Etudes en vie réelle : intérêts et limites
L’évaluation scientifique de l’intérêt d’un traitement s’appuie principalement sur les essais cliniques randomisés (ECR). Ceux-ci sont indispensables pour démontrer l’efficacité du traitement étudié conformément aux principes scientifiques de la médecine factuelle (Evidence Based Medicine). Cependant, les ECR sont des colosses aux pieds d’argile, leurs forces constituent également leurs faiblesses. En effet, la nécessaire et incontournable rigueur du schéma expérimental des ECR peut entrainer des conditions parfois éloignées de l’utilisation du médicament dans la pratique quotidienne avec pour conséquence la difficulté de généraliser les résultats à l’ensemble de la population.1 Par exemple, l’homogénéité de l’échantillon d’un ECR exclu de fait les sujets les plus fragiles (comme les patients très âgés ou les femmes enceintes) ou ceux qui présentent des risques importants (comorbidités, métastases cérébrales…). Autre exemple, les patients des ECR sont habituellement peu nombreux (quelques centaines ou milliers) et leur suivi est réalisé sur un court laps de temps. Aussi, les effets indésirables trop rares ou survenant tardivement ne peuvent pas être identifiés par les ECR.1
Ainsi, les données collectées en condition réelle d’utilisation, communément appelées données de vie réelle (DVR) (real-world data (RWD)), deviennent incontournables pour une évaluation rigoureuse des médicaments. Elles sont complémentaires des données des ECR et permettent de combler certaines lacunes de connaissance sur l’utilisation des médicaments dans la « vraie vie ».
Ces nouvelles preuves apportées par le recueil de données en vie réelle sont appelées Real-World Evidence (RWE). La Haute autorité de santé et la Food and Drug Administration Américaine ont d’ailleurs produit plusieurs guides à ce sujet.1,2
Dans quelles situations est-il intéressant de mettre en place une étude en vie réelle ?
Il existe plusieurs situations en post-AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pertinentes pour mettre en place une étude en vie réelle (EVR), voici les principales :
Premièrement, afin de décrire les conditions d’utilisation du traitement, il peut être intéressant de caractériser la population rejointe (population recevant réellement le médicament) et ainsi d’identifier quels patients sont traités en réalité. En effet, il peut exister une différence entre la population cible (celle de l’AMM) et la population rejointe. Cette différence est liée à plusieurs causes : les critères d’inclusion et non-inclusion des ECR sont plus stricts que ceux de l’AMM, les caractéristiques des patients inclus dans les ECR ne sont pas les mêmes que celles de la pratique courante (âge, sexe, comorbidité, ethnicité…), les patients inclus dans des centres investigateurs étrangers ne sont pas toujours pris en charge de la même façon qu’en France. Il peut aussi exister une différence entre les modalités de prescription réelle et celles des ECR. Cette différence peut exister en termes de posologie initiale ou de posologie adaptée en cas d’effet secondaire, de nombre de prises quotidiennes, de durée de traitement, de respect des contre-indications, d’interactions médicamenteuses…1
Deuxièmement, les études de vie réelle peuvent être utilisées pour mesurer l’efficacité et les risques liés à l’utilisation en condition réelle d’utilisation du traitement. En effet, en raison des différences exposées plus haut (différence entre populations cible et rejointe / modalités de prescriptions…), il peut exister une différence d’efficacité et/ou de tolérance entre ce qui a été montré dans les ECR et celle qu’on peut observer en pratique quotidienne. D’autre part, nous avons besoin de données complémentaires d’efficacité des traitements et de risques liés à leur utilisation parce que les médicaments sont de plus en plus souvent mis à disposition de façon précoce alors que les résultats des ECR ne sont pas encore connus (manque de preuves) ; ou parce que plusieurs molécules (ou associations de molécules) arrivent de façon quasi simultanée sur le marché, ou enfin parce que le traitement comparateur utilisé dans les essais pivots est devenu obsolète entre le moment de l’écriture du protocole de recherche et le rendu final des résultats.1
Les études de vie réelle peuvent aussi s’intéresser à la mesure de la consommation des ressources (financières et humaines) mais aussi à l’impact sur l’organisation des soins ou des conditions de prise en charge des patients. Ces points sont rarement recueillis dans les ECR. On notera en particulier les coûts hospitaliers, la fréquence et le nombre de consultations et/ou d’examens paracliniques nécessaires pour une bonne utilisation du traitement. Les chercheurs pourront se placer du point de vue du payeur (assurances maladie), de l’établissement de soins, des soignants, du patient.1
Enfin, les études de vie réelle peuvent être utiles afin d’étudier l’effet du traitement du point de vue du patient en étudiant la qualité de vie liée à la santé mais aussi la satisfaction vis-à-vis des soins ou l’observance.1
Sources de données de vie réelle
Les données des études en vie réelle proviennent soit de données existantes collectées de façon systématique et prospective : dossiers médicaux, Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI), assurances maladies et mutuelles, pharmacovigilance, registres des cancers… ; soit d’études réalisées spécifiquement dans un but précis de recherche.1
Dans le premier cas (données existantes), l’informatisation des dossiers médicaux et des données administratives ainsi que l’apparition de l’intelligence artificielle pour extraire les données de vie réelle (DVR) et en faire des statistiques est en plein essor.1
