Paciente con elevada carga tumoral metastásica

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*.

*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática:

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

Presentamos el caso de una mujer de 61 años, postmenopáusica, diagnosticada en diciembre de 2023 de cáncer de mama derecho luminal A, metastásico de inicio con afectación múltiple (ósea, hepática, pulmonar y ganglionar), sin identificar el tumor primario. Inicia tratamiento con Ribociclib 600 mg (21/28 días) + Letrozol 2,5 mg/día + Denosumab semestral. 

Ribociclib ha demostrado en estudios como MONALEESA-2 una mediana de supervivencia global de 63,9 meses en combinación con terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama RH+/HER2– metastásico, incluso con enfermedad visceral.

La paciente presentaba dolor óseo y neuropático costal izquierdo de larga evolución, con importante repercusión sintomática, cumpliendo así criterios del estudio RIGHT CHOICE de enfermedad agresiva por enfermedad no visceral marcadamente sintomática. En estos casos, Ribociclib ha demostrado ser una alternativa eficaz a la quimioterapia, con menor toxicidad y similar o superior beneficio clínico.

La paciente presentó buena tolerancia inicial, con mejoría clínica del dolor y enfermedad radiológica estable. En junio se detectó neutropenia grado 3, por lo que se redujo la dosis de Ribociclib a 400 mg. 

Actualmente la paciente mantiene buena respuesta clínica y radiológica, así como excelente estado funcional, sin nuevos eventos adversos relevantes.

Características de la paciente 

Edad: 61 años

Antecedentes clínicos de interés

• No reacciones alérgicas a medicamentos conocidas.

• Hábitos tóxicos: Exfumadora desde los 15-30 años IPA 15. Ingesta de alcohol habitual al menos 5 días a la semana (cerveza o vino). Niega otros tóxicos. 

• Antecedentes médicos: HTA. Hipercolesterolemia. Endometriosis (FUM 2017 con 55 años). Lumbalgia. Artrosis. Nódulos de Heberden y Bouchard en control por Reumatología. Espolón calcáneo. Túnel carpiano. Quiste de Baker en rodilla derecha sin complicación. Meniscos rotos. 

• Antecedentes quirúrgicos: Túnel carpiano (2021). Uvulectomía. Amigdalectomía. Pólipos nasales. 

• Antecedentes familiares oncológicos: Padre neoplasia renal. Madre neoplasia hematológica, Leucemia. Tía paterna neoplasia de ovario. Hermana neoplasia de cérvix. 

• Antecedentes gineco-obstétricos: Menarquia 15 años. Menopausia 55 años. G2P2A0C0HV2 Lactancia materna >6 meses. Endometriosis.

• Situación socio-laboral: Técnico de gestión administrativo, sigue trabajando. Casada, tiene dos hijos, vive con hija 18 años y su esposo. Independiente para todas las ABVD. Barthel 100.

• Tratamiento habitual: Atorvastatina 10mg 1 comprimido vía oral cada día. Amlodipino/Valsartán 5/160mg 1 comprimido vía oral cada día. Diazepam 5mg 1 comprimido vía oral en la noche. Omeprazol 20mg 1 cápsula vía oral cada día. Tramadol/Paracetamol 37,5/325mg 1 comprimido vía oral cada 12 horas. Etoricoxib 60 mg 1 comprimido vía oral cada 24 horas. Carbonato de calcio/colecalciferol 600 mg/1.000 U 1 comprimido vía oral cada 24 horas. Nolotil ampollas 2g PRN. 

Estadio de la enfermedad al diagnóstico

Estadio IV. Cáncer de mama oculto con metástasis de inicio de localización múltiple (gástrico, ósea, ganglionar, pulmonar y hepática) cTx cN1 M1 RE 95% RP 88% HER2:1+ Ki67 15%. 

Estado menopaúsico en el estadio metastásico

Menopáusica desde los 55 años.

Características de la patología
 

• Septiembre 2023: Inicia estudio a raíz de un cuadro de lumbalgia de 5 meses de evolución (desde Abril 2023), que irradia a miembro inferior izquierdo, en tratamiento con Arcoxia que no mejoraba. Afirma dolor intermitente a nivel axilar izquierda en relación con esfuerzo. Refiere dolor a nivel costal izquierdo submamario, que comprende dermatoma, lo describe como neuropático. 

• A la exploración física destaca dolor a la palpación costal izquierda, sin otros hallazgos patológicos. A nivel mamario no se palpan nódulos ni adenopatías.

• En la analítica no presenta alteraciones significativas y se realiza un proteinograma dónde no se observa pico monoclonal. 

