Paciente de edad avanzada con comorbilidades múltiples

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*.
*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los
siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática:

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

Mujer de 60 años que acude al Servicio de Urgencias el 01/04/2024 por disnea progresiva de 3 meses de evolución hasta hacerse de mínimos esfuerzos. Refiere así mismo tumoración en mama izquierda de más de un año de evolución por la que no había consultado previamente. Asocia pérdida pondera de 10kg en los últimos 6 meses asociado a astenia y anorexia. 
A la exploración física se observa mama izquierda aumentada de tamaño, de color violáceo, pétrea a la palpación con presencia de "piel de naranja". Pezón destruido. En cuadrante superior externo se aprecia una segunda masa indurada de aspecto necrótico de hasta 10 cm de diámetro. Se palpan así mismo adenopatías axilares y supraclaviculares izquierdas. 
A la auscultación pulmonar descata hipofonesis hasta campos superiores de pulmón derecho.

Características de la paciente

Edad: 60 años
Antecedentes clínicos de interés
Antecedentes médicos: No antecedentes médicos de interés.
Antecedentes quirúrgicos: Mioma intervenido en 2006.
Historia ginecológica: Menarquia a los 13 años. Menopausia a los 52 años. 1 gestación con parto natural a los 30 años. Lactancia natural. No abortos. No tratamientos hormonales.
Historia familiar: Padre cáncer de colon a los 80 años. Abuela materna cáncer gástrico a los 70 años. Resto sin interes.

Estadio de la enfermedad al diagnóstico
IV

Estado menopaúsico en el estadio metastásico
Postmenopausia

Características de la patología

En servicio de Urgencias se evidencia en pulsioxiemtría y se confirma mediante gasometría arterial insuficiencia respiratoria. Solicita radiografía de tórax donde se aprecia derrame pleural derecho masivo. 

Se realiza toracocentesis diagnóstica y se analiza líquido pleural con los siguientes resultados: Líquido turbio, color amarillo, pH 7,49, glucosa 124 mg/dL, proteinas totales 4.3 g/dL, LDH 340 UI/L. Se calculan criterios de Light presentando 3/3 (Relación del LDH del líquido pleural:LDH sérica 1,06, Relación proteína total del líquido pleural:proteína total sérica 0,63 y LDH en líquido pleural >= 2/3 límite normal superior de LDH sérica. Además se envía muestra para análisis citológico de líquido pleural. 

Es valorada por Cirugía Torácica quienes colocan tubo de drenaje endotorácico derecho. 

Ingresa en servicio de Medicina Interna para completar estudio. 

Ante la alta sospecha de neoplasia mamaria es valorada por servicio de Ginecología quienes realizan biopsia de aguja gruesa (BAG) sobre lesión mamaria palpable. 

Como estudio de extensión se solicita TC toraco-abdomino-pélvico (se adjuntan imágenes) que describe: 

Tórax: Extensa tumoración captante y heterogénea en mama izquierda, con afectación de los cuatro cuadrantes, predominio en CSE, con infiltración/ numerosos implantes en la musculatura pectoral y extensa infiltración del plano cutáneo. 

Múltiples adenopatías tumorales axilares de hasta 24 mm y retropectorales de hasta 21 mm. Adenopatías tumorales supraclaviculares izquierda 16 mm, derechas de 10 mm y mediastínicas, las mayores paratraqueales superiores e inferiores derechas de hasta 17 mm, paraaórticas - subaórticas de hasta 15 mm y subcarinal de 13 mm. Extensa afectación metastásica pleural bilateral con implantes en cisuras y moderado derrame pleural derecho y leve derrame pleural izquierdo asociados. Un implante anterior basal derecho mide aproximadamente 7,9 cm en el plano transversal y 2,8 cm en el anteroposterior. En el lado derecho un implante
localizado en la vertiente inferior de la cisura mayor mide 4 cm en el plano transversal y 3 cm en el anteroposterior. El derrame condiciona atelectasia pasiva casi completa del LM y del LID y atelectasia pasiva parcial del LSD y LII. 
Nódulos pulmonares milimétricos bilaterales en el parénquima pulmonar aireado. 
Abdomen - Pelvis: 
Se observan múltiples lesiones focales hepáticas bilobares compatibles con afectación secundaria. La lesión de mayor tamaño se localizan en el segmento hepático 5 de 4,4 cm y en segmento 6 de 2,7 cm. Confluencia de dos lesiones en seg. 8, formando una lesión bilobulada de 4,3 cm. Adenopatías tumorales en el hilio hepático, de hasta 22 mm. Adenopatías tumorales retroperitoneales preaórtica de 12,5 mm, en cadena ilíaca común izquierda de 12,5 mm e ilíacas externas izquierdas de hasta 21 mm. 
En marco óseo:
Afectación metastásica ósea de tipo lítico con afectación de arcos costales bilaterales, cuerpos vertebrales y huesos pélvicos, destacando las lesiones en el cuerpo vertebral T1 y en el hueso ilíaco izquierdo, esta última con componente de partes blandas de 4,6 cm de diámetro. Lesión lítica en cabeza femoral izquierda. Fractura patológica del 4o arco costal lateral derecho y 7o arco costal lateral izquierdo y fractura del platillo ertebral anterior con ligero acuñamiento anterior de T12. 

