Virkningsmekanisme
 

SCEMBLIX er den første og eneste godkjente allosteriske BCR::ABL1-hemmeren som virker ved å spesifikt rette seg mot myristoyl-lommen på ABL1 (STAMP; Specifically Targeting the ABL1 Myristoyl Pocket).^1-3

Hvorfor allosterisk inhibering av BCR::ABL1?

Målrettet hemming av BCR::ABL1 via STAMP mekanismen

Ved binding av SCEMBLIX til myristoyllommen på ABL1 i den aktive formen av BCR::ABL1, lukkes proteinet i en inaktiv form.^2-4

 

Selektivitet

SCEMBLIX binder spesifikt til myristoyllommen på ABL1 uten å interagere med andre kinaser.²

I motsetning til ATP-konkurrende tyrosinkinasehemmere (TKIer), som binder til ATP-bindingssetet, binder SCEMBLIX spesifikt til myristoyllommen på BCR::ABL1 og lukker proteinet i en inaktiv konformasjon.^2-4  
Dette representerer en ny og selektiv strategi for hemming av BCR::ABL1, med redusert risiko for kryssreaktivitet mot andre kinaser gjennom mer målrettet binding av ABL1.^2-4

Referenser:
1. SCEMBLIX (askiminib) SPC, avsnitt 5.1
2. Manley PW, Barys L, Cowan-Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020;98:106458.
3. Rea D, Hughes TP. Development of asciminib, a novel allosteric inhibitor of BCR-ABL1. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;171:103580.
4. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, Cowan-Jacob SW, et al. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018;61(18):8120-35.
5. Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2008;26(1):127-32.
6. Steegmann JL, Cervantes F, le Coutre P, Porkka K, Saglio G. Off-target effects of BCR-ABL1 inhibitors and their potential long-term implications in patients with chronic myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2012;53(12):2351-61.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 7. Remsing Rix LL, Rix U, Colinge J, Hantschel O, Bennett KL, Stranzl T, et al. Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia. 2009;23(3):477-85.
8. Lang JD, Hendricks WPD, Orlando KA, Yin H, Kiefer J, Ramos P, et al. Ponatinib Shows Potent Antitumor Activity in Small Cell Carcinoma of the Ovary Hypercalcemic Type (SCCOHT) through Multikinase Inhibition. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1932-43.