• En primer lugar, se realiza una radiografía del raquis lumbosacro que evidencia una disminución de la altura del cuerpo vertebral de T12, sin otras alteraciones.

• Ante la persistencia de la lumbalgia se realiza una RMN de la columna lumbar que muestra múltiples lesiones óseas que afectan tanto a somas vertebrales como a elementos posteriores con un comportamiento sugestivo de metástasis. Además, presenta abombamientos discales en varios niveles lumbares con estenosis de canal foraminal multinivel.

• Dado el hallazgo de múltiples metástasis óseas sin tumor primario evidente, se decide seguir el estudio con un TC toracoabdominopélvico (TC TAP) con CIV dónde destacan las lesiones óseas ya conocidas, así como un pequeño nódulo de 11 mm en língula de dudosa significación patológica. No se aprecian adenopatías ni otras alteraciones. 

• Se decide completar el estudio con un PET-TC que evidencia adenopatías supra e infradiafragmáticas (infraclavicular derecha, axilares derechas, mediastínicas en casi todos los niveles, hiliares bilaterales, retrocural izquierda y en hilio hepático), nódulos pulmonares múltiples bilaterales y una lesión hepática en segmento 5/4b. También presenta múltiples metástasis óseas destacando las localizadas en: calota, escápula derecha, esternón, múltiples costales bilaterales, múltiples vertebrales destacando las localizadas en D12-L1 con afectación de los elementos posteriores, múltiples en pelvis y en fémur proximal izquierdo.

• En la analítica destacaba un Ca15.3 de 171 U/mL. 

• En caso de biopsia una adenopatía se recomienda la axilar derecha, por lo que se realiza esta con resultado de infiltración de lámina propia por carcinoma de probable origen mamario, con expresión de receptores de estrógenos 95%, receptores de progesterona 88%, HER2 1+ y Ki67: 15%. Además, el estudio inmunohistoquímico (IHQ) muestra que el tumor expresa citoqueratinas AE1/AE3 y CK 8/18. Es negativo para los marcadores neuroendocrinos cromogranina y sinaptofisina. Presenta expresión de GATA3 y es negativo para CDX2, STAB2, PAX-8 y TTF-1. Ante la alta sospecha de metástasis de carcinoma de origen mamario se realiza una mamografía y ecografía bilateral de mama que informan como BIRADS 1; así como una resonancia magnética que informan como BIRADS 6 por adenopatías axilares derechas y un realce nodular en mama derecha sin correlato ecográfico. 

• Este caso ilustra el reto clínico que suponen las metástasis óseas como primera manifestación de una neoplasia, especialmente cuando el tumor primario no es evidente en la exploración inicial ni en los estudios de imagen convencionales. El uso de técnicas avanzadas como el PET-TC y la IHQ de la biopsia ganglionar resultó clave para orientar el diagnóstico hacia un carcinoma de origen mamario oculto, subrayando la importancia de un abordaje sistemático y multidisciplinar en estos
  escenarios. 

Figura 1. Radiografía del raquis que evidencia una disminución de la altura del cuerpo vertebral de T12.
Figura 2. PET-TC al diagnóstico que evidencia adenopatías supra e infradiafragmáticas (infraclavicular derecha, axilares derechas, mediastínicas, hiliares).
 

Tratamientos

Ante una paciente de 61 años con diagnóstico de cáncer de mama oculto, RH: positivos, HER2: negativo , metastásico de inicio, con alta carga tumoral (metástasis gástricas, óseas, ganglionares, pulmonares y hepáticas) y sintomático, se decide inicio de tratamiento sistémico. El 15/12/2023 comienza primera línea de tratamiento con Ribociclib 600mg vía oral cada día durante 21 días con 7 días de descanso + Letrozol 2,5mg vía oral cada día + Denosumab mensual. Se le explica a paciente el esquema de tratamiento, la intención del mismo, los posibles efectos secundarios y complicaciones relacionadas con el mismo. Comprende, se resuelven dudas y firma el
consentimiento informado. 

Además, se revisa el tratamiento habitual de la paciente y las posibles interacciones con Ribociclib, por lo que se sustituye el Omeprazol por Ranitidina y la Atorvastatina por Pitavastatina.
También se ajusta la analgesia. Por último, se decide valoración por Psico – Oncología, dada la ansiedad que presenta la paciente ante el diagnóstico.

Justificación del tratamiento

Ante una mujer de 61 años, postmenopáusica, con cáncer de mama derecho tipo luminal A, metastásico de inicio y con afectación metastásica múltiple (gástrico, óseo, ganglionar, pulmonar y hepático), el estándar de tratamiento actual es la combinación de terapia endocrina (TE) con un inhibidor de CDK4/6. 