Así mismo se solicitan marcadores tumorales objetivando al diagnóstico niveles de Ca15.3 de 65.4UI/mL. 

Se obtienen los siguientes resultados de Anatomía atológica: 
Citología de líquido pleural: Citología positiva para células tumorales malignas. Frotis con imágenes sugestivas de infiltración por carcinoma. El estudio inmunohistoquímico es positivo para GATA-3 y receptores de estrógenos (clon EP1) 95% compatible con origen mamario de la tumoración. 
BAG mamaria: Carcinoma ductal infiltrante de mama Grado histológico: Pobremente diferenciado (G3: 3+2+3), sin invasión linfovascular, con presencia de necrosis, con 70% de celularidad tumoral. Receptores de estrógenos (clon EP1): Positivos 100 . Receptores de progesterona (clon PgR 1294): Negativos Índice de proliferación celular (Ki67: clon MIB-1): 70 % Citoqueratina 19: Positiva Cadherina E: Positiva Sobreexpresión
del oncogén (HER2/neu) mediante inmunohistoquímica (Hercep Test): NO CONCLUYENTE (2+). Amplificación del oncogén (HER2/neu) mediante FISH (FISH HER2 IQPharmDx kit, DAKO): NEGATIVA. 

Con todo, la paciente es diagnosticada de carcinoma ductal infiltrada de mama izquierda Luminal B -RE+95%/RP-/HER2-(FISH-)/Ki67:70%- CDI estadio IV (con afectación ganglionar supra/infradiagragmática, pleural, pulmonar, epática y ósea vertebral-Costal-Sacro-Iliaco izquierdo-Húmero derecho-Femoral bilateral-Meseta tibial izquierda). Tras el diagnóstico es trasladada a la planta de Oncología para continuación de tratamiento sintomático.

Tratamientos

En planta de Oncología Médica de inicia tratamiento con morfina de liberación prolongada (MST 5mg cada 12h) para control de dolor asociado a metástasis óseas y para disnea. 
Así mismo, dado alto riesgo de recidiva de derrame pleural maligno, se realiza pleurodesis con talco mediante técnica Slurry. Se retira posteriormente tubo de drenaje torácico. 
Dada la alta carga de enfermedad tumoral, con importante afectación visceral (pulmonar, pleural y hepática), siendo además sintomática la afectación pulmonar y pleural, se decide inicio de tratamiento oncoespecífico. Se inicia primera línea de tratamiento sistémico para el cáncer de
mama receptores hormonales positivos, HER2 negativo metastásico con inhibidor de aromatasa (letrozol 2,5mg diarios) + inhibidor de CDK 4/6 (Ribociclib 600mg 1 vez al día durante 3 semanas + 1 semana de descanso). Se inicia el tratamiento el 24/4/24. 
Así mismo, dada la importante afectación ósea, se inicia tratamiento antirreabsortivo con ácido zoledrónico 4mg mensual. 
La paciente no tomaba medicación habitual. Se revisan interacciones del Ribociclib con la morfina y el ácido zoledrónico, sin encontrar interacciones.

