対象
再発を伴う多発性硬化症患者（有効性解析対象集団：1,882例※1、安全性解析対象集団：1,969例※2
◎オファツムマブ継続群：
ーASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ試験コアパートでオファツムマブが投与され、ALITHIOS試験でもオファツムマブが継続投与された患者を、有効性解析対象集団とした。
ーASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ試験コアパート、APLIOS試験コアパート、APOLITOS試験コアパートでオファツムマブが投与され、ALITHIOS試験でもオファツムマブが継続投与された患者を、安全性解析対象集団とした。
◎オファツムマブ切替群：
ーASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ試験コアパートではteriflunomideが投与され、ALITHIOS試験ではオファツムマブに新規切替投与が行われた患者を有効性解析対象集団または安全性解析対象集団とした。
※1：ASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ試験コアパートで治療完了(オファツムマブ群：946例、teriflunomide群：936例)
※2：各先行試験のコアパートで治療完了
方法
複数のランダム化、二重盲検、比較試験完了例を対象とした非盲検の継続投与試験。
オファツムマブ継続群ではオファツムマブ1回20mgを初回、1週後、2週後、4週後に皮下投与し、以降は4週毎に皮下投与、オファツムマブ切替群ではteriflunomide1日14mgの経口投与からオファツムマブの皮下投与へ切り替え(オファツムマブ20mgを4週毎に皮下投与)を実施し、追跡することとした。この場合の用法及び用量は、本邦で承認された用法及び用量と同じである。本中間解析では、オファツムマブ5年投与時の有効性※3および安全性※4を検討した〔データカットオフ日：2022年9月25日〕。
※3：有効性データは、ASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ試験に基づいており、ASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ試験コアパートでオファツムマブ群またはteriflunomide群にランダム化された投与群に基づいて割り付けられた、オファツムマブ継続群またはオファツムマブ切替群の2群間で比較評価した。
※4：安全性データは、各先行試験のコアパートの治療完了からALITHIOS試験に登録された対象患者を含んだオファツムマブ投与時の長期データに基づいている。
評価項目
【有効性評価項目】
年間再発率、EDSS（総合障害度スケール）に基づく3ヵ月持続する障害増悪(3mCDW)が認められるまでの期間、EDSSに基づく6ヵ月持続する障害増悪(6mCDW)が認められるまでの期間、再発に関連しない障害進行（6mPIRA）、再発に関連する障害進行（6mRAW）、EDSSに基づく確定した障害改善（6mCDI）、1スキャンあたりのGd造影T1病変数、年間の新規または拡大T2病変数、no evidence of disease activity(NEDA)-3、血清ニューロフィラメントL鎖(NfL)濃度、年間脳容積変化率（ABVC）、脳容積変化率（PBVC）
【安全性評価項目】
有害事象、IgG濃度・IgM濃度、好中球濃度・リンパ球濃度、注射に伴う反応（IRR）、COVID-19の転帰
【その他】
服薬遵守率(安全性解析対象集団)
判定基準
【有効性評価項目】
◎年間再発率：コアパートおよび延長パート毎の年間再発率は、「1年あたりの確定再発回数」として定義された。新たな神経学的異常の出現または既存の神経学的異常の悪化(24時間以上持続)が、前回の臨床的脱髄イベントの発症から30日以上経過後に認められた場合を「再発」とした。また、治験担当医師とは異なるEDSS評価者が評価したEDSSに臨床的に重要な変化、すなわち、EDSSが0.5以上の増加、または2種類の機能別障害度(FS)が1以上増加、もしくは1種類のFS(膀胱直腸機能および大脳機能を除く)が2以上増加した場合を「確定再発」とした。これらの定義に基づく再発の確認は、中央判定とした。
◎3mCDW、6mCDW：ベースラインからのEDSSの増加が、それぞれ3ヵ月以上または6ヵ月以上持続した場合を「3mCDW」または「6mCDW」とした。
◎6mPIRA、6mRAW：6mCDWイベントの中で、再発がないかまたは最後の再発から90日以上経過して発症し（EDSSによる確認の有無は問わない）、EDSS悪化の確認後30日以内に再発がない場合を「6mPIRA」、再発からの回復不完全によって生じた障害悪化を「6mRAW」とした。
◎6mCDI：ベースラインからのEDSSスコア低下が6ヵ月以上持続した場合を「6mCDI」とした。
◎1スキャンあたりのGd造影T1病変数：1スキャンあたりのGd造影T1病変数は、1年毎に評価した。
◎年間の新規または拡大T2病変数：新規または拡大T2病変数は、1年毎に評価した。
◎NEDA-3：確定再発、6mCDW、MRI活動性（新規Gd造影T1病変、または、新規または拡大T2病変)が認められない場合を「NEDA-3」とした。
【安全性評価項目】
◎有害事象：有害事象(Grade/重症度を含む)が認められた患者数を評価した〔データカットオフ日：2022年9月25日〕。
◎IgG濃度・IgM濃度：IgG濃度およびIgM濃度を、ベースライン、4週後、12週後、12週後以降48週まで12週毎、48週後以降は24週毎に試験終了日まで評価した〔データカットオフ日：2022年9月25日〕。なお、IgG濃度・IgM濃度が基準値下限を下回った場合の投与中断については、治験担当医師の裁量に委ねられた。
