Enfermedad con elevada actividad proliferativa

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*. 

*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática:

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

Mujer de 41 años actualmente que, en septiembre de 2017, consultó por bultoma en mama derecha, iniciando estudio correspondiente. La mamografía evidenció calcificaciones agrupadas y la resonancia dos nódulos subcentimétricos y áreas de realce asociadas a las calcificaciones sin adenopatías. Tras biopsia, con diagnostico de carcinoma infiltrante de mama con receptores hormonales positivos, se presentó en comité, decidiendo realizar mastectomía derecha con reconstrucción mamaria y biopsia selectiva de ganglio centinela en 2017. 

La anatomía patológica mostró múltiples focos de carcinoma lobulillar infiltrante con RE 30%, RP 60%, HER2 negativo, asociado a un extenso componente in situ. El foco infiltrante más grande medía 1.6 cm y se identificó una micrometástasis en el ganglio centinela. Se realizó Oncotype, con resultado de bajo riesgo, por lo que se inició tratamiento hormonal. Recibió tamoxifeno y goserelina casi 5 años, hasta 2022, sin incidencias. Tras suspender la terapia hormonal, inició un proceso de fecundación in vitro, logrando embarazo tras varios intentos, manteniendo revisiones mamarias, última en febrero de 2024, anodina. 

A las 20 semanas de gestación, consultó por autopalpación de adenopatías axilares. Se realizó ecografía axilar que visualizó tres ganglios patológicos confirmados con biopsia de metástasis de carcinoma lobulillar RE 90%, RP 90% y HER2 borderline (FISH no amplificado).La mamografía no mostró alteraciones, pero el PET (octubre 2024) evidenció adenopatías bilaterales en múltiples niveles y una extensa captación ósea en esqueleto axial y apendicular. 

Tras discutir las diferentes opciones de tratamiento, la paciente decidió interrumpir embarazo. Se realizó feticidio con posterior expulsión sin complicaciones, aunque permaneció ingresada debido al mal control del dolor, requiriendo perfusión de morfina. La resonancia evidenciaba afectación ósea extensa, sin compromiso de canal, por lo que, tras comentar con radioterapia, dado el grado de afectación ósea y el riesgo de aplasia medular asociado al volumen de tratamiento, se decidió priorizar el tratamiento sistémico. 

Durante el ingreso, se inició goserelina y letrozol, añadiendo posteriormente ribociclib 600 mg. La paciente mostró una rápida mejoría, que permitió rotar a morfina vía oral y ser dada de alta para seguimiento en consultas. El día 15 del primer ciclo, se retrasó administración de ribociclib por neutropenia grado 3, que mantuvo en los controles subsecuentes. 

Finalmente, tras un retraso de tres semanas, se decidió reiniciar el ribociclib a 200 mg a pesar de persistir neutropenia. 

En la primera reevaluación, el PET mostró una llamativa respuesta, con desaparición de todas las adenopatías y una significativa reducción de la afectación ósea. La paciente continuaba con dosis reducidas de ribociclib debido a la neutropenia, presentando una notable mejoría del estado general y adecuado control del dolor.

En el sexto ciclo, al alcanzar cifras de 2.000 neutrófilos, se decidió aumentar la dosis de ribociclib a 400 mg, que mantiene sin incidencias, estando pendiente de una nueva reevaluación.

Características de la paciente

Edad: 41 años

Antecedentes clínicos de interés

Se trata de una mujer de 41 años en el momento actual, sin antecedentes familiares relevantes. En cuanto a antecedentes personales, presenta sobrepeso como único factor de riesgo cardiovascular y migraña episódica sin aura. En el ámbito ginecológico, antes de comenzar con la fecundación in vitro, la paciente tuvo dos gestaciones y un aborto. Su tratamiento habitual, previo al diagnóstico, incluía yodoferol y hierro debido a la gestación actual y doxilamina para el insomnio. 

El antecedente personal más significativo, por el cual la paciente ha estado en seguimiento en oncología médica desde los 34 años, es el diagnóstico de carcinoma lobulillar infiltrante en estadio IB según TNM AJCC 8ª edición (pT1cpN1mi), detectado a raíz de la aparición de un bultoma en 2017. Fue intervenida mediante mastectomía debido a la extensión del carcinoma in situ y biopsia selectiva del ganglio centinela. Posteriormente, tras plataforma genómica con resultado de bajo riesgo, recibió tratamiento hormonal exclusivo durante casi cinco años, suspendido antes de completar el tratamiento, en 2022, para intentar gestación. Finalizó tratamiento hormonal con
tamoxifeno y goserelina en 2022, habiendo hecho cambio a letrozol durante este periodo, pero debido a mala tolerancia, se reanudó el tratamiento con tamoxifeno. 

