Enfermedad avanzada con afectación multiorgánica

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*.

*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática:

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

Mujer de 44 años, natural de Marruecos, premenopáusica, sin antecedentes médicos ni familiares de interés. En mayo de 2022 se diagnostica de una neoplasia de mama izquierda multifocal estadio IV de novo por afectación hepática y ósea compatible con un carcinoma de tipo no especial con perfil luminal B HER2 negativo (RE 85%, RP -, HER2 2+ no amplificado, Ki67 85%). Al diagnóstico, destaca una alteración en el perfil hepático G1 (AST 99, ALT 137) secundaria a la infiltración metastásica a dicho nivel.

Ante una paciente premenopáusica afecta de neoplasia de mama luminal B con enfermedad metastásica agresiva, se inicia tratamiento asistencial de primera línea con ribociclib asociado a tratamiento hormonal con supresión ovárica con análogos de LHRH e inhibidores de la aromatasa.

Tras 36 ciclos de tratamiento, la paciente mantiene respuesta completa hepática y ósea, y respuesta parcial locorregional, con excelente tolerancia (únicamente neutropenia y náuseas G1) sin necesidad reducciones de dosis o de interrupciones en el tratamiento.

En el caso expuesto, se optó por el uso de ribociclib en enfermedad agresiva de acuerdo con los criterios del estudio RIGHT Choice.

Ribociclib ha demostrado beneficios significativos en supervivencia libre de progresión (SLP) en los estudios MONALEESA-2, 3 y 7. Sin embargo, en casos de enfermedad agresiva o crisis visceral, el tratamiento óptimo sigue siendo incierto debido a la exclusión de estos pacientes la mayoría de los ensayos.

El estudio RIGHT Choice comparó ribociclib asociado a hormonoterapia frente a quimioterapia en mujeres premenopáusicas con alta carga de enfermedad, mostrando una supervivencia libre de progresión (SLP) superior (21.8 meses; IC 95%: 17.4–26.7 vs 12.8 meses; IC 95%: 10.1–18.4) y con una mejor tolerancia. Aunque la definición de enfermedad agresiva utilizada en las guías ABC no se ajusta exactamente a los criterios para enfermedad agresiva expuestos en RIGHT Choice, los resultados alcanzados respaldan su uso.

Este caso evidencia el potencial clínico de ribociclib como alternativa eficaz y segura a la quimioterapia en pacientes con enfermedad metastásica agresiva, permitiendo respuestas precoces y duraderas, manteniendo una buena calidad de vida.

Características de la paciente

Edad: 44 años

Antecedentes clínicos de interés

Mujer premenopáusica de 44 años, natural de Marruecos (reside en España desde hace más de 20 años), sin antecedentes médicos ni familiares a destacar.

Estadio de la enfermedad al diagnóstico 

Estadio IV (cT4a N3 M1; metástasis óseas y hepáticas múltiples).

Estado menopaúsico en el estadio metastásico

Premenopáusica

Características de la patología

En mayo de 2022, la paciente consulta por autopalpación de nódulo en mama izquierda de 3 meses de evolución por lo que se inician estudios complementarios.

Tras mamografía, ecografía axilar y RMN mamaria, se diagnostica de una neoplasia de mama izquierda multifocal con múltiples lesiones confluentes, la mayor de aproximadamente 7x5 cm, que afecta la práctica totalidad de la glándula mamaria y se extiende hasta el músculo pectoral y la pared torácica. Además, se identifican múltiples adenopatías axilares, retropectorales y en cadena mamaria izquierda de aspecto sospechoso, confirmándose infiltración tras resultados de PAAF axilar.

El estudio histológico confirma que se trata de un carcinoma infiltrante de tipo no especial (CITNE), grado histológico 3, con positividad para receptores hormonales (RH+: RE 85%, RP negativos), HER2 ++ con ISH no amplificado y con un alto índice proliferativo (Ki67 del 85%), compatible con un perfil luminal B HER2 negativo.

