Enfermedad metastásica con afectación poco habitual

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*.

*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática:

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

Presentamos el caso de una mujer de 57 años al diagnóstico que acude a Urgencias en junio de 2023 por aparición de una lesión ulcerada en la mama derecha, junto a debilidad generalizada y síndrome constitucional con pérdida de 10 kilogramos de peso en los últimos dos meses. Se realiza ecografía de mama con visualización de una masa ulcerada de 42 mm en región retroareolar inferoexterna de la mama derecha con adenopatías en región axilar homolateral metastásicas (la mayor de 10 mm de eje corto), con hallazgos compatibles con proceso proliferativo maligno localmente avanzado. Se completa el estudio diagnóstico con tomografía computarizada toraco-abdomino-pélvica (TC TAP) objetivando infiltración de la pared torácica con engrosamientos nodulares hipercaptantes (de hasta 10 mm de espesor), así como adenopatías mediastínicas e hiliares izquierdas, derrame pleural derecho con numerosos nódulos hipercaptantes (de hasta 20 mm de diámetro), compatibles con metástasis pleurales, nódulos paracardíacos izquierdos y derechos y afectación nodular pulmonar bilateral, siendo el mayor de 15 mm en lóbulo inferior derecho.

Se realiza biopsia con aguja gruesa (BAG) de la lesión mamaria, con histología compatible con carcinoma ductal infiltrante y carcinoma papilar, grado de Notthingham provisional 2 (3+2+2), receptores de estrógenos positivos (95%), receptores de progesterona positivos (50%), HER-2: negativo (0) y Ki67+ (20%). Por lo tanto, la paciente es diagnosticada de un carcinoma ductal infiltrante de mama derecha estadio IV por afectación pulmonar, pleural y ganglionar. El CEA basal era de 10.5 y el CA 15.3 basal de 33. Inicia tratamiento en agosto de 2023 con letrozol 2.5mg diario vía oral y ribociclib 600 mg durante 21 días cada 28 días, objetivando una rápida respuesta clínica a pesar de la elevación inicial de marcadores tumorales (CEA más elevado de 31; CA15.3 de 152), por lo que se mantiene tratamiento, con respuesta parcial mantenida en las reevaluaciones posteriores. En diciembre de 2024 acude a Servicio de Urgencias por episodio de fiebre en domicilio, sensación de disnea brusca y desaturación de oxígeno, por lo que se solicita angio-TC y se visualizan signos de tromboembolismo pulmonar agudo con sobrecarga de cavidades cardíacas derechas, así como imágenes compatibles con neumonía vs neumonitis secundaria a ribociclib, decidiéndose ingreso a cargo de Servicio de Medicina Intensiva. Se inicia tratamiento con oxigenoterapia de alto flujo, corticoterapia, heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas y antibioterapia empírica intravenosa, con evolución clínica y analítica favorable, pudiendo reducir el oxígeno de forma progresiva. En la actualidad la paciente permanece en tratamiento con letrozol, manteniéndose suspendido de forma temporal el ribociclib, con respuesta parcial mayor mantenida y resolución de tromboembolismo pulmonar en el último TC TAP de reevaluación de marzo de 2025.

Características de la paciente

Edad: 57 años

Antecedentes clínicos de interés

La paciente no presentaba antecedentes personales ni familiares de interés. Había tomado anticonceptivos hormonales durante 20 años, con edad de menarquia a los 11 años y fecha de última regla a los 47 años. 

Como antecedentes quirúrgicos la paciente se había sometido a una histerectomía y doble anexectomía por miomas a los 47 años.

Estadio de la enfermedad al diagnóstico 

Estadio IV por afectación ganglionar múltiple, pulmonar bilateral y pleural.

Estado menopaúsico en el estadio metastásico

Menopausia a los 47 años, diagnóstico de la paciente en estado menopáusico.

Características de la patología

La paciente presenta al diagnóstico enfermedad en estadio diseminado con afectación pulmonar y ganglionar múltiple, así como derrame pleural derecho y afectación pleural, lo que ocasionaba clínica asociada a la elevada carga tumoral (Imagen 1). Inicia tratamiento de primera línea con letrozol y ribociclib, con respuesta clínica notable tras los dos primeros ciclos y evolución favorable a nivel radiológico, sin datos de progresión en última reevaluación realizada en marzo de 2025. De forma intercurrente al proceso actual, la paciente presenta ingreso en UVI por tromboembolismo pulmonar con sobrecarga de cavidades derechas y neumonía vs probable neumonitis por ribociclib, por lo que en el momento actual mantiene ribociclib suspendido. Dada la elevada carga tumoral de la enfermedad, así como el beneficio clínico obtenido, nuestros datos son congruentes con aquellos que refleja el ensayo MONALEESA-2 y el estudio Right Choice en relación a la mediana de supervivencia libre de progresión (superior a 20 meses a fecha actual). 

A continuación, remitimos las pruebas de imagen más relevantes realizadas al diagnóstico de la enfermedad, así como la última reevaluación realizada en la paciente en marzo de 2025. 

• Ecografía/mamografía inicial (junio de 2023): Mamas con densidades fibroglandulares dispersas con masa ulcerada de al menos 42 mm en región retroareolar inferoexterna de mama derecha con adenopatías en prolongación axilar y región axilar homolateral metastásicas. Hallazgos en relación con proceso proliferativo maligno localmente avanzado. Clasificación B5. 

• BAG: Carcinoma ductal infiltrante asociado a carcinoma papilar grado de Nottingham provisional 2 (3+2+2). Estudio inmunohistoquímico: CK19+, E-CADHERINA+, RE positivo (95%), RP positivo (50%), ki67+ (20%), HER-2: negativo (0).

