SPC přípravku KISQALI®

Kisqali 200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje ribociclibi succinas odpovídající ribociclibum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,344 mg sójového lecithinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Potahovaná tableta (tableta).

Světle šedofialová kulatá zaoblená tableta bez půlicí rýhy se zkosenými hranami (o průměru přibližně: 11,1 mm) s vyraženým “RIC” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

4.1    Terapeutické indikace

Časný karcinom prsu

Přípravek Kisqali je indikován v kombinaci s inhibitorem aromatázy k adjuvantní léčbě pacientů s časným karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních (HR) receptorů a negativitou receptorů 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER 2) s vysokým rizikem recidivy (kritéria pro výběr viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, nebo u mužů, má být inhibitor aromatázy kombinován s agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

Karcinom prsu pokročilý nebo metastazující

Přípravek Kisqali je indikován k léčbě žen s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou HR a negativitou HER 2 v kombinaci s inhibitorem aromatázy nebo fulvestrantem jako iniciální na hormonální léčbě založená terapie nebo u žen, které dostávaly předchozí hormonální léčbu.

U pre-  nebo perimenopauzálních žen má být hormonální léčba kombinována s agonistou LHRH.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kisqali má být zahájena lékařem se zkušeností s použitím protinádorových léčivých přípravků.

Testování pozitivity HR, negativity HER-2

Výběr pacientů pro léčbu přípravkem Kisqali na základě nádorové exprese HR a HER-2 má být posouzen pomocí in vitro diagnostického (IVD) zdravotnického prostředku s označením CE s odpovídajícím zamýšleným účelem. Pokud IVD s označením CE není k dispozici, má být použit alternativní validovaný test.

Dávkování

Časný karcinom prsu
Doporučená dávka je 400 mg (dvě 200mg potahované tablety) ribociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následováno 7denní přestávkou, cyklus má tedy 28 dnů. U pacientů s časným karcinomem prsu má léčba přípravkem Kisqali trvat celkem 3 roky, nebo do recidivy onemocnění, nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

Pokud se přípravek Kisqali užívá v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI), má být AI užíván perorálně jednou denně nepřetržitě celý 28denní cyklus (viz SmPC příslušného AI).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, nebo u mužů, má být inhibitor aromatázy kombinován s agonistou LHRH.

Karcinom prsu pokročilý nebo metastazující
Doporučená dávka je 600 mg (3 potahované tablety o síle 200 mg) ribociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následováno 7denní přestávkou, cyklus má tedy celkem 28 dnů. U pacientek s pokročilým nebo metastatzujícím karcinomem prsu má léčba pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

Při použití přípravku Kisqali v kombinaci s AI se AI podává perorálně jednou denně celý 28denní cyklus bez přerušení (viz SmPC příslušného AI).

Při použití přípravku Kisqali v kombinaci s fulvestrantem se fulvestrant podává intramuskulárně ve dnech 1, 15 a 29 a poté jednou měsíčně (pro více informací viz SmPC fulvestrantu).

Léčba pre-  a perimenopauzálních žen se schválenými kombinacemi přípravkem Kisqali má také zahrnovat agonistu LHRH v souladu s místní klinickou praxí.

Úprava dávkování
Z důvodu výskytu závažných nebo nepřijatelných nežádoucích účinků může být nutné užívání přípravku Kisqali dočasně přerušit, snížit nebo ukončit. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená úprava dávkování je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1    Doporučená úprava dávkování

Na základě specifických nežádoucích účinků je v tabulkách 2, 3, 4, 5 a 6 shrnut přehled všech doporučení pro přerušení, snížení nebo ukončení užívání přípravku Kisqali. Na základě klinického rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být vyžadována úprava dávky, rozvrh léčby se má řídit individuálním posouzením pacientky z hlediska přínosů/rizik (viz bod 4.4).

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali má být proveden kompletní krevní obraz. Po zahájení léčby má být v prvních 2 cyklech krevní obraz vyhodnocen každé 2 týdny, na začátku každého z následujících 4 cyklů a dále dle klinické potřeby.

Tabulka 2    Přehled a úprava dávkování – Neutropenie

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali mají být provedeny jaterní testy. Po zahájení léčby mají být jaterní funkce sledovány v prvních 2 cyklech každé 2 týdny, na začátku každého z následujících 4 cyklů a dále dle klinické potřeby. Pokud se objeví nežádoucí účinky stupně ≥2, doporučuje se častější sledování.

Tabulka 3    Přehled a úprava dávkování – Hepatobiliární toxicita

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali má být u všech pacientů vyhodnoceno EKG.

Léčba přípravkem Kisqali má být zahájena pouze u pacientů s hodnotami intervalu QTcF nižšími než 450 ms. Po zahájení léčby má být EKG vyhodnoceno opakovaně zhruba 14. den prvního cyklu, dále dle klinické potřeby.

U pacientů s časným karcinomem prsu a u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu se v případě prodloužení intervalu QTcF během léčbydoporučuje častější sledování pomocí EKG.

Tabulka 4    Přehled a úprava dávkování – prodloužení intervalu QT

Tabulka 5    Přehled a úprava dávkování – ILD/pneumonitida

Tabulka 6    Přehled a úprava dávkování – výskyt ostatních toxicit*

Informace týkající se úpravy dávkování a dalších relevantních bezpečnostních informací v případě toxicity viz SmPC příslušného AI, fulvestrantu nebo agonisty LHRH.

Úprava dávkování při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Kisqali
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A4 a je třeba zvážit jinou alternativní souběžně podávanou léčbu přípravky s menším potenciálem inhibice CYP3A4. Pokud pacientky musí souběžně užívat silné inhibitory CYP3A4 a ribociklib, má být dávka přípravku Kisqali snížena (viz bod 4.5).

U pacientek užívajících denně 600 mg ribociklibu a u kterých se nelze vyhnout zahájení současného podávání silného inhibitoru CYP3A4, má být dávka snížena na 400 mg.

U pacientek, užívajících denně 400 mg ribociklibu, a u kterých nelze vyloučit souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4, má být dávka dále snížena na 200 mg jednou denně.

U pacientek, kterým byla denní dávka ribociklibu snížena na 200 mg, a u kterých nelze vyloučit souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4, je třeba léčbu přípravkem Kisqali přerušit.

Vzhledem k rozdílné variabilitě nemusí být doporučené dávkování optimální pro každou pacientku, doporučuje se tedy pečlivé sledování možných příznaků toxicity. Pokud je užívání silného inhibitoru přerušeno, může být dávka přípravku Kisqali upravena na původní hodnotu po uplynutí alespoň 5 biologických poločasů silného inhibitoru CYP3A4 (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučena počáteční dávka 200 mg. Přípravek Kisqali nebyl studován u pacientek s karcinomem prsu s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s časným karcinomem prsu s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutná úprava dávkování, u pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) a s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se může zvýšit expozice ribociklibu (méně než 2násobně), proto je doporučena počáteční dávka přípravku Kisqali 400 mg jednou denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Kisqali u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší populace
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientek nad 65 let (viz bod 5.2).

Způsob podání

Přípravek Kisqali se užívá perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.5). Pacienti mají být vyzváni, aby užívali svou dávku každý den přibližně ve stejnou dobu, nejlépe ráno. Pokud pacient po užití dávky zvrací nebo dávku vynechá, další dávka se ten den již nemá užívat. Další předepsaná dávka se má užít v obvyklou dobu.Tablety se musí spolknout v celku, nesmějí se kousat, drtit nebo půlit. Nemají být užívány tablety zlomené, prasklé nebo jiným způsobem poškozené.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rozšířené viscerální onemocnění

Účinnost a bezpečnost ribociklibu nebyla u pacientek s rozšířeným viscerálním onemocněním studována.

Neutropenie

Podle závažnosti neutropenie může být nezbytné léčbu přípravkem Kisqali přerušit, snížit nebo ukončit, jak je uvedeno v tabulce 2 (viz body 4.2 a 4.8).

Hepatobiliární toxicita

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali mají být provedeny jaterní testy. Po zahájení léčby mají být jaterní funkce sledovány (viz body 4.2 a 4.8).

Podle závažnosti zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, může být nezbytné léčbu přípravkem Kisqali přerušit, snížit nebo ukončit, jak je uvedeno v tabulce 3 (viz body 4.2 a 4.8). Doporučení pro pacientky se zvýšenými hladinami AST/ALT stupně ≥3 na začátku léčby nebyla stanovena.

Prodloužení intervalu QT

Je třeba se vyhnout užívání přípravku Kisqali u pacientů s prodloužením intervalu QT v anamnéze nebo u pacientů, kterým hrozí významné riziko vzniku prodloužení intervalu QTc. To zahrnuje pacienty:

• se syndromem dlouhého intervalu QT;
• s nedostatečně kompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris a bradyarytmie;
• s abnormalitami elektrolytů.

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku Kisqali s léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc a/nebo se silnými inhibitory CYP3A4, protože to může způsobit klinicky významné prodloužení  intervalu QTcF(viz body 4.2, 4.5 a 5.1). Pokud se nelze vyhnout souběžnému užívání přípravku Kisqali se silnými inhibitory CYP3A4, je třeba upravit dávkování přípravku Kisqali, jak je popsáno v bodě 4.2.

Na základě zjištění ze studie E2301 (MONALEESA-7) se přípravek Kisqali nedoporučuje užívat v kombinaci s tamoxifenem (viz body 4.8 a 5.1).

Časný karcinom prsu
Ve studii O12301C (NATALEE) bylo u 19 (0,8 %) pacientů užívajících přípravek Kisqali plus AI pozorováno prodloužení intervalu QTcF >60 ms od výchozí hodnoty.

