos de células falciformes, tanto en niños como en adultos, es suficiente con la combinación de una HPLC y una elecroforesis capilar o isoelectroenfoque (electroforesis en gradiente de pH).1

     

    Referencias

    1. Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Guía de enfermedad de células falciformes. 2021. Disponible en: https://www.profesionalessanitarios.novartis.es/sites/profesionalessanit.... Último acceso mayo 2022. 

    2. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Gu%C3%ADa-SEHOP-Falcifor.... Último acceso mayo 2022.

    Transición
     

    A lo largo de la evolución de la ECF, y como consecuencia de fenómenos como la oclusión vascular, la hemólisis o la asplenia funcional pueden aparecer las siguientes complicaciones:1 
     

    • Crisis vasculooclusivas (CVO) 

    • Complicaciones hematológicas: anemia crónica y episodios agudos de anemia. 

    • Manifestaciones esplénicas: secuestro esplénico, esplenomegalia, hiperesplenismo, infarto esplénico masivo. 

    • Complicaciones musculoesqueléticas: dolor agudo e intenso en huesos y tejidos blandos adyacentes, osteonecrosis y deformidades esqueléticas. 

    • Complicaciones neurológicas: accidentes cerebrovasculares, infartos cerebrales silentes, etc. 

    • Alta susceptibilidad para infecciones bacterianas o víricas. 

    • Complicaciones pulmonares: síndrome torácico agudo, hipertensión pulmonar, trastornos obstructivos y restrictivos, alteraciones del sueño, etc. 

    • Complicaciones cardiovasculares: cardiopatía diastólica izquierda, enfermedad tromboembólica venosa etc. 

    • Complicaciones renales y urológicas: nefropatía falciforme, enfermedad renal crónica, fracaso renal agudo, etc. 

    • Complicaciones gastrointestinales: crisis vasooclusiva abdominal y manifestaciones hepáticas. 

    • Complicaciones endocrinológicas y sexuales: retraso del crecimiento y la maduración, complicaciones metabólicas. 

    • Complicaciones oculares: lesiones oculares.

     

     

    Referencia

    1. Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Guía de enfermedad de células falciformes. 2021. Disponible en: https://www.profesionalessanitarios.novartis.es/sites/profesionalessanit.... Último acceso mayo 2022.

    Pronóstico y clasificación
     

    Los individuos heterocigotos que presentan la hemoglobina normal A y la hemoglobina falciforme S (HbSA), son generalmente asintomáticos y, aunque presentan la mutación HbS en uno de los alelos, esta es benigna. De este grupo de individuos se dice que tienen “rasgo falcifome”.1 

    Entre los pacientes sintomáticos se pueden encontrar los siguientes fenotipos en base a su combinación alélica:1 

    • Anemia falciforme (HbSS), que afecta aproximadamente al 75% de los pacientes. 

    • Enfermedad falciforme-Hemoglobina C (HbSC), que afecta aproximadamente al 25% de los pacientes. 

    • Enfermedad falciforme-Talasemia (HbSβ+ talasemia y HbSβ0 talasemia), que afecta a menos del 1% de los pacientes. 

    • Enfermedad falciforme-Otras hemoglobinopatías (HbSDPunjab, HbSOArab u otras).

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    Por lo general, los enfermos con HbSS y HbSβ0 talasemia presentan más afectación sintomática que los otros fenotipos. Los enfermos con HbSC pueden tener las mismas complicaciones, pero generalmente son más leves y aparecen de forma más tardía.1 

    Aunque la supervivencia de los pacientes con ECF ha aumentado, la expectativa de vida de estos pacientes es reducida, y su supervivencia media se sitúa en torno a los 50 años.2

     

     

    Referencias

    1. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Gu%C3%ADa-SEHOP-Falcifor.... Último acceso mayo 2022.

    2. Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Guía de enfermedad de células falciformes. 2021. Disponible en: https://www.profesionalessanitarios.novartis.es/sites/profesionalessanit.... Último acceso mayo 2022.