Durante el seguimiento, la paciente se realizó un recambio de implante y reconstrucción autologa con injertos de grasa. Tras suspender tratamiento hormonal, inició un proceso de fecundación in vitro, manteniendo revisiones periódicas de patología mamaria sin incidencias, (última revisión en febrero de 2024). Finalmente, tras varios intentos, consiguió embarazo mediante fecundación in vitro de ovocito propio fresco en mayo de 2024. 

Durante el embarazo, a raíz de varias consultas por lumbalgia (semana 15 y semana 19 de gestación), y, posteriormente por aparición de adenopatías axilares palpables (semana 20), se decidió completar el estudio, con diagnostico de recaída a distancia en torno a la semana 22 de gestación. 

El cáncer de mama durante el embarazo es una condición rara, pero creciente, asociada con mayores riesgos obstétricos y perinatales. El tratamiento del cáncer de mama metastásico durante el embarazo, como el caso de nuestra paciente, presenta desafíos significativos, ya que se debe equilibrar la eficacia del tratamiento con la seguridad fetal. La quimioterapia es la principal modalidad de tratamiento durante el embarazo; en general, regímenes basados en antraciclinas y taxanos se pueden administrar de manera segura durante el segundo y tercer trimestre, siendo fundamental evitarlo durante las primeras 12 semanas de gestación, debido al alto riesgo de
malformaciones. La terapia endocrina, como la utilizada en nuestro caso, se empleó debido a la decisión de la paciente de finalizar la gestación, dado que, al igual que las terapias dirigidas, está contraindicada durante todo el embarazo.

Estadio de la enfermedad al diagnóstico

Recaída ganglionar y ósea (estadio IV) confirmada mediante biopsia axilar en octubre de 2024 de un carcinoma lobulillar infiltrante de mama pT1c pN1mi cM0, estadio IB según TNM AJCC 8º Ed al diagnóstico en 2017.

Estado menopaúsico en el estadio metastásico

Premenopausica

Características de la patología

El diagnóstico en este caso fue más complicado debido a la gestación intercurrente. Se trata de una mujer de 41 años que, hace 7 años, fue diagnosticada con un carcinoma lobulillar infiltrante estadio IB (T1c N1mi), con características de RE 30%, RP 60% y HER2 negativo (0+). Fue sometida a cirugía y, posteriormente tratada durante casi 5 años con supresión ovárica y tamoxifeno, realizando revisiones posteriores periódicas sin incidencias. En febrero de 2024, se realizó una mamografía anodina y una analítica sin alteraciones significativas. 

Tras suspender el tratamiento hormonal, la paciente realizó varios procesos de fecundación in vitro, logrando finalmente embarazo con ovocito propio en mayo de 2024. Durante la gestación, acudió varias veces a urgencias por molestias inespecíficas en la región lumbar, pero no fue hasta la semana 20 cuando, al persistir la lumbalgia y aparecer adenopatías axilares palpables, se solicitaron pruebas complementarias para completar el estudio. En el contexto de gestación, se tiende a realizar menos pruebas, por lo que es crucial mantener un alto índice de sospecha. 

Ante la sospecha de recaída es fundamental la rebiopsia, tras realizar una ecografía con biopsia axilar, se confirmó la presencia de metástasis de carcinoma lobulillar (RE 90%, RP 90%, HER2 borderline (++) sin amplificación en FISH). Posteriormente, se solicitó un PET-TC de baja dosis en mujer gestante, que evidenció diseminación a distancia con una alta carga de afectación ganglionar (adenopatías bilaterales en nivel Vb, supraclaviculares, paratraqueales altas y axilares en niveles I y II) y ósea en todo el esqueleto axial y apendicular. Se solicitó una resonancia magnética que mostró afectación de prácticamente todos los cuerpos vertebrales, sin compromiso raquídeo asociado.

Tras conocer el diagnóstico y las opciones disponibles, la paciente decidió interrumpir la gestación.

Desde Oncología, se coordinó con Ginecología realizar un feticidio seguido de expulsión, llevado a cabo en la semana 22 sin incidencias. Sin embargo, la paciente permaneció ingresada en Oncología médica debido a imposibilidad para deambular y mal control del dolor (EVA 10), a pesar de la analgesia de tercer escalón y el inicio de corticoterapia. Se consultó con compañeros de radioterapia, aunque se descartó el tratamiento de la afectación ósea, debido a la gran afectación y al riesgo de aplasia medular asociado al volumen necesario de tratamiento, decidiendo priorizar el inicio de terapia sistémica. Durante su ingreso, la paciente requirió una bomba intravenosa de morfina (30 mg totales) y fue valorada por neurocirugía para la colocación de un corsé. Dado que su situación clínica no permitía un manejo domiciliario, se decidió iniciar tratamiento sistémico durante el ingreso. Se comenzó con bloqueo hormonal mediante goserelina y letrozol, añadiendo ribociclib 600 mg a las 48 horas.

