Enfermedad metastásica con afectación pleural y ósea

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*. 

*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática: 

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

Se presenta el caso de una paciente mujer postmenopáusica de 68 años con antecedentes de carcinoma de mama luminal (receptores hormonales positivos, HER2 negativo), diagnosticada y tratada hace ocho años, en 2016, mediante cirugía y tratamiento adyuvante con quimioterapia basada en antraciclinas, radioterapia y hormonoterapia con letrozol. En noviembre de 2024, la paciente presentó una recaída tardía con enfermedad metastásica que asociaba compromiso multiorgánico, incluyendo una afectación hepática extensa altamente sintomática con clínica de síndrome constitucional (pérdida de peso de 8Kg, hiporexia y astenia), dolor abdominal y vómitos
de 2 meses de evolución. Además, también presentaba afectación a nivel óseo, ganglionar y pulmonar.

Dada la agresividad del cuadro clínico y la necesidad de una respuesta terapéutica eficaz y rápida, se decidió iniciar tratamiento sistémico de primera línea con ribociclib en combinación con exemestano. En el contexto de disfunción cardíaca crónica en tratamiento activo con ivabradina (entre otros fármacos), se pautó ribociclib a una dosis de 400 mg diarios para minimizar el riesgo de eventos adversos cardiacos y alargamiento del QTc. 

Al mes de empezar ribociclib y exemestano, la paciente presentó normalización del perfil hepático, gran mejoría clínica y recuperación completa de su calidad de vida basal (ECOG 0), así como una respuesta parcial mediante pruebas de imagen (tomografía computerizada) en la primera reevaluación a los 3 meses, que mantiene hasta la fecha. A nivel de toxicidad, presentó excelente tolerancia, sin eventos adversos asociados al tratamiento. 

Con la exposición del caso de esta paciente, se destaca su interés clínico particular por diversos motivos. En primer lugar, destaca por el contexto de enfermedad a múltiples niveles con llamativa afectación hepática, que mostró una respuesta clínica y bioquímica de gran magnitud tras el primer mes de tratamiento, junto con una muy buena respuesta parcial radiológica. En segundo lugar, resulta relevante por tratarse de una paciente mayor de 65 años, grupo en el que la evidencia clínica, aunque creciente, sigue siendo limitada. Además, el caso se ve condicionado por los antecedentes de insuficiencia cardiaca secundaria a tratamientos previos con antraciclinas y
radioterapia, lo que supuso un desafío adicional en la elección terapéutica y exigió una vigilancia clínica estrecha, especialmente por la necesidad de mantener tratamiento concomitante con ivabradina. Esta circunstancia motivó el ajuste de la dosis de ribociclib a 400 mg diarios.

En conjunto, se trata de un caso clínico que ejemplifica tanto la eficacia como la buena tolerancia de la combinación de ribociclib y exemestano en un contexto clínico complejo. 

Características de la paciente

Edad: 68 años

Antecedentes clínicos de interés

A nuestra valoración, en 2024, la paciente presentaba los siguientes antecedentes de interés:

• No reacciones alérgicas a medicamentos.

• No hipertensión, diabetes ni dislipemia.

• Hábitos tóxicos: exfumadora desde diciembre 2023 (con un consumo acumulado 30 años/paquete) y con hábito enólico de 2 botellas de vino a la semana (10 UBEs/semana).

• Se encontraba en seguimiento por Cardiología por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, con disfunción sistólica severa recuperada en relación con cardiotoxicidad por quimioterapia y radioterapia.

• Intervenida mediante ligadura de trompas en 1995. 

• Antecedentes ginecológicos: Menarquia a los 11 años. Menopausia a los 45 años. G3 A1 P2 (gestaciones, abortos, partos). Primera gestación a los 22 años. Lactancia materna durante 9 y 2 meses, respectivamente. Tomó anticonceptivos orales durante 20 años y terapia hormonal sustitutiva durante 5 años. 

• Situación basal: Natural de Inglaterra, reside en España desde 2005. Independiente para las actividades básicas de la vida diaria. Escala de estado funcional de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0. Grado NYHA: I. Actualmente jubilada. Previamente, trabaja de informática. 

• Tratamiento crónico: Carvedilol 25mg medio comprimido cada 12 horas, Ivabradina 5mg 1 comprimido cada 12 horas, Valsartan/Sacubitrilo 24mg/26mg 1 comprimido cada 12 horas, Dapagliflozina 10mg 1 comprimido cada 24 horas. Analgesia: paracetamol a demanda.

Estadio de la enfermedad al diagnóstico

IIB, pT2 (20mm) pN1 (2/9) cM0.