Před zahájením léčby je třeba vyhodnotit EKG. Léčba přípravkem Kisqali má být zahájena pouze u pacientů s hodnotami intervalu QTcF nižšími než 450 ms. EKG se má opakovat přibližně 14. den prvního cyklu a dále dle klinické indikace (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientek s časným karcinomem prsu má být před zahájením léčby, na začátku prvních 6 cyklů a dále dle klinické indikace provedeno vhodné monitorování sérových elektrolytů (včetně draslíku, vápníku, fosforu a hořčíku). Jakákoli abnormalita má být upravena před zahájením léčby přípravkem Kisqali a během léčby přípravkem Kisqali.

Na základě pozorovaného prodloužení intervalu QT během léčby může být nutné léčbu přípravkem Kisqali přerušit, snížit dávku nebo léčbu ukončit, jak je popsáno v tabulce 4 (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Karcinom prsu pokročilý nebo metastazující
Ve studii E2301 (MONALEESA-7) bylo pozorováno prodloužení intervalu QTcF o >60 ms oproti výchozímu stavu u 14/87 (16,1 %) pacientek, kterým byl podán přípravek Kisqali a tamoxifen, a u 18/245 (7,3 %) pacientek, kterým byl podán přípravek Kisqali a nesteroidní inhibitor aromatázy (NSAI).

Před zahájením léčby přípravkem Kisqali má být vyhodnoceno EKG. Léčba přípravkem Kisqali má být zahájena pouze u pacientek s hodnotou intervalu QTcF nižší než 450 ms. EKG má být vyhodnoceno opakovaně zhruba 14. den prvního cyklu, dále dle klinické potřeby (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu mají být před zahájením léčby sledovány hodnoty elektrolytů v séru (zahrnující draslík, vápník, fosfor a hořčík), na začátku prvních 6 cyklů a dále dle klinické potřeby. Před zahájením léčby přípravkem Kisqali a během léčby přípravkem Kisqali mají být upraveny všechny abnormální hodnoty.

V závislosti na naměřených hodnotách prodloužení intervalu QT během léčby může být nezbytné léčbu přípravkem Kisqali přerušit, snížit nebo ukončit, jak je uvedeno v tabulce 4 (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Při léčbě přípravkem Kisqali byla hlášena toxická epidermální nekrolýza (TEN). Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o závažných kožních reakcích (např. progresivní rozsáhlá kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), má být přípravek Kisqali okamžitě vysazen.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida

U přípravku Kisqali bylo hlášeno intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida. U pacientů mají být sledovány příznaky svědčící o intersticiálním plicním onemocnění/pneumonitidě, které mohou zahrnovat hypoxii, kašel a dušnost, přičemž úprava dávky má být vedena v souladu s tabulkou 5 (viz bod 4.2).

Na základě závažnosti ILD/pneumonitidy, která může být fatální, může být vyžadováno přerušení užívání přípravku Kisqali, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby, jak je popsáno v tabulce 5 (viz bod 4.2).

Zvýšená hladina kreatininu v krvi

Ribociklib v krvi jakožto inhibitor renálních transportérů organických kationtů 2 (OCT2) a proteinu multilékové a toxinové extruze 1 (MATE1), které se podílejí na aktivní sekreci kreatininu z proximálních tubulů (viz bod 4.5), může způsobit zvýšenou hladinu kreatininu, V případě zvýšené hladiny kreatininu v krvi během léčby se doporučuje provést další vyšetření funkce ledvin, aby se vyloučila porucha funkce ledvin.

Substráty CYP3A4

Ribociklib je v dávce 600 mg silný inhibitor CYP3A4 a v dávce 400 mg je středně silný inhibitor CYP3A4. Ribociklib může interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5). Je nutná opatrnost v případě souběžného podávání spolu s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem a zároveň je doporučeno souběžné podávání s inhibitory CYP3A4 konzultovat na základě SmPC jiného přípravku.

Porucha funkce ledvin

Předpokádá se, že doporučená počáteční dávka 200 mg u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin vede přibližně k o 45% nižší expozici ve srovnání se standardní počáteční dávkou 600 mg u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s normální funkcí ledvin. Účinnost při této počáteční dávce nebyla stanovena. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba postupovat opatrně a je třeba pečlivě sledovat příznaky toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby používaly účinnou metodu antikoncepce během užívání přípravku Kisqali a nejméně 21 dní po poslední dávce (viz bod 4.6).

Sójový lecithin

Přípravek Kisqali obsahuje sójový lecithin. Pacientky, které jsou hypersenzitivní na sóju nebo arašídy, nesmí užívat přípravek Kisqali (viz bod 4.3).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace ribociklibu

Ribociklib se primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Proto léčivé přípravky, které mohou ovlivnit aktivitu CYP3A4 enzymů, mohou změnit farmakokinetiku ribociklibu. Souběžné užívání silného inhibitoru CYP3A4 ritonaviru (100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů) spolu s jednou 400mg dávkou ribociklibu zvyšuje u zdravých jedinců expozici ribociklibu (AUC_inf) 3,2násobně a maximální koncentraci (C_max) 1,7násobně, ve srovnání s jednou 400mg dávkou ribociklibu podanou samostatně. C_max LEQ803 (hlavní metabolit ribociklibu zodpovědný za méně než 10% expozici původní látky) se snižuje o 96 % a AUC_last o 98 %. Na základě farmakokinetické simulace založené na fyziologii (PBPK) při současném podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denně) bylo odhadnuto, že se C_max ribociklibu (400 mg jednou ddenně) v ustáleném stavu může zvýšit 1,5násobně a AUC_0-24h 1,8násobně.

Je třeba se vyvarovat souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A4, např.: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil a vorikonazol (viz bod 4.4). Pacientky mají být sledovány kvůli možným nežádoucím účinkům ribociklibu a má být zvážena alternativní konkomitantní léčba přípravky s menším potenciálem inhibice CYP3A4 (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání přípravku Kisqali spolu se silnými inhibitory CYP3A4, má být dávka přípravku Kisqali upravena, jak je popsáno v bodě 4.2. Nicméně nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se úpravy dávkování. Vzhledem k interindividuální variabilitě nemusí být doporučené dávkování optimální pro každou pacientku, doporučuje se tedy pečlivé sledování možných nežádoucích účinků souvisejících s ribociklibem. Pokud se objeví projevy toxicity ribociklibu, má být dávka přípravku Kisqali upravena nebo má být léčba přerušena až do odeznění příznaků (viz body 4.2 a 5.2). Pokud je užívání silného CYP3A4 inhibitoru ukončeno a uplynulo alespoň 5 biologických poločasů inhibitoru CYP3A4 (viz SmPC příslušného inhibitoru CYP3A4), má se pokračovat stejnou dávkou přípravku Kisqali jako v období před léčbou silným inhibitorem CYP3A4.

Na základě PBPK simulací je patrné, že při dávce 600 mg ribociklibu může středně silný inhibitor CYP3A4 (erythromycin) v ustáleném stavu zvýšit C_max ribociklibu 1,1násobně a AUC 1,1násobně. PBPK simulace naznačovaly, že středně silný inhibitor CYP3A4 může zvýšit C_max a AUC ribociklibu 400 mg v ustáleném stavu 1,1násobně, resp. 1,2násobně. Při dávce 200 mg ribociklibu jednou denně byl předpoklad, že se hodnota C_max v ustáleném stavu zvýší 1,3násobně a AUC 1,5násobně. Na počátku léčby není vyžadována žádná úprava dávkování ribociklibu pro slabé nebo středně silné inhibitory CYP3A4. Je však doporučeno sledovat nežádoucí účinky ribociklibu.

Pacientky mají být poučeny, aby se vyhýbaly konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy. Je známo, že výše uvedené potraviny inhibují enzymy cytochromu CYP3A4 a mohou tak zvýšit biologickou dostupnost ribociklibu.

Látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace ribociklibu

Souběžné užívání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg denně po dobu 14 dnů) spolu s jednou 600mg dávkou ribociklibu snižuje u zdravých jedinců AUC_inf ribociklibu o 89 % a C_max o 81 %, ve srovnání s jednou 600mg dávkou ribociklibu podanou samostatně. C_max LEQ803 se zvyšuje 1,7násobně a AUC_inf se snižuje o 27 %. Souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 může vést k poklesu expozice a následně ke snížení účinnosti. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silných induktorů CYP3A4, např.: fenytoin, rifampin, karbamazepin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Má být zvážena alternativní souběžná léčba přípravky s menším nebo s žádným potenciálem indukovat CYP3A4.

Účinky středně silného induktoru CYP3A4 na expozici ribociklibu nebyly studovány. Na základě PBPK simulací je patrné, že středně silný induktor CYP3A4 (efavirenz) může v ustáleném stavu snížit C_max ribociklibu o 55 % a AUC o 74 % při dávce 400 mg ribociklibu a o 52 %, resp. 71 % při dávce 600 mg ribociklibu. Souběžné užívání středně silných induktorů CYP3A4 může vést ke snížení expozice a následně k riziku zhoršené účinnosti, zejména u pacientek léčených ribociklibem v dávce 400 mg nebo 200 mg jednou denně.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Kisqali

Ribociklib patří mezi středně silné až silné inhibitory CYP3A4, což může vést k interakcím s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací souběžně užívaného léčivého přípravku.

Souběžné užívání midazolamu (substrát CYP3A4) s více dávkami přípravku Kisqali (400 mg) zvýšilo u zdravých jedinců expozici midazolamu o 280 % (3,80násobně), ve srovnání s dávkou midazolamu podanou samostatně. PBPK simulace naznačovaly, že se očekává, že přípravek Kisqali podávaný v dávce 600 mg zvyšuje AUC midazolamu 5,2krát. Proto obecně platí, že pokud je ribociklib podáván souběžně s jiným léčivým přípravkem, je nezbytné, na základě SmPC tohoto léčivého přípravku, zhodnotit doporučení týkající se souběžného užívání s inhibitory CYP3A4. Doporučuje se opatrnost při souběžném užívání s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (viz bod 4.4). Může být nutné snížit dávku citlivých substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, např.: alfentanil, cyklosporin, everolimus, fentanyl, sirolimus a takrolimus, protože ribociklib může zvyšovat jejich expozici.