Dans le second cas de figure, une étude en vie réelle doit être réalisée avec une méthodologie rigoureuse en raison de risque élevé de biais.1 On citera notamment la rédaction d’un protocole de recherche ad-hoc avec le soutien d’un comité scientifique et de méthodologistes aguerris aux DVR et la réalisation d’une collecte de données de qualité (représentativité des centres et des investigateurs, transparence des données, limiter les données manquantes, permettre le monitoring…).1
Sources de données de vie réelle
Les études en vie réelle sont basées en grande partie sur une méthodologie bien connue des épidémiologistes. Parmi ces études, il est classique de distinguer les études descriptives et les études comparatives. Les études descriptives peuvent être transversales (mesure des données sur un court laps de temps) ou longitudinales (patients suivis sur une plus longue période). Parmi les études comparatives il y a principalement les études cas-témoins : des patients présentant la pathologie étudiée (les cas) sont comparés à des patients ne présentant pas cette pathologie (les témoins) ; Il y a encore les études de cohorte : ces études sont basées sur le suivi d’un groupe de sujets dans le temps, elles déterminent si les sujets sont exposés (ou pas) à des facteurs de risque et comparent les « exposés » et les « non-exposés ».1
Une des cohortes les plus connues est celle de Framingham (ville du Massachusetts aux États-Unis) qui a permis de mettre en évidence les facteurs de risque cardio-vasculaire que nous connaissons aujourd’hui.3
Pour ces études épidémiologiques, la question des biais est au centre des débats. Un biais est une erreur systématique entre l’estimation d’un paramètre et sa véritable valeur. En clair lorsqu’il y a un biais, on ne mesure pas la réalité mais une version déformée de celle-ci.4
L’augmentation du nombre de sujets étudiés ne corrige pas un biais existant. Les biais les plus fréquents sont :1,4
Le biais de sélection : l’échantillon de sujets n’est pas représentatif de la population.
Le biais de confusion : un facteur externe entraine une distorsion de l’estimation de l’effet d’une exposition.
Le biais d’information ou de classification : erreur commise dans le classement des sujets selon le statut exposé/non exposé ou cas/témoin
Le biais d’attrition : apparait lorsqu’il y a trop de perdus de vue et/ou de données manquantes.
Du fait de ces nombreux biais potentiels, les analyses statistiques sont particulières.
Les analyses multivariées comme la régression logistique permettent de prendre en compte les facteurs de confusion.1
Le score de propension permet de minimiser le biais de sélection des études observationnelles pour tenter de se rapprocher des conditions de comparabilité d’un essai randomisé.5
Les analyses de sensibilités avec les procédures de ré‐échantillonnage comme le bootstrap ou le jackknife permettent de s’assurer que les résultats obtenus sont robustes.6
Enfin, il existe des recommandations internationales pour que la méthodologie employée soit la meilleure possible. On notera les recommandations STROBE7, ISPE8 et ISPOR-ISPE9
Conclusion
Si les essais cliniques randomisés (ECR) restent « l’étalon or » pour permettre de prouver l’efficacité et la bonne tolérance d’un nouveau traitement, nous avons cependant besoin de données complémentaires pour étayer leurs résultats et éclairer certaines lacunes inhérentes à leur méthodologie. Les études en condition réelle d’utilisation sont en capacité d’apporter des types de données complémentaires. Il est néanmoins important de garder à l’esprit le risque important de biais dans ce type d’étude, et la plus grande rigueur scientifique doit rester de mise.
L'expert
Nicolas Jovenin, MD, MPH
Oncologie médicale, Polyclinique
Courlancy, Reims, France.
Références
HAS. Études en vie réelle pour l’évaluation des médicaments et dispositifs médicaux. [En ligne]. [Publié le 30/06/2021]. [Mis à jour le 02/09/2021]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/jcms/p_3284524/fr/etudes-en-vie-reelle-pour-l-e.... [Consulté le 04/04/2022].
FDA. Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. [En ligne]. [Publié le 31/08/2017]. Disponible sur : https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents.... [Consulté le 04/04/2022].
Mahmood SS, et al. “The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective.” Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):999-1008.
Auzerie J, et al. Études observationnelles en pharmaco-épidémiologie : retour d’expériences et propositions pour une approche pragmatique de la conception, de la conduite et de l’analyse des études. La Lettre du Pharmacologue - vol. 23 - n° 1 - janvier-février-mars 2009.
Moulis G, et al. Score de propension : intérêts, utilisation et limites. Un guide pratique pour le clinicien. La Revue de Médecine Interne, vol. 39, n°10, octobre 2018, p. 805-12.
Palm R. Utilisation du bootstrap pour les problèmes statistiques liés à l’estimation des paramètres. Biotechnol. Agron. Soc. Environ. 2002 6 (3), 143–153.
Von Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol. 2008 Apr;61(4):344-9.
International Society of Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practice (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016 Jan;25(1):2-10.
Berger ML, et al. Good practices for real‐world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on real‐world evidence in health care decision making. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017 Sep;26(9):1033-1039.