Paciente frágil con comorbilidades relevantes

Caso clínico de pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con enfermedad agresiva*.

*En el estudio RIGHT CHOICE se define un paciente con enfermedad agresiva con >=1 de los siguientes criterios:

• metástasis visceral sintomática:

• progresión rápida de la enfermedad o compromiso visceral inminente;

• enfermedad no visceral marcadamente sintomática.

Resumen

El abordaje terapéutico del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos (RRHH+) ha experimentado cambios significativos en los últimos años debido a la incorporación de nuevas estrategias terapéuticas y al avance en la evidencia científica. La introducción de los inhibidores de CDK4/6, entre ellos ribociclib, ha revolucionado el tratamiento de primera línea en combinación con terapia endocrina, ofreciendo una alternativa eficaz y mejor tolerada en comparación con la quimioterapia clásica. Este último, el ribociclib, ha demostrado consistentemente una mejora en la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), preservando además la calidad de vida de las pacientes, como evidencian los resultados de ensayos MONALEESA-2, -3 y -7 que han llevado a su aprobación.

A pesar de estos avances, la elección del tratamiento en pacientes con enfermedad agresiva sigue representando un reto en la práctica clínica diaria. Dentro de esta población se encuentran aquellas con crisis visceral, disfunción orgánica significativa o una elevada carga tumoral, en quienes la necesidad de un control rápido de la enfermedad ha llevado clásicamente a priorizar la quimioterapia como tratamiento de primera línea. Las guías clínicas han recomendado tradicionalmente esta estrategia debido a la percepción de una respuesta más inmediata en contextos de alto riesgo. Sin embargo, los datos recientes del ensayo RIGHT Choice han cuestionado este paradigma, aportando evidencia de que el uso de ribociclib en combinación con terapia endocrina puede ser una alternativa válida incluso en pacientes con enfermedad agresiva, con resultados comparables en términos de control de la enfermedad y supervivencia. 

En este contexto, se presenta el caso clínico de una paciente joven con diagnóstico de cáncer de mama avanzado RH+/HER2-, caracterizado por una elevada carga tumoral, afectación visceral y sintomatología significativa. Ante la necesidad de un tratamiento eficaz que ofreciera un adecuado control de la enfermedad sin comprometer la tolerabilidad, se optó por la administración de ribociclib en combinación con terapia endocrina como primera línea, siguiendo la evidencia respaldada por RIGHT Choice. La paciente presentó una excelente tolerancia al tratamiento, sin eventos adversos clínicamente relevantes, y logró una respuesta completa, evidenciada mediante evaluación por imagen y mejoría sintomática. 

Este caso ejemplifica la relevancia de individualizar el tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada de alto riesgo, reconsiderando el papel de la quimioterapia en primera línea y apoyando la integración de nuevas estrategias terapéuticas basadas en la biología tumoral y el perfil clínico de la paciente.

Características de la paciente

Edad: 32 años

Antecedentes clínicos de interés

Paciente mujer de 32 años, sin antecedentes de reacciones alérgicas medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos.

Antecedentes médicos: Reflujo gastroesofágico diagnosticado en 2018, estudiado mediante gastroscopia y colonoscopia sin hallazgos patológicos.

Antecedentes familiares:

• Abuelo paterno diagnosticado de neoplasia colorrectal a los 70 años.

• Abuelo materno diagnosticado de neoplasia pulmonar a los 60 años.

Tratamiento crónico: Omeprazol 40 mg 1 comp/día.

Estadio de la enfermedad al diagnóstico

IV (TNM staging, AJCC Cancer Staging Manual, 8th Edition).

Estado menopaúsico en el estadio metastásico

Se trata de una paciente premenopáusica. Presentó la menarquia a los 9 años, con una fórmula obstétrica G0P0A0 y menstruaciones regulares. Durante 5 años había utilizado anillo hormonal como medida anticonceptiva.

Características de la patología

La paciente presenta un cuadro de dolor abdominal y síndrome constitucional de un año de evolución, con empeoramiento del mismo en los últimos 3 meses por lo que ingresó en marzo de 2022 para completar estudio.