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání ribociklibu spolu s těmito substráty CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, chinidin, ergotamin, dihydroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.

Souběžné užívání kofeinu (substrát CYP1A2) spolu s více dávkami přípravku Kisqali (400 mg) zvýšilo u zdravých jedinců expozici kofeinu o 20 % (1,20násobně), ve srovnání s podáním samotného kofeinu. Simulace využívající fyziologicky založené farmakokinetické modely při podání klinicky relevantní  dávky 600 mg předpovídaly pouze slabé inhibiční účinky ribociklibu na substráty CYP1A2 (<2násobné zvýšení AUC).

Látky, které jsou substráty transportérů

In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. Při souběžné léčbě citlivými substráty těchto transportérů, které vykazují úzký terapeutický index, včetně digoxinu, pitavastatinu, pravastatinu, rosuvastatinu a metforminu, se doporučuje opatrnost a sledování.

Interakce s jídlem

Přípravek Kisqali může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz body 4.2 a 5.2).

Léčivé přípravky, které zvyšují hodnotu žaludečního pH

Ribociklib vykazuje vysokou rozpustnost při hodnotě pH 4,5 nebo nižší a je vysoce rozpustný i v biorelevantním médiu (při pH 5,0 a 6,5). Neexistují údaje z klinických studií o souběžném užívání ribociklibu spolu s přípravkem, který zvyšuje hodnotu žaludečního pH; nicméně na základě populační farmakokinetické analýzy a na základě nekompartmentových modelů se účinek na absorpci ribociklibu nepotvrdil.

Léková interakce mezi ribociklibem a letrozolem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu a informace z populační farmakokinetické analýzy nenaznačují, že by existovala při souběžném užívání léková interakce mezi ribociklibem a letrozolem.

Léková interakce mezi ribociklibem a anastrozolem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu neukázala klinicky významnou interakci mezi ribociklibem a anastrozolem při současném podání těchto léčivých přípravků.

Léková interakce mezi ribociklibem a fulvestrantem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu neukázala klinicky významné účinky fulvestrantu na expozici ribociklibu při současném podání těchto léčivých přípravků.

Lékové interakce mezi ribociklibem a tamoxifenem

Údaje z klinické studie u pacientek s karcinomem prsu ukázala, že při současném podání ribociklibu a tamoxifenu došlo k přibližně 2násobnému zvýšení expozice tamoxifenu.

Lékové interakce mezi ribociklibem a perorální antikoncepcí

Studie lékových interakcí mezi ribociklibem a perorálními antikoncepčními přípravky nebyly provedeny (viz bod 4.6).

Očekávané interakce

Antiarytmika a další léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QT
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku Kisqali s léčivými přípravky s potenciálem prodloužit interval QT, jako jsou antiarytmika (např.: amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol) a další léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (např.: chlorochin, halofantrin, klarithromycin, ciprofloxacin, levofloxacin, azithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin, bepridil, pimozid a intravenózní ondansetron) (viz bod 4.4). Přípravek Kisqali se také nedoporučuje používat v kombinaci s tamoxifenem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Před začátkem léčby přípravkem Kisqali je nutné vyloučit graviditu.

Ženy ve fertilním věku, které užívají přípravek Kisqali, mají během léčby a alespoň 21 dní po ukončení léčby přípravkem Kisqali používat účinnou antikoncepci (např. dvoubariérová antikoncepce).

Těhotenství

Neexistují dostatečné a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Na základě zjištění na zvířatech může ribociklib při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Kisqali se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda je ribociklib přítomen v lidském mateřském mléku. Neexistují žádné údaje o účincích ribociklibu na kojené dítě nebo o účincích ribociklibu na produkci mléka. Ribociklib a jeho metabolity snadno procházejí do mléka laktujících potkanů. Pacientky užívající přípravek Kisqali nemají alespoň 21 dnů po poslední dávce kojit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků ribociklibu na fertilitu. Na základě studií na zvířatech může ribociklib poškodit fertilitu u mužů v reprodukčním věku (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kisqali má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientky je třeba poučit, aby byly opatrné při řízení nebo obsluze strojů, pokud během léčby přípravkem Kisqali pocítí příznaky únavy, závratě a vertiga (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Časný karcinom prsu
V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥20 %) neutropenie, infekce, nauzea, bolest hlavy, únava, leukopenie a abnormální jaterní testy, přičemž incidence byla vyšší v rameni s přípravkem Kisqali + inhibitor aromatázy (AI) oproti rameni pouze s AI.

V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 (incidence ≥2 %) neutropenie, abnormální jaterní testy a leukopenie, přičemž incidence byla vyšší v rameni s přípravkem Kisqali + AI oproti rameni pouze s AI.

Ke snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, došlo u 22,8 % pacientů léčených přípravkem Kisqali + AI v klinické studii fáze III. Ukončení léčby bylo hlášeno u 19,7 % pacientů užívajících přípravek Kisqali + AI v klinické studii fáze III.

Pokročilý nebo metastazující karcinom prsu
V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥20 %) neutropenie, infekce, nauzea, únava, průjem, leukopenie, zvracení, bolest hlavy, zácpa, alopecie, kašel, vyrážka, bolest zad, anemie a abnormální hodnoty jaterních testů, přičemž incidence byla vyšší v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoli kombinace oproti rameni placebo + jakákoli kombinace.

V rámci souhrného souboru údajů byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 (incidence ≥2 %) neutropenie, leukopenie, abnormální hodnoty jaterních testů, lymfopenie, infekce, bolest zad, anemie, únava, hypofosfatemie a zvracení, přičemž incidence byla vyšší v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace oproti rameni placebo + jakákoliv kombinace.

Ke snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, došlo u 39,5 % pacientek léčených přípravkem Kisqali v klinických studiích fáze III bez ohledu na kombinace. Ukončení léčby bylo hlášeno u 8,7 % pacientek užívajících přípravek Kisqali v jakékoliv kombinaci v klinických studiích fáze III.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Časný karcinom prsu
Celkové hodnocení bezpečnosti přípravku Kisqali je založeno na souhrném souboru údajů od 2 525 pacientů, kteří užívali přípravek Kisqali v kombinaci s AI a byli zahrnuti do randomizované, otevřené klinické studie fáze III NATALEE.

Medián trvání expozice ribociklibu v celé studii byl 33,0 měsíců, přičemž 69,4 % pacientů užívalo ribociklib po dobu >24 měsíců a 42,8 % pacientů dokončilo 36měsíční léčebný cyklus.

Pokročilý nebo metastazující karcinom prsu
Celkové hodnocení bezpečnosti přípravku Kisqali je založeno na souhrném souboru údajů 1 065 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali v kombinaci s hormonální terapií (n=582 v kombinaci s inhibitorem aromatázy a n=483 v kombinaci s fulvestrantem) a byly zahrnuty do randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (MONALEESA-2, MONALEESA-3 a podskupina NSAI v MONALEESA-7).

Medián trvání expozice studijní léčbě napříč souhrným souborem údajů z klinických studií fáze III byl 19,2 měsíce, přičemž 61,7 % pacientek užívalo přípravek Kisqali po dobu ≥12 měsíců.

Nežádoucí účinky ze studií fáze III a zkušenosti po uvedení na trh (uvedené v tabulce 7) u pacientů s časným karcinomem prsu a pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 7    Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích fáze III a po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie
U pacientů s časným karcinomem prsu v klinické studii fáze III, léčených přípravkem Kisqali + inhibitor aromatázy (AI), byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie (62,5 %), přičemž pokles absolutního počtu neutrofilů na neutropenii 3. nebo 4. stupně (na základě laboratorních údajů) byl hlášen u 45,1 % pacientů.

U pacientů s časným karcinomem prsu s neutropenií stupně 2, 3 nebo 4, u kterých se již neutropenie objevila, byl medián doby do nástupu 0,6 měsíce. Medián doby do vyřešení stupně ≥3 (normalizace nebo snížení na stupeň <3) byl 0,3 měsíců v rameni s přípravkem Kisqali + AI, následkem přerušení léčby a/nebo snížení dávky a/nebo ukončení léčby. Febrilní neutropenie byla hlášena u 0,3 % pacientů užívajících přípravek Kisqali + AI. Přerušení léčby z důvodu neutropenie bylo u pacientů užívajících přípravek Kisqali + AI nízké (1,1 %) (viz body 4.2 a 4.4).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v klinických studiích fáze III, léčených přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace, byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie (75,4 %), přičemž pokles absolutního počtu neutrofilů na neutropenii 3. nebo 4. stupně (na základě laboratorních údajů) byl hlášen u 62,0 % pacientek.

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s neutropenií stupně 2, 3 nebo 4, u kterých se již neutropenie objevila, byl medián doby do nástupu 17 dnů. Medián doby do vyřešení stupně ≥3 (normalizace nebo snížení na stupeň <3) byl 12 dnů v rameni s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace, následkem přerušení léčby a/nebo snížením dávky a/nebo ukončením léčby. Febrilní neutropenie byla hlášena u asi 1,7 % pacientek užívajících přípravek Kisqali v klinických studiích fáze III.

Procento případů ukončení léčby kvůli neutropenii bylo nízké (0,8 %) (viz body 4.2 a 4.4).

Všichni pacienti mají být poučeni, že v případě zjištění horečky musí okamžitě informovat lékaře.

Hepatobiliární toxicita
V klinických studiích fáze III u pacientů s časným karcinomem prsu a pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu bylo pozorováno zvýšení aminotransferáz.