Afortunadamente, la paciente presentó una rápida mejoría, permitiendo paso de morfina a vía oral (60 mg totales) y alta con seguimiento en consultas externas.

Tratamientos

En el estadio localizado, nuestra paciente fue tratada en otro centro realizándose plataforma genómica, cuyo resultado fue de bajo riesgo, por lo que se decidió inicio de tratamiento hormonal exclusivo. Por tanto, en 2018, después de la cirugía la paciente inició tratamiento con Zoladex 3.6 mg cada 28 días, junto con Tamoxifeno 20 mg. Posteriormente, se intentó un switch de tamoxifeno a Letrozol 2.5 mg, pero, debido a la mala tolerancia, se reanudó el tratamiento con Tamoxifeno hasta 2022, cuando, tras completar casi cinco años, por decisión de la paciente, suspendió tratamiento para intentar gestación. 

Actualmente, dos años más tarde de la suspensión, en el escenario metastásico, la paciente ha reanudado el tratamiento con Zoladex acompañado de Letrozol, en esta ocasión con excelente tolerancia al inhibidor de aromatasa. Además, se ha añadido Ribociclib como tratamiento de primera línea.

Antes de comenzar Ribociclib, se revisó medicación concomitante, suspendiendo los tratamientos previos para la gestación e iniciando tratamiento antiálgico con morfina, junto con analgesia de primer escalón. En el momento de inicio, se había suspendido la dexametasona, pautada días previos para control del dolor, dicho fármaco si podría interaccionar con el inhibidor de ciclinas, dado que, éste al afectar al metabolismo de enzima CYP3A4, podría aumentar los niveles de dexametasona en sangre.

La paciente inició el tratamiento con Ribociclib 600 mg, que solo se administró durante 15 días, ya que, en el primer control se interrumpió por neutropenia afebril grado 3 (700 neutrófilos), posiblemente de origen multifactorial, tanto por la afectación ósea extensa, como por la toxicidad del fármaco, siendo notificada G3-4 en el 62% de las pacientes de los estudios fase III con una mediana de aparición de 17 días. 

Además, la paciente fue valorada por Dermatología debido a la aparición, a los 4 días del inicio del tratamiento, de lesiones eritematosas eccematosas en abdomen compatibles con lesiones eccematosas relacionadas con el tratamiento, prescribiéndose acetónido de triamcinolona durante una semana, con mejoría. El tratamiento fue interrumpido durante tres semanas. Posteriormente, a pesar de la persistencia de neutropenia grado 3 (800 neutrófilos), dada la alta carga de enfermedad y la necesidad de terapia sistémica, se decidió reiniciar Ribociclib a dosis de 200 mg, a pesar de la recomendación en ficha técnica de reanudar el tratamiento con neutropenia grado 2 o menor. A los 15 días de haber comenzado con 200 mg, las cifras de neutrófilos mejoraron posiblemente influido también por la llamativa respuesta ósea. Se mantuvo la dosis reducida de 200 mg con cifras estables de neutrófilos en torno a 1.000 (neutropenia grado 1) hasta marzo de 2025.

En el sexto ciclo, al alcanzar cifras de 2.000 neutrófilos, se decidió aumentar Ribociclib un nivel de dosis, a 400 mg, que mantiene sin incidencias.
Justificación del tratamiento 

Es importante destacar que este caso fue diagnosticado durante la gestación, lo que supone un reto tanto en el abordaje diagnóstico como terapéutico. A pesar de que en el segundo trimestre es posible administrar ciertos agentes quimioterápicos, el tratamiento oncológico sigue siendo un desafío. Durante el embarazo, los tratamientos hormonales deben evitarse, ya que pueden interferir con el desarrollo fetal. Ribociclib, en estudios preclínicos, ha demostrado teratogenicidad incluso a dosis que no generaron toxicidad materna en modelos animales, por lo que, su uso está contraindicado en esta situación. En el caso de nuestra paciente, tras ser informada de la situación, optó por la interrupción del embarazo, permitiendo que se pudieran administrar todos los tratamientos disponibles.

La elección de Ribociclib en esta paciente, que presentaba una recaída metastásica de cáncer de mama luminal hormonosensible (>2 años tras finalizar tratamiento adyuvante) está respaldada por varios estudios. Estas pacientes fueron incluidas en el estudio MONALEESA-7, un fase III en el que se aleatorizó a mujeres pre/perimenopáusicas a recibir terapia hormonal con goserelina más un inhibidor de aromatasa o tamoxifeno, frente a la adición de Ribociclib. Este estudio mostró resultados positivos, con una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (23.8 meses vs 13 meses, HR 0.55) y, la única ciclina hasta la fecha con datos positivos en supervivencia global.