• TC toraco-abdomino-pélvico (05/03/22): No evidencia de imágenes nodulares pulmonares, hiliares ni mediastínicas valorables. No derrame pleural ni pericárdico. Destaca imagen nodular sólida lobulada en intersección de cuadrantes superiores de mama derecha, compatible con lesión primaria mamaria a dicho nivel. A nivel de axila derecha imagen nodular oval, única, de tamaño en el límite superior (aprox. 11 mm de eje corto) y con centro graso, compatible con nódulo linfático-adenopatía, de significación indeterminada. Axila izquierda sin otras alteraciones.Hepatomegalia marcada (hasta 24 cm), global (LHI aprox.14 cm), con presencia de LOE múltiples, incontables, de distribución difusa, de gran tamaño (hasta 6,7 x 7,7 cm la mayor en segm 7) y tendencia a la confluencia, con patrón en diana y centros hipodensos necróticos irregulares, compatibles con hígado metastásico. Pequeña cantidad de líquido libre peritoneal en gotiera y fosa iliaca derechas y sobre todo en fondo
  de saco de Douglas. Bazo, páncreas, vesícula, via biliar, suprarrenales, riñones y grandes vasos sin hallazgos valorables. No evidencia de alteraciones significativas gastro-intestinales ni de marco cólico. No se visualizan imágenes nodulares abdominales o pélvicas de tamaño significativo que sugieran adenopatías. No evidencia de alteraciones óseas focales agresivas.

• Mamografía bilateral (05/03/22): Ambas mamas heterogéneamente densas. Se identifica un aumento de densidad nodular con microcalcificaciones en LIS de la mama derecha, BI-RADS 4c, sospechoso de malignidad. 

• Ecografía mamaria (05/03/22): Mama derecha: lesión sólida de 3,5 x 1 cm en la LIS, BI-RADS 4c, que se biopsia con aguja 14G. Se identifican 2 ganglios axilares derechos con cortical engrosada, de 5 y 6 mm. 

• Anatomía patológica BAG mama derecha: carcinoma infiltrante, grado histológico III. Receptores de estrógeno 100%, receptores de progesterona 95%. HER-2 negativo. TILS 0%. Ki67: 80%, fenotipo luminal B.

• Analítica (05/03/22): destaca función renal e iones en rango, calcio y proteínas en rango, bilirrubina total en rango (0,69 mg/dL), elevación de transaminasas grado 1 (GOT 88 U/L, GPT 62 U/L), GGT 408 U/L, LDH 1819 U/L, FA 227 U/L, elevación de marcadores tumorales (CEA 3,7 ng/mL, CA 15.3 354 U/mL)

Se completó el estudio con una serología de virus hepatotropos, ecocardiografía y valoración por Ginecología sin hallazgos a destacar. 

El juicio diagnóstico tras completar el estudio es de un carcinoma de mama cT2 cN1 M1 (hepáticas) estadio IV, luminal B. 

Con todo ello, se remitió a la paciente a Consejo Genético para estudio en línea germinal dada la edad al diagnóstico y se iniciaron análogos de LHRH, previo inicio de tratamiento de primera línea.

Tratamientos

A los siete días del alta hospitalaria y pendiente de inicio de tratamiento de primera línea, la paciente consulta por deterioro clínico caracterizado por aumento de astenia, anorexia y náuseas sin vómitos. La analítica sanguínea revela hipercalcemia grado 3 (calcio sérico corregido: 13.5 mg/dL) y deterioro de la función hepática con hipertransaminasemia grado 2 (GOT: 120 U/L, GPT: 99 U/L).

Se instaura fluidoterapia intensiva y se administra una primera dosis de denosumab 120 mg para el control de la hipercalcemia tumoral, con normalización progresiva de los valores de calcio sérico e iónico. 

El caso es discutido en el comité multidisciplinar, donde se decide el inicio de tratamiento de primera línea con inhibidor selectivo de quinasas dependientes de ciclinas CDK4/6, inhibidor de aromatasa y agonista de LHRH.

La paciente inició el 25/03/2022 C1D1 el esquema de tratamiento:

• Letrozol 2,5 mg, 1 comprimido diario  

• Ribociclib 200 mg, 3 comprimidos diarios durante 21 días, seguido de 7 días de descanso (ciclos de 28 días)

• Goserelina 3.6mg, administración subcutánea cada 28 días.
   

La paciente se encontraba previamente en tratamiento concomitante con Omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), metabolizado por el citocromo CYP3A4. Dado que el Ribociclib es un inhibidor de dicho citocromo, con potenciales interacciones farmacocinéticas, se decidió sustituir Omeprazol por Rabeprazol, alternativa terapéutica segura en combinación con Ribociclib. De este modo, las precauciones a seguir serían las habituales al iniciar tratamiento con Ribociclib, que incluyen la monitorización analítica periódica para detectar toxicidad hematológica y hepática, así como la realización de electrocardiogramas seriados para control del intervalo QTc.

Justificación del tratamiento

El ribociclib en combinación con terapia endocrina se ha consolidado como una opción terapéutica eficaz y segura para pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos (RRHH+), respaldado por datos sólidos de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) obtenidos en el ensayo MONALEESA-3 y en el MONALEESA-7 en el subgrupo de pacientes premenopáusicas. 