Estado menopaúsico en el estadio metastásico

Postmenopáusico.
 

Características de la patología

En 2016, la paciente fue diagnosticada y recibió tratamiento en Inglaterra. Tras iniciar estudio por inversión del complejo areola pezón izquierdo, se diagnosticó de un carcinoma ductal infiltrante de mama izquierda, pT2 (20mm) pN1 (2/9) cM0 (estadio IIB), grado 2, con receptores de estrógeno 8/8, receptores de progesterona 8/8, HER2 negativo (0). A partir de 2023, la paciente interrumpió el seguimiento por parte de oncología en Inglaterra. 

En octubre de 2024, la paciente consultó en nuestro centro por un cuadro de 2 meses de evolución de náuseas, dolor en hipogastrio, pérdida de peso (8Kg), hiporexia y astenia. Se solicitaron varias pruebas de imagen, incluyendo una ecografía abdominal y posterior TC TAP (tomografía computerizada toraco-abdomino-pélvica). Ante los hallazgos de la ecografía abdominal de lesiones hepáticas, se realizó la biopsia de una de ellas, con diagnóstico de metástasis de carcinoma mamario con receptores hormonales positivos, Her2 negativo (0). Mediante la TC TAP se evidenció afectación hepática múltiple (con innumerables lesiones que ocupaban la mayor parte del
parénquima hepático) (Imagen 1), numerosos nódulos pulmonares subcentimétricos subpleurales compatibles con metástasis, ascitis y aumento de densidad epiploica (con posible carcinomatosis asociada), y focos hipodensos en D12, L1, L2 y L5 compatibles con metástasis.

Tratamientos

Al diagnóstico en 2016, la paciente se diagnosticó de enfermedad localizada (estadio IIB). El 26/10/2016 se intervino mediante escisión local (área retroareolar) con linfadenectomía axilar izquierda. Recibió tratamiento adyuvante con el esquema quimioterápico FAC (5-fluorouracilo 500mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2 y ciclofosfamida 500mg/m2) cada 21 días x 6 ciclos (el sexto ciclo se administró el 29/03/2017). Posteriormente, se le administró radioterapia en un total de 30 sesiones (desconocemos la dosis total) e inició letrozol en junio 2017, que interrumpió en junio 2023 por eventos adversos (sofocos), tras haber completado un total de 6 años.

En noviembre de 2024, tras el diagnóstico de recaída a nivel hepático, ganglionar mediastínico, y probable óseo, pulmonar y peritoneal, inició tratamiento en primera línea para enfermedad metastásica con ribociclib 400mg diario durante 21 días (cada ciclo consta de 28 días) y exemestano 25mg diario.

Debido al riesgo potencial de interacción farmacológica con ivabradina, se optó por iniciar ribociclib a una dosis reducida de 400 mg diarios en lugar de la dosis estándar de 600 mg. Esta decisión se fundamentó en la posibilidad de un incremento del riesgo de cardiotoxicidad secundaria a la prolongación del intervalo QT, lo cual podría favorecer la aparición de arritmias malignas, como la Torsade de Pointes (1,2). La combinación de inhibidores moderados del CYP3A4, como ribociclib, con ivabradina (sustrato de esta isoenzima) puede elevar la concentración plasmática de esta última, aumentando así el riesgo de toxicidad asociada, incluida la bradicardia significativa o la prolongación del QT con sus potenciales consecuencias. 

En los controles de ECG iniciales (durante los días +1 y +15 de los dos primeros ciclos), se evidenció un QTcF (intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia) normal, es decir, menor a 450ms. Durante estos dos ciclos y hasta la fecha, la paciente se ha mantenido sin clínica asociada y con su patología cardiológica estable.
En cuanto al resto de la medicación crónica de la paciente (carvedilol, sacubitril/valsartán y dapagliflozina), no se han identificado interacciones farmacológicas relevantes con ribociclib, por lo que no fue necesario realizar ajustes ni tomar precauciones adicionales en relación con su coadministración.