  • Tratamiento
  • Seguimiento

    Tratamiento
     

    Actualmente el único tratamiento curativo para la ECF es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, este abordaje no es posible para todos los pacientes, por lo que además son necesarios otros tratamientos enfocados a evitar o reducir los efectos de las complicaciones asociadas a la enfermedad.1
     

     

    Profilaxis infecciosa

    Los pacientes con ECF precisan de un tratamiento profiláctico con penicilina V de desde los dos meses de vida de forma crónica, o al menos hasta los 5 años de vida.1,2

     

    Hemoterapia

    Las transfusiones crónicas disminuyen la anemia y la proporción de HbS, mitigando o evitando las complicaciones asociadas a la ECF.2 Sin embargo, se debe tener en cuenta los potenciales riesgos que presenta esta técnica, como la aloinmunización o las crisis hiperhemolíticas.1,2

     

    Hidroxiurea

    La hidroxiurea (HU) fue el primer fármaco disponible para la ECF.1 Es un citostático inhibidor de la ribonucleótido reductasa, que ha demostrado eficacia en la reducción de las complicaciones en pacientes con genotipo HbSS y HbSβ0-talasemia.1,2 

    Este tratamiento disminuye el número de CVO, previene la aparición del síndrome torácico agudo, disminuye los ingresos, reduce la necesidad de transfusiones y aumenta la supervivencia.1,2 

    El efecto adverso reportado con mayor frecuencia con HU es la mielosupresión, por lo que precisa un seguimiento estrecho y precaución a la hora de ajustar la dosis.1 Además, tiene un potencial efecto teratogénico y se asocia a un posible aumento de la incidencia de algunos tipos de cáncer.1

     

    Nuevos tratamientos

    Además de la HU existen otros fármacos desarrollados de forma más reciente y destinados a mitigar o evitar las complicaciones de la ECF, que ejercen su acción a través de los siguientes mecanismos:1 

    • Inhibición de la polimerización de HbS (por ejemplo, modificadores alostéricos que afectan a la afinidad por el oxígeno). 

    • Reducción de la adhesión celular (por ejemplo, inhibidores de selectinas). 

    • Efecto antioxidante.

     

    Referencias

    1. Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Guía de enfermedad de células falciformes. 2021. Disponible en: https://www.profesionalessanitarios.novartis.es/sites/profesionalessanit.... Último acceso mayo 2022. 

    2. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Gu%C3%ADa-SEHOP-Falcifor.... Último acceso mayo 2022.

    Seguimiento
     

    Tras el diagnóstico se debe completar una historia clínica minuciosa que incluya una anamnesis completa del paciente con ECF (antecedentes personales/familiares, historia de vacunas y presencia de síntomas como dolor, inflamación de dedos o dorso de manos/pies, dificultad respiratoria, ictericia, coluria, priapismo, nicturia, poliuria, síntomas de apnea obstructiva del sueño, tolerancia al ejercicio físico, mareo, dolor de pecho, convulsiones, alteraciones del comportamiento o en la conducta alimentaria, dificultades escolares y síntomas visuales o auditivos).1 

    Además, es importante informar y educar a los padres (y al paciente cuando corresponda) sobre la enfermedad, sus posibles complicaciones, medidas higiénico-dietéticas y la indicación del trasplante de médula ósea en los casos en que sea posible.1 

    Si no hay complicaciones se puede plantear el siguiente esquema de seguimiento (aunque puede variar en función de la gravedad de la enfermedad y del tratamiento que estén recibiendo):1 
    < 1 año: cada 3 meses. 
    1 - 5 años de edad: cada 6 meses. 
    ≥ 6 años: cada 12 meses. 

    En caso de sospecha de complicaciones se debe remitir al paciente al especialista correspondiente.1 

    En la siguiente tabla se detallan los parámetros que se deberían evaluar durante el seguimiento del paciente con ECF:1

     

     

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    Referencia

    1. Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Enfermedad de células falciformes. Guía de práctica clínica. 2019. Disponible en: http://www.sehop.org/wp-content/uploads/2019/03/Gu%C3%ADa-SEHOP-Falcifor.... Último acceso mayo 2022.