V klinické studii fáze III u pacientů s časným karcinomem prsu se vyskytovaly případy hepatobiliární toxicity ve větší míře u pacientů v rameni s přípravkem Kisqali + AI (26,4 %) oproti rameni se samotnou AI (11,2 %) a nežádoucí účinky stupně 3/4 byly častěji hlášeny u pacientů léčených přípravkem Kisqali + AI (8,6 %) oproti rameni s AI (1,7 %). Současné zvýšení hladin ALT nebo AST větší než 3násobek horní hranice normálních hodnot a zvýšení hladiny celkového bilirubinu o více než 2násobek horní hranice normálních hodnot, s normální hladinou alkalické fosfatázy bylo zaznamenáno u 8 pacientů léčených přípravkem Kisqali + AI (u 6 pacientů se podařilo obnovit normální hladiny ALT nebo AST během 65 až 303 dnů po ukončení léčby přípravkem Kisqali).

Případy přerušení léčby z důvodu hepatobiliární toxicity byly hlášeny u 12,4 % pacientů s časným karcinomem prsu užívajících přípravek Kisqali + AI a to primárně kvůli zvýšené hladině ALT (10,1 %) a/nebo zvýšené hladině AST (6,8 %). Úprava dávkování z důvodu hepatobiliární toxicity byla hlášena u 2,6 % pacientů léčených přípravkem Kisqali + AI a to primárně kvůli zvýšené hladině ALT (1,9 %) a/nebo zvýšené hladině AST (0,6 %). Celkem 8,9 % pacientů užívajících přípravek Kisqali přerušilo léčbu kvůli abnormálním hodnotám jaterních testů a 0,1 % pacientů z důvodu hepatotobiliární toxicity (viz body 4.2 a 4.4).

V klinické studii fáze III, u pacientů s časným karcinomem prsu, byly hlášeny zvýšené hladiny ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 u 80,9 % (165/204) případů během prvních 6 měsíců léčby. U pacientů, kteří měli tvýšené hladiny ALT/AST stupně 3 nebo 4, byl v rameni Kisqali + AI medián doby do nástupu 2,8 měsíce. Medián doby do obnovení normálních hladin (normalizace nebo snížení na stupeň ≤2) byl v rameni Kisqali + AI 0,7 měsíce.

V klinických studiích fáze III, u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, se vyskytovaly případy hepatobiliární toxicity ve větší míře u pacientek v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace (27,3 %) oproti ramenům s placebem + jakákoliv kombinace (19,6 %) a nežádoucí účinky stupně 3/4 byly častěji hlášeny u pacientek léčených přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace (13,2 %) oproti rameni s placebem + jakákoliv kombinace (6,1 %). Byly hlášeny zvýšené hladiny ALT, stupně 3 nebo 4, (11,2 % v rameni s přípravkem Kisqali oproti 1,7 % v rameni s placebem) a zvýšené hladiny AST (7,8 % v rameni s přípravkem Kisqali oproti 2,1 % v rameni s placebem). Současné zvýšení hladin ALT nebo AST větší než 3násobek horní hranice normálu a zvýšení hladiny celkového bilirubinu o více než 2násobek horní hranice normálu, s normální hladinou alkalické fosfatázy bez přítomnosti cholestázy bylo zaznamenáno u 6 pacientek (4 pacientky v klinické studii A2301 [MONALEESA-2], u nichž se podařilo obnovit normální hladiny během 154 dnů a 2 pacientek v klinické studii F2301 [MONALEESA-3], u nichž se podařilo obnovit normální hladiny během 121, respektive 532 dnů po ukončení léčby přípravkem Kisqali). V klinické studii E2301 (MONALEESA-7) nebyly hlášeny žádné takové případy.

Případy přerušení léčby a/nebo úpravy dávkování z důvodu hepatobiliární toxicity byly hlášeny u 12,3 % pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu užívajících přípravek Kisqali + jakákoliv kombinace a to primárně kvůli zvýšené hladině ALT (7,9 %) a/nebo zvýšené hladině AST (7,3 %). Celkem 2,4 % pacientek užívajících přípravek Kisqali + jakákoliv kombinace přerušilo léčbu kvůli abnormálním hodnotám jaterních testů a 0,3 % pacientek z důvodu hepatobiliární toxicity (viz body 4.2 a 4.4).

V klinických studiích fáze III, u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, bylo během prvních 6 měsíců léčby zaznamenáno celkem 70,9 % případů (90/127) zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4. U pacientek, které měly zvýšené hladiny ALT/AST stupně 3 nebo 4, byl v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace medián doby do nástupu 92 dnů. Medián doby do obnovení normálních hladin (normalizace nebo snížení na stupeň ≤2) byl v ramenech s přípravkem Kisqali + jakákoliv kombinace 21 dnů.

Prodloužení intervalu QT
V klinické studii fáze III byly u 5,3 % pacientů s časným karcinomem prsu v rameni s přípravkem Kisqali + AI a u 1,4 % pacientů v rameni se samotnou AI zaznamenány případy prodloužení intervalu QT. V rameni Kisqali + AI byly případy prodloužení intervalu QT prezentovány primárně prodloužením intervalu QT na EKG (4,3 %), což byl jediný potvrzený nežádoucí účinek u přípravku Kisqali. Přerušení dávkování v důsledku prodloužení intervalu QT na EKG a synkopy bylo hlášeno u 1,1 % pacientů léčených přípravkem Kisqali. Úprava dávkování v důsledku prodloužení intervalu QT na EKG byla hlášena u 0,1 % pacientů léčených přípravkem Kisqali.

Centrální analýza hodnot EKG ukázala, že 10 pacientů (0,4 %) v rameni Kisqali + AI a 4 pacienti (0,2 %) v rameni se samotnou AI, měli alespoň jednu hodnotu intervalu QTcF >480 ms po výchozím stavu. U pacientů s prodlouženým intervalem QTcF na >480 ms v rameni Kisqali + AI, byl medián doby do nástupu 15 dnů a tyto změny byly reverzibilní za předpokladu přerušení dávkování a/nebo úpravy dávkování. Změna intervalu QTcF o >60 ms oproti výchozímu stavu byla pozorována u 19 pacientů (0,8 %) v rameni Kisqali + AI a změna intervalu QTcF na >500 ms oproti výchozímu stavu byla pozorována u 3 pacientů (0,1 %) v rameni Kisqali + AI.

V klinické studii E2301 (MONALEESA-7) bylo pozorované, u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, průměrné prodloužení ïntervalu QTcF oproti výchozímu stavu přibližně o 10 ms vyšší v podskupině s tamoxifenem + placebo v porovnání s podskupinou NSAI + placebo, což naznačuje, že tamoxifen samotný prodlužuje interval QTcF a přispívá tak k hodnotám intervalu QTcF pozorovaným ve skupině přípravku Kisqali + tamoxifen. V rameni s placebem nastalo prodloužení intervalu QTcF o >60 ms oproti výchozímu stavu u 6/90 (6,7 %) pacientek užívajících tamoxifen a nenastalo u žádné pacientky užívající NSAI (viz bod 5.2). U 14/87 (16,1 %) pacientek užívajících přípravek Kisqali + tamoxifen a u 18/245 (7,3 %) pacientek užívajících přípravek Kisqali + NSAI bylo pozorováno prodloužení intervalu QTcF o >60 ms oproti výchozímu stavu. Užívání přípravku Kisqali v kombinaci s tamoxifenem se nedoporučuje (viz bod 5.1).

V klinických studiích fáze III byl u 9,3 % pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu v ramenech s přípravkem Kisqali + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant a u 3,5 % pacientek v ramenech s placebem + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant zaznamenán alespoň jeden případ prodloužení intervalu QT (zahrnuje prodloužení intervalu QT na EKG a synkopu). Na základě údajů EKG je patrné, že 15 pacientek (1,4 %) mělo prodloužení intervalu QTcF >500 ms po výchozím stavu a 61 pacientek (5,8 %) mělo prodloužení intervalu QTcF >60 ms oproti výchozímu stavu. Nebyly hlášeny žádné případy tachykardií typu torsade de pointes. Z důvodu prodloužení intervalu QT na EKG a synkopy bylo hlášeno 2,9 % přerušení/úprav dávkování u pacientek léčených kombinací přípravku Kisqali + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant.

Analýza hodnot EKG ukázala, že v ramenech s přípravkem Kisqali + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant mělo 55 pacientek (5,2 %) nejméně jeden interval QTcF >480 ms po výchozím stavu a podobně tomu bylo u 12 pacientek (1,5 %) v ramenech placebo + inhibitor aromatázy nebo fulvestrant. U pacientek s prodlouženým intervalem QTcF >480 ms byl medián doby do nástupu 15 dnů bez ohledu na kombinaci, přičemž změny byly reverzibilní za předpokladu přerušení a/nebo snížení dávkování (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
V klinické studii fáze III u pacientů s časným karcinomem prsu bylo ribociklibem léčeno 983 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a 71 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Nebyl zařazen žádný pacient s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.1).

Ve třech pivotních studiích bylo ribociklibem léčeno 341 pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s lehkou poruchou funkce ledvin a 97 pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Žádná pacientka s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla do studie zařazena (viz bod 5.1). Existovala korelace mezi stupněm poškození ledvin na počátku léčby a hladinou kreatininu v krvi během léčby. U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno mírné prodloužení intervalu QT a trombocytopenie. Doporučení pro sledování a úpravu dávky u zmíněných toxicit jsou uvedeny v bodech 4.2. a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: [email protected]

4.9    Předávkování

Existují pouze omezené zkušenosti s případy předávkování přípravkem Kisqali. Nicméně v případě předávkování se mohou objevit příznaky, jako je nauzea a zvracení. Kromě toho se může projevit hematologická toxicita (např. neutropenie, trombocytopenie) a prodloužení intervalu QTc. Ve všech případech předávkování má být zahájena podpůrná opatření.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF02

Mechanismus účinku

Ribociklib je selektivní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6 dosahující v biochemických testech 50% inhibiční koncentrace (IC₅₀) 0,01 (4,3 ng/ml) a 0,039 μM (16,9 ng/ml). Tyto kinázy jsou aktivovány po navázání na D-cykliny a hrají zásadní roli v signalizační kaskádě, která vede k progresi buněčného cyklu a buněčné proliferaci. Komplex cyklin D-CDK4/6 reguluje progresi buněčného cyklu pomocí fosforylace retinoblastomového proteinu (pRb).