Justificación del tratamiento

Tras el diagnóstico de enfermedad metastásica multiorgánica y marcada afectación hepática, se inició primera línea con ribociclib y exemestano, basado en la evidencia científica disponible(3,4,5). Los ensayos clínicos fase III MONALEESA-2 y MONALEESA-3 demostraron la eficacia de ribociclib con hormonoterapia, evidenciando mejoras significativas en supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP), así como un perfil de seguridad favorable, frente a hormonoterapia con placebo en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico (3,4). En concreto, ribociclib con letrozol (MONALEESA-2) alcanzó una SLP de 25,3 meses frente 16,0
con placebo, Hazard Ratio (HR) de 0,57 (IC95% 0,46–0,70, p<0,001) y una SG de 63,9 frente 51,4 meses (HR 0,76; IC 95% 0,63–0,93; p=0,008). Por su parte, MONALEESA-3 empleó fulvestrant con ribociclib y mostró una SLP de 20,5 frente 12,8 meses (HR 0,59; IC95% 0,48–0,73; p<0,001) y SG de 67,6 frente 51,8 meses en el grupo control (HR 0,67; IC95% 0,50–0,90). Ambos estudios incluyeron un subgrupo de pacientes con características similares a las del presente caso, es decir, con recaída tras haber recibido quimioterapia y hormonoterapia en el contexto adyuvante, siempre que dicha recaída se produjera al menos 12 meses tras finalizar la hormonoterapia. En este grupo, también se observó un beneficio significativo en términos de SG y SLP.

Otro aspecto relevante es la edad. Los análisis por subgrupos de los estudios MONALEESA-2, MONALEESA-3 y MONALEESA-7 (con pacientes premenopáusicas) evaluaron la eficacia de ribociclib según edad (<65 años, 65–75 años y >=75 años), mostrando beneficios en todos los grupos. Específicamente, en el intervalo correspondiente a nuestra paciente (65–75 años), se observó una mediana de SLP de 35,7 meses frente 19,2 con placebo (HR 0,55) y de SG de 72,6 meses frente 59,8 (HR 0,79), lo que respalda su eficacia en población de edad avanzada(6,7).  

Se inició ribociclib a 400mg teniendo en cuenta su medicación concomitante (ivabradina), porque a esta dosis actúa como inhibidor moderado del CYP3A4, mientras que a 600 mg ejerce una inhibición potente, lo que podría aumentar el riesgo de interacciones farmacológicas.

Como alternativa, ante alta carga tumoral y rápida progresión clínica, podría considerarse iniciar quimioterapia. Se decidió la estrategia de ribociclib con hormonoterapia debido a los resultados del ensayo clínico RIGHT Choice, que incluyó pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2– y enfermedad agresiva (definida por elevada carga tumoral, afectación visceral sintomática o crisis visceral)(5). Este ensayo clínico fase II comparó ribociclib con hormonoterapia (letrozol/anastrozol y goserelina) frente quimioterapia y demostró mejora significativa de SLP con ribociclib (mediana de 21,8 frente 12,8 meses; HR 0,61; p=0,003), con tasas de respuesta objetiva y beneficio clínico también superiores. Además, el perfil de seguridad fue más favorable, con menor frecuencia de eventos adversos graves y de discontinuación del tratamiento. 

Evolución de la paciente

Tras el inicio de ribociclib, la paciente presentó una excelente tolerancia, con mejoría de la clínica de epigastralgia, las náuseas y el síndrome constitucional. A partir del segundo ciclo, aumentó el apetito y empezó a recuperar el peso perdido. 

A nivel analítico, al diagnóstico de la recaída presentaba elevación de las enzimas hepáticas de citólisis y coletasis, sin alteración de la bilirrubina. Tras iniciar el tratamiento, presentó mejoría de estas hasta la normalización del perfil de citólisis, persistiendo las enzimas GGT y FA elevadas, pero con tendencia al descenso. Se representa la evolución de las enzimas hepáticas GOT/AST (glutámico oxalacética transaminasa / aspartato aminotransferasa), GPT/ALT (glutámico pirúvica transaminasa / alanina aminotransferasa), GAMMA GT (gamma glutamil transferasa) y FA (fosfatasa alcalina) en la Gráfica 1.

En la primera reevaluación, realizada a principios de febrero de 2025 tras completar tres ciclos de tratamiento, la paciente mostró una respuesta parcial, evidenciada por una reducción del tamaño de las adenopatías mediastínicas, de los nódulos pulmonares, de la marcada afectación hepática y una disminución del volumen de ascitis (Imagen 2). A nivel óseo, los hallazgos fueron compatibles con enfermedad estable. 

A día de hoy, la paciente mantiene el tratamiento con ribociclib a dosis de 400 mg diarios durante 21 días en ciclos de 28 días, en combinación con exemestano, presentando muy buena tolerancia, estado funcional con ECOG 0 y una excelente calidad de vida.

Por tanto, en la situación clínica de esta paciente la elección de ribociclib con hormonoterapia permitió alcanzar los objetivos terapéuticos establecidos, como controlar el cáncer metastásico, resolver la sintomatología limitante, normalizar el perfil hepático, mejorar la calidad de vida, mantener el tratamiento de las comorbilidades previas sin interacciones farmacológicas significativas y minimizar la aparición de toxicidades relevantes.