La principal duda en este caso surgió debido a la alta carga de enfermedad y la sintomatología asociada. Sin embargo, destacar que, en el MONALEESA 7, el 40% de los pacientes presentaban enfermedad metastásica de novo, un 24% tenían solo afectación ósea, y el 56% enfermedad visceral. Además, contamos con los resultados del estudio Right Choice, un fase 2 en el que se aleatorizaron pacientes premenopáusicas con tumores agresivos; considerados como tumores con afectación visceral sintomática (67.6%), rápida progresión (18.5%) o compromiso visceral inminente o, como nuestro caso, pacientes con enfermedad no visceral pero sintomáticas, (14%) a recibir quimioterapia, considerada hasta la fecha la primera opción, frente a Ribociclib. Este estudio favoreció el uso de Ribociclib, mostrando tasa de respuestas similares a la quimioterapia, con una supervivencia global todavía inmadura, pero con un aumento de SLP en el brazo de Ribociclib y un perfil de tolerancia superior. 

Los resultados de este estudio son consistentes con los del MONALEESA-7, aunque este último excluía a pacientes con enfermedad sintomática extensa o crisis visceral e incluía pacientes que habían recibido quimioterapia previa, tantoenfermedad metastásica (14%) como en (neo)adyuvancia. 

En base a todo lo anterior, se decidió ribociclib como tratamiento de elección en nuestra paciente, y, aunque se consideró el empleo de quimioterapia de inducción debido a los retrasos causados por neutropenia, finalmente, no fue necesario. Se decidió continuar con dosis ajustadas de ribociclib, logrando, hasta la fecha, una marcada respuesta clínica y radiológica. 

Evolución de la paciente

El inicio de tratamiento sistémico durante la hospitalización es una situación excepcional. En este caso, la paciente presentaba un deterioro funcional significativo, con imposibilidad para deambular y necesidad de silla de ruedas debido al mal control del dolor asociado a la extensa afectación ósea. 

Por este motivo, tras aborto programado, se decidió mantener ingresada a la paciente para optimización del tratamiento analgésico, requiriendo perfusión de morfina.

Durante la hospitalización, se inició tratamiento con bloqueo hormonal (goserelina + letrozol), al que se añadieron 600 mg de ribociclib. Tras el inicio del tratamiento sistémico, se realizó rotación a morfina oral (dosis total de 80 mg morfina). A las 48 horas de comenzar con ribociclib, con una mejora sintomática evidente, se dio de alta a la paciente, programándose su seguimiento en consultas externas.

Durante la primera semana experimentó una notable mejoría, logrando deambular de manera autónoma en su domicilio. Gradualmente, se ha reducido la dosis de morfina, y, actualmente mantiene un control adecuado, sin necesidad de rescates, con una dosis total de 10 mg de morfina oral.

La mejoría clínica también se ha acompañado de una clara mejoría radiológica. En la primera reevaluación, realizada el 20 de enero de 2025, tras dos meses desde el inicio del tratamiento, se observaba una respuesta marcada, con la practica desaparición de las adenopatías previamente descritas (supraclaviculares, paratraqueales..), persistiendo solo axilares bilaterales con leve actividad metabólica. Además, se evidenciaba una desvitalización de la extensa afectación ósea, permaneciendo únicamente depósitos con discreta actividad metabólica en D3 y L2. 

En resumen, la paciente ha mostrado una respuesta radiológica llamativa junto con una respuesta clínica destacable, que ha permitido una reducción progresiva de la analgesia.Todo ello, a pesar de los retrasos en la administración de ribociclib debido a neutropenia y a la posterior reducción de dosis. 

El tratamiento se retrasó en el día 15 del primer ciclo debido a una cifra de 700 neutrófilos, y, tras una neutropenia persistente durante tres semanas, se decidió reiniciar ribociclib a una dosis reducida de 200 mg (-2 niveles) a pesar de la persistente neutropenia (800 neutrófilos), dada la alta carga de enfermedad y necesidad de administrar tratamiento sistémico. La paciente ha continuado con dosis reducida de ribociclib, con una neutropenia estabilizada en torno a 1.000 neutrofilos en los controles, sin otras citopenias relevantes. Ha mantenido una clara respuesta tanto radiológica como clínica, logrando una situación funcional similar a la previa al diagnóstico, sin presentar otras toxicidades relevantes que afecten su calidad de vida. 

En últimos controles, los neutrófilos aumentaron a 2.000, por lo que, desde el sexto ciclo, se decidió aumentar un nivel de dosis de Ribociclib, a 400 mg, manteniéndose hasta la fecha, estando a la espera de un nuevo PET de reevaluación a finales de abril.