Dentro de la población con cáncer de mama avanzado hormonal, existe un subgrupo de pacientes cuyo abordaje terapéutico representa un desafío, caracterizado por crisis visceral, afectación de la función orgánica, alta carga de enfermedad o sintomatología significativa. Históricamente, los algoritmos de tratamiento de las guías clínicas recomendaban quimioterapia como primera línea en estos casos, descartando la terapia endocrina debido a la necesidad de una respuesta rápida que los tratamientos hormonales disponibles hasta el momento no proporcionaban. 

Los resultados del ensayo RIGHT Choice han aportado evidencia suficiente para respaldar el uso de inhibidores de ciclinas en este contexto, redefiniendo la estrategia terapéutica óptima en la enfermedad avanzada. 

En términos de eficacia, el ensayo demostró un beneficio significativo en SLP para el grupo tratado con ribociclib y terapia endocrina en comparación con la quimioterapia, con una mediana de SLP de 21,8 meses frente a 12,8 meses con una (HR 0,61; IC 95%: 0.43-0.87). Asímismo, el tiempo medio hasta la respuesta fue comparable en ambos grupos (4,9 meses en la rama de ribociclib vs. 3,2 en la de quimioterapia; IC 95% 0.55-1.96). 

Otro aspecto fundamental en la decisión terapéutica es el perfil de toxicidad y seguridad. Las pacientes tratadas con ribociclib en RIGHT Choice presentaron una menor incidencia de eventos adversos en comparación con la quimioterapia, lo que se tradujo en una menor necesidad de interrupciones del tratamiento y reducciones de dosis, favoreciendo la adherencia terapéutica y potencialmente impactando en la eficacia del tratamiento. Además, se observó una mejor la calidad de vida percibida, atribuida a una menor carga sintomática derivada del tratamiento. 

Por todo lo expuesto, en el caso clínico presentado se consideró el tratamiento de primera línea con ribociclib y terapia endocrina como la opción más adecuada, dada la agresividad de la enfermedad, la presencia de crisis visceral y afectación hepática. La paciente cumplía todos los criterios de inclusión del ensayo RIGHT Choice, por lo que esta estrategia terapéutica representaba la mejor alternativa basada en la evidencia actual. 

Evolución de la paciente

La paciente presentó una excelente tolerancia al tratamiento sin ninguna toxicidad derivada del mismo, ni requerir reducción de dosis o suspensión del mismo.

Tras el primer ciclo presenta una mejoría de la hipertransaminasemia y descenso de los marcadores tumorales con marcado beneficio clínico, desapareciendo la clínica constitucional y el dolor abdominal previamente presentes. 

A las seis semanas de haber iniciado tratamiento, se recibió el resultado del estudio genético en línea germinal, encontrándose una delección de los exones 3-4 en el gen BRCA1, patogénica. 

En la primera evaluación radiológica de la enfermedad en junio de 2022, se aprecia desaparición completa del hipermetabolismo en la lesión mamaria compatible con una respuesta completa a dicho nivel, además de disminución del metabolismo a nivel hepático compatible con una respuesta parcial.

En las subsiguientes evaluaciones la paciente mantiene la respuesta y en octubre de 2022 el PET-TC evidencia débil metabolismo difuso en mama derecha (SUV 1,13), sin observarse lesiones focales y respuesta metabólica completa a otros niveles, considerando la paciente en estadio NED.

La tolerancia al tratamiento sigue siendo óptima y la paciente mantenía un estado basal ECOG-PS0.

Dada la excelente respuesta alcanzada, se realizó en diciembre de 2022 una mastectomía y ooforectomía bilateral. En la pieza de la anexectomía no había criterios de malignidad y en la mama derecha se describe un foco de carcinoma infiltrante de 0.3cm de diámetro fenotipo luminal A con afectación ganglionar en 2 de 9 ganglios extirpados, con signos de respuesta al tratamiento; siendo por tanto un estadiaje patológico ypT1a ypN1a (2/9) M1 (estadio NED). 

El PET-TC tras la cirugía no evidencia ninguna lesión hipermetabólica sugestiva de viabilidad tumoral, prosiguiendo el tratamiento de primera línea en situación NED.
Recibe 15 sesiones de RT adyuvante sobre pared torácica derecha y niveles ganglionares I-IV que finaliza en marzo de 2023. 

La paciente prosigue tratamiento a mismas dosis hasta fecha actual, con un intervalo libre de progresión de 36 meses.

Mantiene seguimiento por PET-TC con criterios de respuesta metabólica completa hasta la actualidad, con adecuada tolerancia y manteniendo calidad de vida.