Ribociklib snižoval fosforylaci pRb in vitro vedoucí k zástavě fáze G1 buněčného cyklu, redukoval  proliferaci a senescentní fenotyp v modelech karcinomu prsu. Léčba monoterapií ribociklibem vedla in vivo k regresi nádoru, která korelovala s inhibicí fosforylace pRb.

V in vivo studiích užívajících xenograftový model estrogen-receptor pozitivního karcinomu prsu získaného od pacientky měla kombinace ribociklibu a antiestrogenů (např. letrozol) za následek vynikající inhibici růstu nádoru s trvalou regresí nádoru a zpožděným opětovným růstem nádoru po ukončení dávkování ve srovnání s jednotlivými látkami v monoterapii. Při podávání pacientům může být ribociklib také imunomodulační, snižuje regulační T-lymfocyty a relativní hladiny CD3+ T lymfocytů. Navíc byla hodnocena in vivo protinádorová aktivita ribociklibu v kombinaci s fulvestrantem u imunodeficientních myší nesoucích lidský xenograft karcinomu prsu ZR751 ER+ a kombinace s fulvestrantem vedla k úplné inhibici růstu nádoru.

Při testování v panelu buněčných linií karcinomu prsu se známým ER stavem se ribociklib ukázal být účinnější u ER+ buněčných linií karcinomu prsu než u ER- linií. V dosud testovaných preklinických modelech byl pro aktivitu ribociklibu požadován nepoškozený pRb.

Srdeční elektrofyziologie
Pro hodnocení účinku ribociklibu na interval QT pacientek s pokročilým karcinomem byly shromážděny výsledky tří po sobě jdoucích sériových měření EKG po užití jedné dávky a v ustáleném stavu. Farmakokineticko-farmakodynamická analýza zahrnovala celkem 997 pacientek léčených ribociklibem v dávkách mezi 50 až 1 200 mg. Analýza naznačovala, že ribociklib způsobuje prodloužení intervalu QT závislé na dávce.

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu byla odhadovaná průměrná změna intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě pro 600 mg přípravku Kisqali 22,0 ms (90% CI: 20,56; 23,44) v kombinaci s NSAI a 23,7 ms (90% CI: 22,31; 25,08) v kombinaci s fulvestrantem při průměrné C_max v ustáleném stavu, ve srovnání s 34,7 ms (90% CI: 31,64; 37,78) v kombinaci s tamoxifenem (viz bod 4.4).

U pacientů s časným karcinomem prsu existuje podobné prodloužení intervalu QTc závislé na koncentraci. Odhaduje se, že odhadovaná průměrná změna intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě je nižší u pacientů s časným karcinomem prsu léčených 400 mg přípravku Kisqali ve srovnání s pacientkami s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu léčenými 600 mg přípravku Kisqali.

Klinická účinnost a bezpečnost

Časný karcinom prsu
Studie CLEE011O12301C (NATALEE)
Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, otevřené, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre-/postmenopauzálních žen a mužů s hormonálně pozitivním, HER2-negativním časným karcinomem prsu s anatomickým stadiem II nebo III bez ohledu na stav uzlin s vysokým rizikem recidivy v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI, letrozol nebo anastrozol) oproti samotné AI, což bylo:

• Anatomické stadium skupiny IIB-III, nebo
• Anatomické stadium skupiny IIA, které je buď:
  • s pozitivitou uzlin
  • s negativitou uzlin, s:
    • Histologickým stupněm 3, nebo
    • Histologickým stupněm 2, s kterýmkoli z následujících kritérií:

                                   - Ki67 ≥20%
                                   - Vysoké riziko zjištěné testováním na reprezentativní “podpisové”genové sekvence

Premenopauzální ženy a muži dostávali také goserelin. Na základě kritérií TNM studie NATALEE zahrnovala pacienty s jakýmkoli postižením lymfatických uzlin, nebo v případě, že uzliny nebyly postiženy, velikost tumoru >5 cm, nebo velikost tumoru 2-5 cm buď se stupněm 2 (a vysokým genomickým rizikem nebo Ki67 ≥20%) nebo stupněm 3.

Celkem 5 101 pacientů, včetně 20 pacientů mužského pohlaví, bylo randomizováno v poměru 1:1, aby dostávali buď přípravek Kisqali 400 mg a AI (n=2 549) nebo pouze AI (n=2 552). Randomizace k léčbě byla stratifikována podle anatomického stadia (skupina II [n=2 154 (42,2 %)] oproti skupině III [n=2 947 (57,8 %)]), předchozí léčby (neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie Ano [n=4 432 (86,9 %)] versus Ne [n=669 (13,1 %)]), menopauzálního stavu (premenopauzální ženy a muži [n=2 253 (44,2 %)] versus postmenopauzální ženy [n=2 848 (55,8 %)]) a geografické oblasti (Severní Amerika/západní Evropa/Oceánie [n=3 128 (61,3 %)] versus zbytek světa [n=1 973 (38,7 %)]). Přípravek Kisqali byl podáván perorálně v dávce 400 mg jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po kterých následovalo 7 dnů bez léčby v kombinaci s letrozolem 2,5 mg nebo anastrozolem 1 mg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů. Goserelin byl podáván v dávce 3,6 mg jako injekční subkutánní implantát podávaný 1. den každého 28denního cyklu. Léčba přípravkem Kisqali pokračovala až do dokončení 3leté léčby od data randomizace (přibližně 39 cyklů).

Pacienti zařazení do této studie měli medián věku 52 let (rozmezí 24 až 90 let). Celkem 15,2 % pacientů bylo ve věku 65 let a více, včetně 123 pacientů (2,4 %) ve věku 75 let a více. Zařazení pacienti byli běloši (73,4 %), Asijci (13,2 %) a černoši nebo Afroameričané (1,7 %). Všichni pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Celkem 88,2 % pacientů podstoupilo chemoterapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě a 71,6 % dostalo hormonální terapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě během 12 měsíců před vstupem do studie.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění (iDFS) definované jako doba od randomizace do prvního výskytu: lokální invazivní recidivy karcinomu prsu, regionální invazivní recidivy karcinomu prsu, vzdálené recidivy karcinomu prsu, úmrtí (z jakékoli příčiny), kontralaterálního invazivního karcinomu prsu, nebo druhého primárního invazivního nádorového onemocnění kromě karcinomu prsu (s výjimkou bazocelulárních a spinocelulárních karcinomů kůže).

Primární cílový parametr studie byl splněn při primární analýze (ukončení sběru dat 11. ledna 2023). Statisticky významné zlepšení iDFS (HR: 0,748, 95% CI: 0,618; 0,906; jednostranný stratifikovaný log-rank test: p-hodnota 0,0014) bylo prokázáno u pacientů užívajících přípravek Kisqali + AI oproti samotné AI. Konzistentní výsledky byly pozorovány napříč podskupinami podle anatomického stadia, menopauzálního stavu, geografické oblasti, stavu uzlin, věku, rasy a předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie.

Data z další analýzy (ukončení sběru dat 21. července 2023) jsou shrnuta v tabulce 8, Kaplanova-Meierova křivka pro iDFS je uvedena na obrázku 1. Medián trvání léčby v době konečné analýzy iDFS byl přibližně 30 měsíců s mediánem sledování pro iDFS 33,3 měsíců napříč oběma rameny studie. Data pro celkové přežití (OS) zůstávají neúplná. Celkem 172 pacientů (3,5 %) zemřelo (83/2 525 v rameni s ribociklibem oproti 89/2 442 v rameni se samotnou AI, HR 0,892, 95% CI: 0,661; 1,203).

Tabulka 8    NATALEE – Výsledky účinnosti (iDFS) na základě hodnocení zkoušejícím (FAS) (ukončení sběru dat 21. července 2023)

Obrázek 1    NATALEE - Kaplanova-Meierova křivka pro iDFS na základě hodnocení zkoušejícím (ukončení sběru dat 21. července 2023)

V rameni s přípravkem Kisqali + AI bylo 204 (8,0 %) příhod přežití bez vzdálené recidivy (DDFS) ve srovnání s 256 (10 %) příhodami v rameni pouze s AI (HR: 0,749, 95% CI: 0,623; 0,900).

Pokročilý karcinom prsu
Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou předchozí léčbu kvůli pokročilému onemocnění v kombinaci s letrozolem versus letrozol v monoterapii.

Celkem 668 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce 600 mg a letrozolem (n=334) nebo placebem a letrozolem (n=334) a rozděleno podle přítomnosti jaterních a/nebo plicních metastáz (Ano [n=292 (44 %)]) vs. Ne [n=376 (56 %)]). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi studijními rameny. Kisqali byl podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby v kombinaci s letrozolem v dávce 2,5 mg jednou denně po dobu 28 dnů. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 62 let (rozmezí 23 až 91). Celkem 44,2 % pacientek bylo ve věku 65 let a starších, včetně 69 pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky (82,2 %), Asiatky (7,6 %) a černošky (2,5 %). Všechny pacientky měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. V rameni s přípravkem Kisqali před vstupem do studie dostávalo 46,6 % pacientek neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii a 51,3 % dostávalo antihormonální neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii. Celkem 34,1 % pacientek mělo onemocnění de novo, 22,0 % pacientek mělo onemocnění pouze kostí a 58,8 % pacientek mělo viscerální onemocnění. Pacientky s předchozí (neo)adjuvantní terapií anastrozolem nebo letrozolem musely tuto léčbu ukončit nejméně 12 měsíců před randomizací.

Primární analýza
Primární cílový parametr studie byl splněn při plánované průběžné analýze provedené po zpozorování 80 % příhod cílového parametru přežití bez progrese (PFS) za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky) a potvrzeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým hodnocením.

Výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus letrozol ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus letrozol (poměr rizik 0,556, 95% CI: 0,429; 0,720, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 0,00000329) s klinicky významným léčebným účinkem.