Justificación del tratamiento

Hasta la fecha el tratamiento estándar del cáncer de mama receptores hormonales positivos, HER2- era la hormonoterapia, que en el caso de las pacientes postmenopáusicas se realizaba con inhibidores de aromatasa (letrozol, anastrozol, exemestano). A partir de 2015 surgen los primeros ensayos clínicos fase III que evalúan la adición de inhibidores de CDK 4/6 a la hormonoterapia, con resultados muy positivos. 
Por ejemplo Ribociclib ha demostrado un beneficio en la supervivencia global (SG) cuando se añade a un inhibidor de la aromatasa (IA) o a un IA más supresión de la función ovárica en los ensayos MONALEESA-2 (64 frente a 51 meses; HR 0,76, IC del 95%: 0,63–0,93) y MONALEESA-7 (58 frente a 48 meses; HR 0,76, IC del 95%: 0,61–0,96). 
No obstante, en los casos de afectación visceral imporantante o crisis visceral, dada la necesidad de una respuesta tumoral rápida, la quimioterapia combinada es el tratamiento de primera línea recomendado. Se han utilizado varios esquemas (por ejemplo, docetaxel más capecitabina, paclitaxel más gemcitabina o capecitabina más vinorelbina). 
En mayo de 2024 se publica el ensayo clínico RIGHT Choice, un ensayo clínico fase II, aleatorizado, que comparaba el tratamiento de quimioterapia combinada frente a la combinación de inhibidores de aromatasa + Ribociclib para el tratamiento del cáncer de mama avanzado clínicamente agresivo con receptor hormonal positivo y HER2 negativo. 
En este ensayo clínico, el tratamiento inicial con terapia endocrina (TE) más Ribociclib mejoró la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia combinada (24,0 frente a 12,3 meses; razón de riesgo [HR] 0,54, IC del 95%: 0,36–0,79), con tasas de respuesta similares (65 frente a 60 por ciento) y menos eventos adversos de grado 3 a 4 (0,9 frente a 7,0 por ciento). El tiempo hasta la respuesta tumoral fue de 4,9 meses en el grupo de TE/ribociclib frente a 3,2 meses con quimioterapia, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mediana de la supervivencia global (SG) no se alcanzó en ninguno de los grupos. Las tasas de SG a 30 meses fueron del 67 y 65 por ciento en los grupos de TE/ribociclib y quimioterapia, respectivamente (HR 0,92, IC del 95%: 0,56–1,52).

En base a estos resultados, con mejoría en supervivencia libre de progresión y con mejor perfil de toxicidad, se decidió el inicio de este tratamiento en nuestra paciente.

Evolución de la paciente

Dada la mejoría sintomática, la paciente fue dada de alta para continuar el tratamiento y seguimiento de manera ambulatoria. Dada la persistencia de necesidades de oxígeno, se prescribió oxígeno crónico domiciliario. La paciente fue reevaluada en consultas de Oncología Médica con visitas bisemanales en el primer mes y posteriormente mensuales. Como efectos adversos relacionados con el tratamiento solo se observó trombopenia grado 1. A pesar de que la neutropenia fue el efecto adverso más frecuente observado en el ensayo clínico RIGHT Choice, observándose en cualquier grado hasta en un 83,9% de los casos, nuestra paciente no lo presentó. La oxigenoterapia crónica domiciliaria pudo ser retirada al mes de ser dada de alta. Al año del tratamiento se realiza un TC de reevaluación observando importante respuesta tumoral (se adjuntan imágenes): Disminución de la lesión en CSE de la mama izquierda, con infiltración del plano cutáneo y del músculo pectoral, de aproximadamente 30 x 20 mm frente a 44 x 26 mm. Marcado engrosamiento del plano cutáneo mamario. Disminución de las adenopatías axilares y retropectorales izquierdas, la mayor a nivel axilar de 6 mm frente a 8 mm en el previo. Disminución de los ganglios hilio-mediastínicos, las mayores a nivel paraaórtico de 5 mm frente 8 mm en el previo. No evidencia de derrame pericárdico ni pleural izquierdo. Derrame pleural derecho en mínima cuantía con importante disminución respecto al estudio previo. Engrosamiento difuso pleural bilateral que ha disminuido respecto al estudio previo evidenciándose la presencia de material de alta densidad en la región anteromedial de hemitórax derecho y posterolateral de hemitórax izquierdo sugestivo de pleurodesis. Atelectasias laminares basales bilaterales. Pequeña atelectasia subsegmentaria en segmento anterior del LSD la disminuido respecto al estudio previo. Micronódulos bilaterales estables. Disminución de las múltiples lesiones metastásicas hepáticas la mayor en segmento V de 18 mm (estudio previo 26 mm). 
Lesión hipodensa subcapsular esplénica con discreta disminución de tamaño (9 mm estudio actual y 11 mm estudio previo). 
Estabilidad de los ganglios abdomino-pélvicos, que no alcanzan tamaño significativo. No líquido libre. 
Extensa afectación metastásica ósea mixta, sin grandes cambios respecto al control previo. Ligera disminución de la altura de los cuerpos vertebrales T10 y T12. 

Así mismo se monitorizan los niveles de marcador tumoral CA-15.3, observando un descenso progresivo hasta normalización (adjunto imagen) 

En el último control clínico en abril de 2025 la paciente continuaba tratamiento con Letrozol-Ribociclib con buena tolerancia. Presenta un ECOG 0-1, lleva una vida activa realizando ejercicio físico a diario y ha conseguido suspender MST para dolor.