Uno de los inhibidores de CDK4/6 disponibles es el Ribociclib. La elección de este tratamiento se basa en los ensayos MONALEESA, que han demostrado que Ribociclib, en combinación con TE, mejora significativamente la supervivencia libre de progresión y supervivencia global, incluso en casos con enfermedad visceral, tanto en pacientes postmenopáusicas como premenopáusicas, en diversas líneas de tratamiento. Esto lo posiciona como una de las terapias de elección en cáncer de mama metastásico RH+/HER2–. Dentro de los inhibidores de CDK4/6, Ribociclib es uno de los más utilizados por su impacto demostrado en la supervivencia global (63,9 meses), especialmente en mujeres postmenopáusicas.

Hasta hace poco, en las pacientes con crisis visceral o enfermedad agresiva al diagnóstico, se prefería administrar tratamiento con quimioterapia. No obstante, hay varios estudios que han
cambiado este escenario. El estudio RIGHT Choice, es un ensayo fase II en el que se incluyeron específicamente pacientes con crisis visceral o enfermedad agresiva y demostró que la
combinación de Ribociclib y TE mejoró la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia en estas pacientes. 

Otros estudios como Abigail o PADMA proporcionan evidencia consistente de que la combinación de Abemaciclib o Palbociblib, respectivamente, en combinación con TE son superiores a la
quimioterapia en eficacia y toxicidad. en la primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastásico HR-positivo y HER2-negativo con criterios de agresividad.

En resumen, el tratamiento más indicado es la combinación de Ribociclib y Letrozol, dado el perfil luminal A, la estabilidad clínica de la paciente y el beneficio demostrado en supervivencia,
permitiendo controlar la enfermedad con buena calidad de vida. 

Evolución de la paciente

La paciente inicia tratamiento oncológico el 15/12/2023 con Ribociclib, Letrozol y Denosumab, en contexto de cáncer de mama metastásico de diagnóstico reciente. El 29 de diciembre de 2023, en la visita correspondiente al día 15 del primer ciclo (C1D15), destaca una mejoría significativa en el control del dolor tras ajuste de la analgesia, sin toxicidad limitante al tratamiento.
En la evaluación del inicio del ciclo 4, la paciente refiere síntomas oculares leves consistentes en fotofobia, picor ocular y signos de leve conjuntivitis. Se pauta tratamiento sintomático con
Oftalmowell, presentando buena evolución posterior. Además, menciona la reaparición de dolor costal izquierdo, por lo que se solicita un nuevo TC TAP de control. El 13/5/2024 se realiza el TC TAP, dónde se objetiva una reducción significativa del tamaño de las adenopatías y de las lesiones pulmonares, en clara respuesta al tratamiento. Analíticamente, se constata un descenso del marcador tumoral CA15.3 de 171 a 69.9, lo que, en conjunto, permite mantener el tratamiento instaurado con control radiológico planificado en dos meses.

Durante el control del 10/6/2024, se detecta una neutropenia de 800 neutrófilos/mm³. Debido a este hallazgo, se decide retrasar una semana el inicio del siguiente ciclo y reducir la dosis de Ribociclib de 600 mg a 400 mg diarios para mejorar la tolerabilidad hematológica.

En la reevaluación con TC TAP el 16/7/2024, mantiene la respuesta, sin progresión de enfermedad. 

Continúa el tratamiento a dosis reducida de Ribociclib, junto a Letrozol y Denosumab, sin toxicidad limitante. 

El 7/1/2025 se realiza un nuevo TC TAP de control que muestra nuevamente respuesta mantenida.

La paciente continúa en buen estado general, sin nuevos eventos adversos clínicamente relevantes.

Finalmente, en la última visita registrada el 24 de abril de 2025, 16 meses después de iniciar el tratamiento, la paciente se encuentra en excelente estado funcional (PS 0), continúa en tratamiento con Ribociclib 400 mg, Letrozol y Denosumab, presentando buena tolerancia. La analítica de control no muestra alteraciones significativas y el marcador tumoral CA15.3 continúa descendiendo hasta 52. Se solicita nueva imagen de control mediante TC TAP para seguimiento de la enfermedad.

En resumen, Ribociclib + letrozol han logrado una respuesta sostenida en una paciente con presentación atípica y sintomática. La respuesta tumoral se acompaña de acompaña de una
mejoría en la sintomatología y escasa toxicidad limitante, que le permite seguir trabajando y llevar una vida totalmente normal.

Figura 3. Descenso del marcador tumoral desde el inicio del tratamiento.