Údaje o globálním zdravotním stavu/kvalitě života neukázaly žádné relevantní rozdíly mezi ramenem s léčbou přípravkem Kisqali plus letrozolem a placebem plus letrozolem.

Čerstvější aktualizace údajů o účinnosti (ukončení sběru dat 2. ledna 2017) je poskytnuta v tabulkách 9 a 10.

Medián PFS byl 25,3 měsíců (95% CI: 23,0; 30,3) u pacientek léčených kombinací ribociklib plus letrozol a 16,0 měsíců (95% CI: 13,4; 18,2) u pacientek užívajících placebo plus letrozol. Bylo odhadnuto, že ve 24 měsících léčby je 54,7 % pacientek užívajících ribociklib plus letrozol bez progrese onemocnění ve srovnání s 35,9 % pacientek ve skupině s placebem plus letrozolem.

Tabulka 9    MONALESA-2 - Výsledky účinnosti (PFS) na základě radiologického hodnocení zkoušejícím (ukončení sběru dat 2. ledna 2017)

Obrázek 2    MONALESA-2 - Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím – (ukončení sběru dat 2. ledna 2017)

Série PFS analýz předem specifikovaných podskupin byla provedena na základě prognostických faktorů a základních charakteristik k výzkumu interní konzistence léčebného efektu. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch skupiny léčené přípravkem Kisqali plus letrozolem bylo pozorováno u všech pacientek v jednotlivých podskupinách dle věku, rasy, předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího onemocnění omezeného na kosti. Toto bylo zřejmé u pacientek s jaterními nebo plicními metastázami (HR 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], medián přežití bez progrese [mPFS] byl 24,8 měsíců v rameni přípravku Kisqali plus letrozol versus 13,4 měsíců v rameni pouze s letrozolem), nebo bez jaterních a/nebo plicních metastáz (HR 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 měsíců versus 18,2 měsíců).

Aktualizované výsledky pro celkovou odpověď a celkový klinický přínos jsou zobrazeny v tabulce 10.

Tabulka 10    MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základě hodnocení zkoušejícím (ukončení sběru dat 2. ledna 2017)

Konečná analýza celkového přežití (OS)
Výsledky konečné analýzy OS v celkové populaci ve studii jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 3.

Tabulka 11    MONALEESA-2 – Výsledky účinnosti (OS) (ukončení sběru dat 10. června 2021)

Obrázek 3    MONALEESA-2   Kaplan-Meierův odhad OS v celkové populaci (ukončení sběru dat 10. června 2021) 

Log-rank test a Coxův PH model jsou stratifikovány podle jaterních a/nebo plicních metastáz podle IRT.
Jednostranná p-hodnota se získá ze stratifikovaného log-rank testu.

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre- a perimenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem versus placebo v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem. Pacientky ve studii MONALEESA-7 nedostávaly žádnou předchozí hormonální léčbu pokročilého karcinomu prsu.

Celkem 672 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce 600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=335) nebo placebem plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=337) a stratifikováno podle: přítomnosti jaterních a/nebo plicních metastáz (Ano [n=344 (51,2 %)] vs. Ne [n=328 (48,8 %)]), předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění (Ano [n=120 (17,9 %)] vs. Ne [n=552 (82,1 %)]) a hormonálního partnera v kombinaci (NSAI a goserelin [n=493 (73,4 %)] vs. tamoxifen a goserelin [n=179 (26,6 %)]). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Přípravek Kisqali byl podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby v kombinaci s NSAI (2,5 mg letrozolu nebo 1 mg anastrozolu) nebo tamoxifenem (20 mg) perorálně jednou denně po dobu 28 dnů a goserelinem (3,6 mg) subkutánně každých 28 dnů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali. Rovněž nebylo povoleno zaměňování hormonálních partnerů v kombinaci.

Pacientky zařazené do této studie měly medián věku 44 let (rozmezí 25 až 58) a 27,7 % pacientek bylo mladších 40 let. Většina pacientek byly bělošky (57,7 %), Asiatky (29,5 %) a černošky (2,8 %) a téměř všechny pacientky (99,0 %) měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Z těchto 672 pacientek dostávalo před vstupem do studie 14 % chemoterapii pro metastazující onemocnění, 32,6 % dostávalo adjuvantní chemoterapii a 18,0 % neoadjuvantní chemoterapii; 39,6 % dostávalo adjuvantní a 0,7 % neoadjuvantní hormonální terapii. Ve studii E2301 mělo 40,2 % pacientek de novo metastazující onemocnění, 23,7 % mělo onemocnění pouze kostí a 56,7 % mělo viscerální onemocnění.

Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 318 událostech cílového parametru přežití bez progrese (PFS) za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky). Primární výsledky účinnosti byly podpořeny výsledky PFS na základě zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení. Medián délky sledování byl v době primární analýzy PFS 19,2 měsíců.

V celkové populaci studie výsledky účinnosti prokázaly statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin ve srovnání s pacientkami užívajícímí placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (poměr rizik 0,553, 95% CI: 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10^-8) s klinicky významným léčebným účinkem. Medián PFS byl 23,8 měsíců (95% CI: 19,2; NE) pro pacientky léčené přípravkem Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin a 13,0 měsíců (95% CI: 11,0; 16,4) pro pacientky užívající přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin.

Distribuce PFS je znázorněna Kaplan-Meierovou křivkou pro PFS na obrázku 4.

Obrázek 4    MONALEESA-7 - Kaplan-Meierův odhad PFS v celkové populaci na základě hodnocení zkoušejícím

Výsledky PFS, založené na zaslepeném nezávislém centrálním radiologickém hodnocení náhodně vybrané podskupiny přibližně 40 % randomizovaných pacientek, potvrzovaly primární výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejícím (poměr rizik 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633).

V době primární analýzy PFS nebyly údaje o celkovém přežití při 89 (13 %) úmrtích (HR 0,916 [95% CI: 0,601; 1,396]) úplné.

Celkový podíl odpovědí na léčbu (ORR) dle kritérií RECIST v1.1 hodnocený zkoušejícími byl vyšší v rameni s přípravkem Kisqali (40,9 %; 95% CI: 35,6; 46,2) ve srovnání s ramenem placeba (29,7 %; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0.00098). Pozorovaný celkový klinický přínos (CBR) byl vyšší v rameni s přípravkem Kisqali (79,1 %; 95% CI: 74,8:83,5) ve srovnání s ramenem placeba (69,7 %; 95% CI: 64,8:74,6, p=0,002).

V analýze předem určené podskupiny 495 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali nebo placebo v kombinaci s NSAI plus goserelin, byl medián PFS 27,5 měsíců (95% CI: 19,1; NE) v podskupině s přípravkem Kisqali plus NSAI a 13,8 měsíců (95% CI: 12,6; 17,4) v podskupině s placebem plus NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12 a Kaplan-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 5.

Tabulka 12    MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti (PFS) u pacientek, které užívaly NSAI

Obrázek 5    MONALESA-7 – Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím u pacientek, které užívaly NSAI

Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a celkový klinický přínos (CBR) na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 13.

Tabulka 13    MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základě hodnocení zkoušejícím u pacientek, které užívaly NSAI

Výsledky v podskupině užívající přípravek Kisqali plus NSAI byly konzistentní napříč podskupinami definovanými věkem, rasou, předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální terapií, postižením jater a/nebo plic a metastatickým onemocněním pouze kostí.

Pokročilejší výsledky celkového přežití (OS) (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) jsou uvedeny v tabulce 14 a na obrázcích 6 a 7.

Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující statisticky významné zlepšení OS.

Tabulka 14    MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti (OS) (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018)

Obrázek 6    MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018)

Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z jaterních a/nebo plicních metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií, endokrinní partner IRT.

Obrázek 7    MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití u pacientek s NSAI (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018)

Poměr rizik je založen na nestratifikovaném Coxově modelu.

V celkové studované populaci byla pravděpodobnost progrese do další fáze terapie nebo úmrtí (PFS2) nižší u pacientek, které ve studii dostávaly ribociklib oproti pacientkám v rameni s placebem s HR 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875). Medián PFS2 byl 32,3 měsíců (95% CI: 27,6; 38,3) v rameni s placebem, ve skupině s ribiciklibem toho nebylo dosaženo (95% CI: 39,4; NE). Podobné výsledky byly pozorovány pro podskupinu NSAI s HR 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) a mediánem PFS2 32,3 měsíců (95% CI: 26,9; 38,3) v rameni s placebem oproti rameni s ribociklibem (95% CI: 39,4; NE).

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Přípravek Kisqali byl hodnocen v 2:1 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III u 726 postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou nebo dostávaly pouze jednu předchozí hormonální léčbu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant v monoterapii.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 63 let (rozmezí 31 až 89). Celkem 46,7 % pacientek bylo starších 65 let včetně 13,8 % pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky (85,3 %), Asiatky (8,7 %) a černošky (0,7 %) a téměř všechny pacientky (99,7 %) měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. V této studii byly zahrnuty pacientky první a druhé linie (19,1 % pacientek mělo de novo metastazující onemocnění). Před vstupem do studie dostávalo 42,7 % pacientek adjuvantní a 13,1 % neoadjuvantní chemoterapii, zatímco 58,5 % dostávalo adjuvantní a 1,4 % neoadjuvantní hormonální terapii a 21 % dostávalo předchozí hormonální terapii pro pokročilý karcinom prsu. Ve studii F2301 mělo 21,2 % onemocnění pouze kostí a 60,5 % mělo viscerální onemocnění.

Prvotní analýza
Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 361 událostech cílového parametru přežití bez progrese za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky, datum ukončení 3. listopadu 2017). Medián délky sledování do další analýzy byl v době primární analýzy PFS 20,4 měsíců.

Primární výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus fulvestrant ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus fulvestrant (poměr rizik 0,593, 95% CI: 0,480; 0,732, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 4,1x10^-7) s odhadovaným 41% snížením relativního rizika progrese nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem Kisqali plus fulvestrant.