El estudio de extensión (TC toraco-abdominal y gammagrafía ósea), objetiva afectación hepática múltiple (incontables lesiones bilobares, la mayor en segmento hepático VI de unos 3x4 cm) que se confirma histológicamente por BAG. También se muestran metástasis óseas líticas, de predominio en esqueleto axial, destacando lesiones importantes en T5 y el ala sacra izquierda. 

Al momento del diagnóstico, se considera una enfermedad de comportamiento agresivo, debido a la extensa afectación visceral con signos incipientes de compromiso hepático. Clínicamente, la paciente presenta dolor óseo en zona dorsal alta. A nivel analítico, teniendo en cuenta que se trataba de una paciente con función hepática previa normal, destaca una alteración en el perfil hepático G1 (AST 99, ALT 137), sin hiperbilirrubinemia, secundaria a la extensa afectación hepática, tras haber descartado infección por virus hepatotropos o causas de hepatopatía autoinmune.

Tratamientos

Ante paciente premenopáusica, con reciente diagnóstico de neoplasia de mama izquierda Luminal B HER2 negativa, estadio IV por afectación ósea y hepática múltiple, se considera tributaria a tratamiento de 1ª línea para enfermedad metastásica con inhibidores de la aromatasa, supresión de la función ovárica e inhibidores de ciclinas (iCDK4/6).

El perfil molecular mediante PAM50 mostró un subtipo HER2-enriched, por lo que se valoró su inclusión en el ensayo clínico fase 3 HARMONIA, que randomiza a las pacientes a recibir palbociclib asociado a hormonoterapia (HT) versus ribociclib y HT. Sin embargo, la paciente desestimó participar en el ensayo para iniciar tratamiento de primera línea asistencial con ribociclib y HT de manera precoz.

En junio de 2022 inicia supresión de la función ovárica con análogos de LHRH. Tres semanas después, se confirma mediante perfil hormonal la supresión estrogénica, iniciándose entonces tratamiento combinado con letrozol y ribociclib a dosis plenas (600 mg diarios, durante 21 días continuando con 7 días de descanso). 

Al inicio del tratamiento la paciente no utiliza ninguna medicación concomitante, lo que reduce el riesgo de potenciales interacciones farmacológicas con ribociclib.
Actualmente, tras más de 30 ciclos de tratamiento, la paciente continúa con la misma posología, sin precisar de modificaciones debido a interacciones o efectos adversos relacionados con lamedicación.

Justificación del tratamiento

El uso de iCDK4/6 en combinación con HT se ha consolidado como estándar terapéutico en el cáncer de mama metastásico RH+ HER2-, tanto en primera línea como en el contexto adyuvante. 

Ribociclib ha demostrado eficacia en los estudios fase 3 (MONALEESA-2, -3 y -7), con mejoras significativas en la SLP al combinarlo con terapia endocrina, respecto a la HT sola. 

Sin embargo, en ciertos contextos clínicos, como la enfermedad agresiva o la crisis visceral (aproximadamente el 15% de los casos metastásicos de novo) persisten dudas sobre el manejo óptimo. Esta condición se caracteriza por disfunción orgánica grave, evaluada clínicamente y/o analíticamente, con compromiso visceral inminente que requiere una respuesta terapéutica rápida. 

La definición de enfermedad agresiva no está claramente establecida y suele depender del juicio clínico, dado que la mayoría de los ensayos excluyen estos pacientes, limitando la evidencia disponible y la toma de decisiones. 

Las guías Advanced Breast Cancer (ABC) han trabajado la definición de crisis visceral, incorporando criterios analíticos como el aumento de bilirrubina, aunque persisten discrepancias entre guías y estudios. En este contexto, el estudio RIGHT Choice, evaluó pacientes premenopáusicas con alta carga de enfermedad, comparando ribociclib más HT frente a quimioterapia. Ribociclib mostró una SLP superior (21.8 meses; IC 95%: 17.4–26.7) respecto a quimioterapia (12.8 meses; IC 95%: 10.1–18.4), con una mejor tolerabilidad y menos interrupciones del tratamiento. Estos hallazgos han sido incorporados a las guías ABC 6 y 7, aunque la definición de enfermedad agresiva en RIGHT Choice no se ajusta totalmente a la de crisis visceral según las guías ABC 5.