◎好中球濃度・リンパ球濃度：好中球濃度およびリンパ球濃度を、ベースライン、4週後、12週後、12週後以降48週まで12週毎、48週後以降は24週毎に264週後まで評価した〔データカットオフ日：2022年9月25日〕。
◎IRR：注射後24時間以内に発生した注射に伴う全身反応と注射部位に限局して発生した注射部位反応（注射時点からの経過時間に制限なし）を評価した。
◎COVID-19の転帰：COVID-19の診断（確定および疑い）、COVID-19の追加情報（患者背景、重症度、再感染、ワクチン接種状況など）、SARS-CoV-2感染およびワクチンに対する抗体応答
◎服薬遵守率：患者の記録による治験薬投与日誌の情報を基に、以下の計算式で算出した：治験薬曝露期間（実際に投与を受けた期間）÷治療期間（初回注射日から最終注射日＋30日までの日数）×100
解析計画
【有効性評価項目】
◎年間再発率：対数リンク関数を使用し、治療群、受診時期、地域、前年度の再発回数、ベースラインのEDSS、ベースラインのGd造影病変数、ベースラインの患者の年齢、治療群と受診時期の交互作用で調整した負の二項回帰モデルを用いて解析した。各受診時の曝露期間（年単位）の対数変換値をオフセット変数として組み込み、各受診時の再発率を年間換算した。なお、再発回数の群間比較は、Wilcoxonの符号付順位検定を用いて解析した。
◎3mCDW、6mCDW：3mCDWおよび6mCDWの累積イベント発生率はKaplan-Meier曲線を用いて評価し、Log-rank検定を用いて解析した。
◎6mPIRA、6mRAW、6mCDI：6mPIRA、6mRAWおよび6mCDIのイベント発生までの時間をKaplan-Meier曲線を用いて評価し、Log-rank検定を用いて解析した。
◎1スキャンあたりのGd造影T1病変数：対数リンク関数を使用し、治療、受診時期、ベースラインのGd造影T1病変数、ベースラインの患者の年齢、治療と受診時期の交互作用で調整した負の二項回帰モデルを用いて解析した。年間の受診回数の対数変換値をオフセット変数として組み込み、各受診時の病変出現率を年間換算した。なお、病変数の群間比較は、Wilcoxonの符号付順位検定を用いて解析した。
◎年間の新規または拡大T2病変数：対数リンク関数を使用し、治療、受診時期、ベースラインのT2病変容積、ベースライン時の患者の年齢、治療と受診時期の交互作用で調整した負の二項回帰モデルを用いて解析した。受診の間の試験参加期間（年）の対数変換値をオフセット変数として組み込み、各受診時の病変出現率を年間換算した。なお、病変数の群間比較は、Wilcoxonの符号付順位検定を用いて解析した。
◎NEDA-3：1年毎にロジスティック回帰モデルを用いて個別に解析した。治療と地域を要因、ベースラインのEDSS、ベースラインのGd造影T1病変数、ベースラインの患者の年齢を共変量として調整した。
◎血清NfL濃度：調整幾何平均値（95%信頼区間）は、治療群、地域、受診期間を因子、ベースラインの患者の年齢、ベースラインのGd造影T1病変数、T2病変体積、対数変換したNfLベースライン値を連続共変量として、さらに治療と受診期間の交互作用を組み込んだ反復測定混合効果モデルで解析した。ベースラインの幾何平均血清NfL濃度は、生データを自然対数変換して得た算術平均値を指数変換して算出した。
◎脳容積の変化：ABVCおよびPBVCをベースラインからの変化率として算出した。ABVCは、治療群、治療パート（コアvs延長）、地域を因子、治療期間、ベースラインのGd造影T1病変数およびT2病変容積、標準化脳容積を連続共変量とし、治療群×治療パート×治療期間の三者交互作用とそれに関連する二者交互作用を含むランダム係数モデルで推定した。PBVCは、治療群と受診期間を交互作用因子、地域を因子、ベースラインの患者の年齢、Gd造影T1病変数、T2病変容積、標準化脳容積を連続共変量とする反復測定混合モデルで各受診時の平均値を推定した。
安全性
安全性解析対象集団の有害事象発現率は89.90％（1,771/1,969例）であり、主な有害事象は感染症67.75％（1,334/1,969例）であった。重篤な有害事象の発現率は14.70%（289/1,969例）で、発現率2％以上の重篤な有害事象は感染症5.38％（106/1,969例）であった。感染症の中で、重篤なCOVID-19は2.53％（50/1,969例）であった。投与中止に至った有害事象の発現率は7.10％（139/1,969例）で、血中IgM減少3.6％（71/1,969例）が最も多かった。注射に伴う全身反応が25.79％(508/1,969例)、注射部位反応が12.3%(243/1,969例)であった。死亡は9例（突然死1例、自殺1例、COVID-19およびCOVID-19肺炎2例、COVID-19 2例、腸転移1例、肺炎および敗血性ショック1例）に認められたが、いずれも薬剤との関連性はなかった。なお、安全性解析対象集団には、ASCLEPIOS Ⅰ/Ⅱ、APLIOS、APOLITOSまたはALITHIOS試験でオファツムマブが少なくとも１回投与された被験者を含み、安全性解析には、オファツムマブの長期安全性および累積安全性を評価するため、オファツムマブ投与開始以降のデータのみを用いており、オファツムマブ継続群およびオファツムマブ切替群の各群における有害事象発現率に関しては集計を行わなかった。
Hauser SL, et al. : Neurol Ther. 2025;14(5):1975-1992.
ノバルティスは本研究に資金提供を行いました。著者には、過去にノバルティスが講演料、コンサルタント料、助成金、研究費、旅費等を支払った者が含まれています。本論文の著者のうち、7名はノバルティスの社員です。