Primární výsledky účinnosti byly podpořeny náhodným centrálním šetřením 40% části podskupiny prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení (poměr rizik 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703).

Podrobná aktualizace PFS byla provedena v období druhé interim analýzy OS a aktualizované výsledky PFS na celkové populaci a v podskupinách založených na předchozí hormonální terapii jsou uvedeny v tabulce 15 a Kaplan-Meierově křivce na obrázku 8.

Tabulka 15    MONALEESA-3 (F2301) - Aktualizované výsledky PFS na základě hodnocení zkoušejícími (datum ukončení sběru dat 3. června 2019)

Obrázek 8    MONALESA-3 (F2301) - Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím (FAS) (datum ukončení sběru dat 3. června 2019)

Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a celkový klinický přínos (CBR) na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 16.

Tabulka 16    MONALEESA-3 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základě hodnocení zkoušejícím (datum ukončení sběru dat 3. listopadu 2017)

Poměry rizik založené na analýze předem vymezené podskupiny pacientek léčených přípravkem Kisqali plus fulvestrantem vykázaly konzistentní benefit napříč různými podskupinami včetně věku, předchozí léčby (pro časné nebo pokročilé onemocnění), předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího onemocnění omezeného pouze na kosti.

Analýza OS
Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující statisticky významné zlepšení OS.

Konečné výsledky analýzy OS studované v celkové populaci studie a v podskupinách jsou uvedeny v tabulce 17 a na obrázku 9.

Tabulka 17    MONALEESA-3 (F2301) – Výsledky účinnosti (OS) (datum ukončení sběru dat 3. června 2019)

Obrázek 9    MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meierova křivka OS (FAS, datum ukončení sběru dat 3. června 2019)

Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z plicních a/nebo jaterních metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií a hormonální kombinační partner IRT.

Doba do druhé následné terapie nebo úmrtí (PFS2) u pacientek v rameni s přípravkem Kisqali byla v celkové populaci studie delší v porovnání s ramenem s placebem (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]). Medián PFS2 byl 39,8 měsíců (95% CI: 32,5; NE) pro rameno s přípravkem Kisqali a 29,4 měsíců (95% CI: 24,1; 33,1) v rameni s placebem.

Starší pacientky
Ze všech pacientek, které dostávaly přípravek Kisqali v klinických studiích MONALEESA-2 a MONALEESA-3, byla reprezentativní část ve věku ≥65 let a ≥75 let (viz bod 5.1). Mezi těmito a mladšími pacientkami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Kisqali (viz bod 4.2).
    
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Ve třech pivotních studiích (MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7) bylo léčeno ribociklibem 510 (53,8 %) pacientek s normální funkcí ledvin, 341 (36 %) pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin a 97 (10,2 %) pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Do studie nebyla zařazena žádná pacientka s těžkou poruchou funkce ledvin. Výsledky PFS byly srovnatelné u pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, které užívaly ribociklib v počáteční dávce 600 mg, s pacientkami s normální funkcí ledvin. Bezpečnostní profil byl obecně shodný ve všech kohortách renálních funkcí (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kisqali u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ribociklibu byla sledována u pacientek s pokročilým karcinomem po perorálním podání denních dávek 50 mg až 1 200 mg. Zdraví jedinci dostávali jednotlivé perorální dávky v rozmezí od 400 mg do 600 mg nebo opakované denní dávky 400 mg (8 dní).

Absorpce

Geometrický průměr absolutní biologické dostupnosti ribociklibu po jednorázové perorální dávce 600 mg byl u zdravých subjektů 65,8 %.

Doba k dosažení C_max (T_max) po perorálním podání ribociklibu byla mezi 1 a 4 hodinami. Ribociklib vykazoval mírně nadproporcionální zvýšení expozice (C_max a AUC) napříč testovanými dávkami (50 až 1 200 mg). Po opakovaném dávkování jednou denně bylo ustáleného stavu obecně dosaženo po 8 dnech a ribociklib se hromadil s geometrickým průměrným akumulačním koeficientem 2,51 (rozmezí 0,97 až 6,40).

Účinek jídla
Ve srovnání se stavem nalačno nemělo perorální podání jednotlivé dávky 600 mg ribociklibu ve formě potahovaných tablet s vysokotučným, vysoce kalorickým jídlem žádný účinek na rychlost a rozsah absorpce ribociklibu.
    
Distribuce

Vazba ribociklibu na lidské plazmatické proteiny in vitro byla průměrně 70% a nebyla závislá na koncentraci (10 až 10 000 ng/ml). Ribociklib byl rovnoměrně distribuován mezi erytrocyty a plazmu s průměrným in vivo poměrem krev-plazma 1,04. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vss/F) 1 090 l.
    
Biotransformace
    
In vitro a in vivo studie ukazují, že ribociklib se u člověka primárně eliminuje prostřednictvím jaterního metabolismu zejména přes CYP3A4. Po perorálním podání jednotlivé dávky 600 mg [¹⁴C] ribociklibu je primární metabolickou cestou ribociklibu u člověka oxidace (dealkylace, C- a/nebo N-oxygenace, oxidace (-2H) a jejich kombinace). Konjugáty fáze II z metabolitů ribociklibu fáze I zahrnovaly N-acetylaci, sulfataci, konjugaci s cysteinem, glykosylaci a glukuronidaci. Ribociklib byl v plazmě hlavní cirkulující entitou odvozenou od léčiva. Mezi hlavní cirkulující metabolity patří metabolit M13 (CCI284, N-hydroxylace), M4 (LEQ803, N-demethylace) a M1 (sekundární glukuronid). Klinická aktivita (farmakologická a bezpečnostní) ribociklibu byla představována v první řadě mateřskou látkou se zanedbatelným podílem cirkulujících metabolitů.

Ribociklib byl rozsáhle metabolizován a nezměněné léčivo odpovídalo 17,3 % dávky ve stolici a 12,1 % v moči. Metabolit LEQ803 byl významným metabolitem v exkrementech a odpovídal průměrně 13,9 % podané dávky ve stolici a 3,74 % v moči. Další četné metabolity byly detekovány jak ve stolici, tak v moči a to v malém množství (≤2,78 % podané dávky).
    
Eliminace
    
Geometrický průměr účinného plazmatického poločasu (na základě poměru akumulace) byl 32,0 h (63 % CV) a geometrický průměr zdánlivé clearance po perorálním podání (Cl/F) byl 25,5 l/h (66 % CV) v ustáleném stavu u pacientek s pokročilou rakovinou při dávce 600 mg. Na základě populační farmakokinetické analýzy se očekává, že expozice ribociklibu u pacientů s časným karcinomem prsu bude mírně nižší než u pacientek s pokročilým karcinomem prsu léčených stejnou dávkou. Ve studiích se zdravými jedinci se geometrický průměr koncového plazmatického poločasu (T_1/2) ribociklibu pohyboval od 29,7 do 54,7 hodin a geometrický průměr Cl/F ribociklibu se pohyboval od 39,9 do 77,5 l/h při dávce 600 mg.

Ribociklib a jeho metabolity jsou vylučovány převážně stolicí s malým podílem renálního vylučování. U 6 zdravých jedinců mužského pohlaví se po podání jednotlivé perorální dávky [¹⁴C] ribociklibu 91,7 % celkové radioaktivní dávky vyloučilo za 22 dnů; stolice byla hlavní cestou vylučování (69,1 %) a 22,6 % dávky bylo vyloučeno močí.
    
Linearita/nelinearita

Ribociklib vykazoval lehce nadprůměrné zvýšení expozice (C_max a AUC) v dávkovém rozmezí 50 mg až 1 200 mg jak po jednotlivých, tak i po opakovaných dávkách. Tato analýza byla omezena malou velikostí vzorku pro většinu dávkových kohort s většinou dat pocházejících z kohorty s dávkou 600 mg.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl hodnocen ve studii se subjekty s poruchou funkce ledvin, která zahrnovala 14 zdravých subjektů s normální funkcí ledvin (absolutní GFR [aGFR] ≥90 ml/min), 8 subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin (aGFR 60 až <90 ml/min), 6 subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (aGFR 30 až <60 ml/min), 7 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (aGFR 15 až <30 ml/min) a 3 subjekty v terminálním stadiu onemocnění ledvin (end stage renal disease, ESRD) (aGFR <15 ml/min) při podání ribociklibu v jedné dávce 400 mg.

Hodnota AUC_inf se oproti zdravým subjektům s normální funkcí ledvin zvýšila 1,6násobně u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin a hodnota C_max se zvýšila 1,8násobně, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUCinf zvýšila 1,9násobně a Cmax 1,8násobně a u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC_inf zvýšila 2,7násobně a hodnota C_max se zvýšila 2,3násobnět. Jelikož studie účinnosti a bezpečnosti ribociklibu zahrnovaly velkou část pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.1), byly ve studii s poruchou funkce ledvin srovnávány také údaje od subjektů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se souhrnnými údaji u subjektů s normální funkcí ledvin a se subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Ve srovnání se souhrnnými údaji u subjektů s normální funkcí ledvin a lehkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC_inf zvýšila 1,6násobně a 2,2násobně a hodnota C_max se zvýšila 1,5násobně a 1,9násobně u subjektů se středně těžkou resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Rozdíl násobků u subjektů s ESRD nebyl vypočítán kvůli nízkému počtu subjektů, nicméně výsledky naznačují podobný nebo lehce vyšší nárůst expozice ribociklibu ve srovnání se subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl také hodnocen u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu zahrnutých do studií účinnosti a bezpečnosti, kde byla pacientkám podána počáteční dávka 600 mg (viz bod 5.1). V analýze farmakokinetických údajů podskupin ze studií u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po perorálním podání 600 mg ribociklibu v jednorázové dávce nebo v opakovaných dávkách byly hodnoty AUC_inf a C_max ribociklibu u pacientek s lehkou (n = 57) nebo středně těžkou (n = 14) poruchou funkce ledvin srovnatelné s hodnotami AUC_inf a C_max u pacientek s normální funkcí ledvin (n = 86), což nenaznačuje žádný klinicky významný účinek lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin na expozici ribociklibu.