Los resultados de RIGHT Choice se alinean con los de MONALEESA-7, también en pacientes premenopáusicas, mostrando una SLP de 23.8 meses (IC 95%: 19.2–27.6) con ribociclib frente a 13.0 meses (IC 95%: 11.0–16.4) en el grupo control. Sin embargo, MONALEESA-7 excluyó a pacientes con enfermedad visceral sintomática o crisis visceral, limitando su aplicabilidad en ese subgrupo. 

Ribociclib se metaboliza principalmente en el hígado (85%) a través del citocromo P450. Un estudio de fase 1, incluyó a 30 pacientes con distintos grados de insuficiencia hepática, determinando que la eliminación del fármaco fue similar en pacientes con función hepática normal o insuficiencia leve, pero se vio reducida en casos moderados o severos. Por tanto, no se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve (600 mg), pero sí se recomienda una reducción a 400 mg diarios en insuficiencia hepática moderada o severa. 

En conjunto, la evidencia sugiere que, en pacientes con disfunción visceral moderada, la combinación de HT con iCDK4/6 ofrece una alternativa eficaz y segura a la quimioterapia, permitiendo respuestas rápidas y sostenidas, sin comprometer la calidad de vida.

Evolución de la paciente

Al iniciar el tratamiento con ribociclib y HT, la paciente presenta una excelente respuesta clínica, serológica y radiológica. 

Tras tan solo un ciclo de tratamiento, presenta una respuesta clínica parcial y serológica completa con normalización de los marcadores tumorales (CA 15.3 de 22.9 U/mL partiendo de unos valores basales de 44.8 U/mL). La tolerancia al tratamiento fue favorable, con efectos adversos limitados únicamente a neutropenia y náuseas, ambos G1, sin necesidad de ajuste de dosis. 

En las pruebas de revaloración tras 4 ciclos de tratamiento, presenta una respuesta parcial radiológica con persistencia de las lesiones óseas y práctica desaparición de las lesiones hepáticas (destacando la mayor en el segmento hepático VI que había disminuido de 40 mm a 13 mm).

Continuó seguimiento con revaloración radiológica trimestral.

Tras 16 ciclos se consiguió una respuesta morfometabólica completa sistémica y respuesta parcial mayor locorregional. Dada la excelente respuesta conseguida y el tiempo de estabilidad de la enfermedad sistémica, se realiza PET-TC, que confirmó enfermedad oligometastásica, por lo que el caso fue reevaluado en Comité de Patología Mamaria y se propuso tratamiento quirúrgico de la afectación locorregional mediante mastectomía y linfadenectomía izquierda.

Aunque la evidencia actual no ha demostrado beneficio en supervivencia global del tratamiento locorregional del tumor primario en pacientes con enfermedad metastásica, los datos a largo plazo en pacientes tratadas en primera línea con iCDK4/6 también se desconocen. Informada de esta situación, la paciente rechazó la cirugía, optando por continuar con tratamiento médico exclusivo. 

Actualmente, tras 36 ciclos de tratamiento, la paciente mantiene respuesta completa morfometabólica hepática con respuesta parcial mayor locoregional. Dada la excelente tolerancia al tratamiento, no han sido necesarias reducciones de dosis (se ha mantenido con 600mg de ribociclib diarios) ni tampoco discontinuaciones del tratamiento por toxicidad.

Este caso ejemplifica el potencial terapéutico de ribociclib en pacientes que debutan con enfermedad agresiva permitiendo alcanzar respuestas rápidas, duraderas y con una adecuada calidad de vida, constituyendo una alternativa válida a la quimioterapia en contextos seleccionados.