• TC TAP julio/2023: Masa tumoral retroareolar en mama derecha con centro hipodenso que sugiere necrosis y con múltiples calcificaciones tamaño 4,1 x 3 cm en los diámetros transverso y anteroposterior respectivamente. Toma contacto anatómico con pared torácica con infiltración de la misma con engrosamientos nodulares hipercaptantes (hasta 10 mm de espesor) compatible con extensión tumoral a la pared torácica anterior. Adenopatía axilar derecha de aspecto patológico 11 mm de eje corto. Adenopatías mediastínicas en espacio prevascular de hasta 10 mm de eje corto e hiliares izquierdas de 10 mm de eje corto. Derrame pleural derecho en cuantía moderada con numerosos nódulos hipercaptantes de mayor tamaño 22 mm en porción basal, compatibles con metástasis pleurales. También engrosamientos pleurales hipercaptantes posterolaterales izquierdos. Múltiples nódulos pulmonares metastásicos en ambos hemitórax de hasta 15,3 mm en lóbulo inferior derecho. Nódulo paracardíaco anterior izquierdo de 12,5 mm de diámetro trasverso también de origen metastásico, de menor tamaño también se identifican otros nódulos paracardíacos derechos. CONCLUSIÓN: Lesión tumoral en mama derecha localmente avanzada con infiltración de la pared torácica. Metástasis ganglionares en región axilar derecha y mediastínica. Metástasis pleurales y pulmonares múltiples.

• TC TAP marzo/2025: Disminución de tamaño de la lesión mamaria derecha (1.7x1.8 cm) así como de los nódulos pulmonares (7 mm en LSI y en LSD 7 mm). Resolución del derrame pleural. Hallazgos en relación con respuesta parcial. Resolución del tromboembolismo pulmonar.

Tratamientos

Dado el diagnóstico en estadio IV, la paciente inicia tratamiento en agosto de 2023 según esquema basado en letrozol 2.5mg diario vía oral y ribociclib 600 mg vía oral durante 21 días, con una semana de descanso, cada 28 días, no precisando retrasos de tratamiento por toxicidad, con una excelente tolerancia y respuesta precoz al tratamiento pautado. A pesar de la elevación inicial de marcadores tumorales, la paciente presentó desde el primer ciclo de tratamiento una notable respuesta clínica, objetivada mediante la exploración física de la masa mamaria ulcerada, así como en cada reevaluación radiológica mediante TC TAP. A fecha actual, la paciente permanece en tratamiento con letrozol 2.5 mg vía oral en monoterapia, tras suspensión temporal de ribociclib en diciembre de 2024 dada la sospecha clínica y radiológica de neumonitis, sin clara confirmación a fecha actual, manteniendo a día de hoy el beneficio obtenido con dicho tratamiento.

La paciente permanece a día de hoy en tratamiento con heparina de bajo peso molecular con Enoxaparina 6000 UI (60mg) dado el antecedente reciente de tromboembolismo pulmonar, sin más tratamiento asociado al previamente citado.

Justificación del tratamiento

En la actualidad, el tratamiento de elección en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER-2 negativo se basa en la combinación de terapia endocrina con inhibidor de la aromatasa en menopáusicas, y añadiendo goserelina en premenopáusicas, junto a inhibidores de CDK4/6 como ribociclib. Es el único tratamiento que ha demostrado incrementar la supervivencia global (ensayo MONALEESA-2) (1-2) y la supervivencia libre de progresión (ensayo MONALEESA-7) (3). 

Además de los estudios previamente citados, en el estudio Right Choice (4) se ha confirmado dicho  beneficio clínico y radiológico en pacientes con enfermedad agresiva. En dicho estudio se compara un inhibidor de CDK4/6 frente a una combinación de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER-2 negativo y enfermedad agresiva y sintomática, con un claro beneficio en datos de mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP) de 24 vs 12.8 meses en rama de quimioterapia (HR: 0.42; IC 95%: 0.25-0.7), sin clara diferencia en tiempo de respuesta y tasa de respuesta objetiva frente a tratamiento con quimioterapia.

Por otro lado, se ha visto que el uso de ribociclib en enfermedad agresiva es similar a la obtenida en otros estudios como en MONALEESA-7, en el que se obtuvo una mSLP de 23.8 meses con ribociblib y terapia hormonal vs 13 meses con placebo; HR: 0.55; IC 95%: 0.44-0.69). 

Por todo lo previamente citado, así como por la evolución clínica y radiológica de la paciente, el uso de ribociclib combinado con terapia endocrina ha demostrado ser eficaz en nuestra paciente, no presentando progresión clínica ni radiológica en el momento actual. 

Evolución de la paciente

La paciente inicia tratamiento de primera línea con letrozol y ribociclib en agosto de 2023, manteniéndose la respuesta clínica y radiológica en el momento actual, con última reevaluación realizada en marzo de 2025 (Imagen 2).

Evolución de marcadores tumorales:

• CEA basal: 10.5; CEA más elevado (previo al tercer ciclo de tratamiento): 31; último CEA: 3.

• CA 15.3 basal: 33; CA 15.3 más elevado (previo al tercer ciclo de tratamiento): 152; último CA 15.3: 43.

Como incidencia, la paciente presenta episodio de tromboembolismo pulmonar con sobrecarga de cavidades derechas que precisa ingreso a cargo de Servicio de Medicina Intensiva, así como neumonía vs probable neumonitis secundaria a ribociclib, motivo por el cual se mantiene suspendido el tratamiento con ribociclib a día de hoy. No obstante, a pesar de la suspensión del inhibidor de CDK 4/6 en diciembre de 2024, la paciente mantiene a día de hoy la respuesta parcial obtenida, lo que confirma la eficacia de dicho tratamiento en este subtipo de cáncer de mama.