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetické studie u subjektů bez karcinomu s jaterním poškozením nemělo lehké jaterní poškození žádný vliv na expozici ribociklibu (viz bod 4.2). Průměrná expozice ribociklibu byla zvýšena méně než 2násobně u pacientek se středně těžkým (poměr geometrického průměru [GMR]: 1,44 pro C_max; 1,28 pro AUC_inf) a těžkým (GMR: 1,32 pro C_max; 1,29 pro AUC_inf) jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 160 pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s normální jaterní funkcí a 47 pacientek se středně těžkým poruchou funkce jater, neměla středně těžká porucha funkce jater žádný vliv na expozici ribociklibu, což dále podpořilo závěry ze studie zabývající se jaterním poškozením. Ribociklib nebyl studován u pacientek s karcinomem prsu se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Účinek věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistují žádné relevantní účinky věku, tělesné hmotnosti nebo pohlaví na systémovou expozici ribociklibu, které by vyžadovaly úpravu dávky. Údaje o rozdílech ve farmakokinetice kvůli rase jsou příliš omezené, aby z nich mohly být vytvořeny závěry.

Studie interakcí in vitro

Účinek ribociklibu na enzymy cytochromu P450
Údaje in vitro naznačují, že ribociklib je v klinicky relevantních koncentracích reverzibilní inhibitor enzymů CYP1A2, CYP2E1 a CYP3A4/5 a na čase závislý inhibitor enzymu CYP3A4/5. Na základě in vitr údajů je patrné, že ribociklib nemá v klinicky relevantních koncentracích potenciál inhibovat enzymy CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Zároveň ribociklib nemá potenciál být na čase závislým inhibitorem enzymů CYP1A2, CYP2C9 a CYP2D6.

Údaje in vitro naznačují, že ribociklib nemá potenciál indukovat enzymy UGT nebo CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 prostřednictvím receptorů PXR. Proto není pravděpodobné, že by měl přípravek Kisqali vliv na substráty těchto enzymů. Neexistují dostatečné in vitro údaje pro vyloučení, že ribociklib nemá potenciál indukovat CYP2B6 prostřednictvím receptorů CAR.

Účinek transportérů na ribociklib
Ribociklib in vitro je substrátem transportního proteinu P-gp, ale na základě údajů hmotnostní bilance není pravděpodobné, že by inhibice P-gp nebo BCRP transportérů ovlivnila expozici ribociklibu v terapeutických dávkách. Ribociklib in vitro není substrátem transportních proteinů jaterního vychytávání OATP1B1, OATP1B3 nebo OCT-1.

Účinek ribociklibu na transportéry
In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. V klinicky relevantních koncentracích ribociklib in vitro neinhibuje transportéry OAT1, OAT3 nebo MRP2.

5.3    Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologie bezpečnosti

In vivo studie srdeční bezpečnosti u psů prokázaly prodloužení intervalu QT závislé na dávce a koncentraci při expozici, která by se očekávala u pacientek při doporučené dávce 600 mg. Je zde také možnost výskytu předčasných komorových stahů při zvýšené expozici (průměrně 5násobek očekávané klinické C_max).
    
Toxicita opakovaných dávek

Studie toxicity opakovaných dávek (léčebný režim 3 týdny léčby/1 týden bez léčby) trvající až 27 týdnů u potkanů a až 39 týdnů u psů prokázaly, že hepatobiliární systém (proliferační změny, cholestáza, pískovité žlučníkové kameny a zahuštěná žluč) je primárním cílovým orgánem toxicity ribociklibu. Cílové orgány spojené s farmakologickým účinkem ribociklibu ve studiích opakovaného podávání zahrnují kostní dřeň (hypocelularita), lymfatický systém (lymfoidní deplece), střevní sliznici (atrofie), kůži (atrofie), kosti (snížená tvorba kosti), ledviny (současná degenerace a regenerace tubulárních epiteliálních buněk) a varlata (atrofie). Kromě atrofických změn pozorovaných ve varlatech, které vykazovaly tendenci k reverzibilitě, byly všechny ostatní změny zcela reverzibilní po 4 týdnech bez léčby. Ve studiích toxicity u zvířat byla expozice ribociklibu obecně nižší nebo stejná jako expozice pozorovaná u pacientek dostávajících opakovaně dávky 600 mg denně (na základě AUC).
    
Reprodukční toxicita/Fertilita

Ribociklib vykazoval fetotoxicitu a teratogenitu v dávkách, které nevykazovaly toxicitu pro matky u potkanů a králíků. Po prenatální expozici byla u potkanů pozorována zvýšená incidence postimplantačních ztrát a snížení hmotnosti plodu při expozicích nižších než u člověka a u králíků byl ribociklib teratogenní při expozicích odpovídajících 1,5násobku expozice u člověka při nejvyšší doporučené dávce 600 mg/den, pro pacientky s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, na základě AUC.

U potkanů byla zjištěna snížená fetální hmotnost doprovázená kostními změnami považovanými za přechodné a/nebo související s nízkou hmotností plodu. U králíků se vyskytly nežádoucí účinky na embryofetální vývoj, o čemž svědčí zvýšené incidence abnormalit plodu (malformace a externí, viscerální a kosterní varianty) a růst plodu (nízká hmotnost plodu). K těmto nálezům patřily redukované/malé plicní laloky a další céva na aortálním oblouku a diafragmatická hernie, chybějící přídatný lalok nebo (částečně) sloučené plicní laloky a redukovaný/malý přídatný plicní lalok (30 a 60 mg/kg), přebývající/rudimentární třináctá žebra, deformovaná jazylka a snížený počet článků v palci. Nebyl nalezen žádný důkaz embryofetální mortality.

Ve studii fertility samic potkanů ribociklib neovlivnil reprodukční funkci, fertilitu nebo časný embryonální vývoj v žádné dávce až do dávky 300 mg/kg/den (což je pravděpodobně při expozici nižší nebo rovné klinické expozici pacientek při nejvyšší doporučené dávce 600 mg/den na základě AUC).

Ribociklib nebyl hodnocený ve studiích fertility u samců. Byly však hlášeny atrofické změny ve studiích na potkanech a psech při expozicích, které byly menší nebo stejné jako expozice člověka při nejvyšší doporučené denní dávce 600 mg/den na základě AUC. Tyto účinky mohou být spojeny s přímými antiproliferačními účinky na testikulární zárodečné buňky, což má za následek atrofii semenných kanálků.

Ribociklib a jeho metabolity procházejí snadno do mléka potkanů. Expozice ribociklibu byla vyšší v mléku než v plazmě.
    
Genotoxicita

Studie genotoxicity v bakteriálních systémech in vitro a u savčích modelů in vitro a in vivo s metabolisnou aktivací nebo bez ní neprokázaly genotoxický potenciál ribociklibu.

Kancerogeneze

Kancerogenita ribociklibu byla hodnocena ve dvouleté studii na potkanech.

Perorální podávání ribociklibu po dobu 2 let vedlo ke zvýšenému výskytu epiteliálních karcinomů endometria a hyperplazie žlázového a dlaždicového epitelu v děloze/děložním hrdle u samic potkanů v dávkách ≥300 mg/kg/den, a také ke zvýšenému výskytu folikulárních karcinomů štítné žlázy u samců potkanů v dávce 50 mg/kg/den. Průměrná expozice v ustáleném stavu (AUC_0-24h) u samic a samců potkanů, u nichž byly pozorovány neoplastické změny, byla 1,2násobně resp. 1,4násobně vyšší než u pacientek při doporučené dávce 600 mg/den. Průměrná expozice v ustáleném stavu (AUC_0-24h) u samic a samců potkanů, u nichž byly pozorovány neoplastické změny, byla 2,2násobně resp. 2,5násobně vyšší než u pacientů při dávce 400 mg/den.

Další nenádorové proliferativní změny zahrnovaly zvýšené hodnoty alterovaných jaterních ložisek (bazofilní a světlé buňky) a testikulární intersticiální buněčnou hyperplazii (z Leydigových buněk) u samců potkanů v dávkách ≥5 mg/kg/den resp. 50 mg/kg/den.

Mechanismus vedoucí k nálezům na štítné žláze u samců potkanů zahrnuje pravděpodobně indukci mikrosomálních enzymů v játrech specifických pro hlodavce, což se nepovažuje za významné pro člověka. Účinky na dělohu/děložní hrdlo a na testikulární intersticiální (Leydigovy) buňky souvisí s dlouhotrvající hypoprolaktinemií vzniklou sekundárně k CDK4 inhibici funkce laktotrofických buněk v hypofýze, která mění osu hypotalamus-hypofýza-gonády.

Jakékoli tímto mechanismem způsobené potenciální zvýšení poměru estrogen/progesteron u člověka by bylo kompenzováno inhibičním účinkem současné antiestrogenové terapie na syntézu estrogenu, protože u člověka je přípravek Kisqali indikován v kombinaci s látkami snižujícími estrogen.

Vzhledem k zásadním rozdílům mezi hlodavci a lidmi, pokud jde o syntézu a roli prolaktinu, se neočekává, že by tento mechanismus účinku měl jakýkoliv vliv u člověka.

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon (typu A)
Částečně substituovaná hyprolóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Sójový lecithin (E 322)
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E 171)
Xanthanová klovatina

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE (polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylen) nebo PA/Al/PVC (polyamid/hliník/polyvinylchlorid) blistry obsahující 14 nebo 21 potahovaných tablet.

Jednotková balení obsahují 21, 42 nebo 63 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahují 63 (3 balení po 21), 126 (3 balení po 42) nebo 189 (3 balení po 63) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko

EU/1/17/1221/001-012

Datum první registrace: 22. srpna 2017
Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna 2022

19.12.2025
    
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.