Tumores Neuroendocrinos

Definición y clasificación


Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias originadas en el sistema neuroendocrino difuso. Estas células, presentes en múltiples órganos, comparten la capacidad de sintetizar, almacenar y secretar péptidos y aminas biogénicas1. 
Histológicamente, se caracterizan por una arquitectura organoide, una actividad secretora (demostrada por marcadores como la cromogranina A y la sinaptofisina) y la presencia de gránulos secretores neuroendocrinos densos en el examen ultraestructural 2.


La clasificación de la OMS 2019 los divide en tres grados según el índice proliferativo (Ki-67) y el conteo mitótico:

  • Grado 1 (G1) (Ki-67 ≤ 3%, <2 mitosis/2 mm²)
  • Grado 2 (G2) (Ki-67 de 3%-20%, de 2-20 mitosis/2 mm²)
  • Grado 3 (G3) (Ki-67 > 20%, >20 mitosis/2 mm²).

Los TNE G3 se subdividen en carcinoma neuroendocrino bien diferenciado y carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (de pequeñas o grandes células), siendo esta distinción crucial para el pronóstico y el tratamiento 3,4,5.

Epidemiología y localización

La incidencia de los TNE ha aumentado notablemente en las últimas décadas, registrándose en la actualidad aproximadamente de 6-7 casos por cada 100.000 personas/año. Este incremento se atribuye, en parte, a la mejora de las técnicas diagnósticas y a una mayor concientización clínica 4,5. Aunque pueden originarse en cualquier localización anatómica, se presentan con mayor frecuencia en el tracto gastroenteropancreático (GEP) (70%) y el pulmón (25%). Los TNE GEP se subclasifican según su origen embriológico en tumores de intestino anterior (estómago, duodeno y páncreas), tumores de intestino medio (yeyuno, íleon, apéndice y ciego ascendente) y tumores de intestino posterior (colon distal y recto), presentando cada grupo características clínicas y biológicas distintivas 4,5.

Presentación clínica y síndromes funcionales

La presentación clínica es heterogénea. Aproximadamente de 60%-70% son no funcionantes, descubiertos incidentalmente o por síntomas inespecíficos como dolor abdominal, pérdida de peso o masa palpable 6.
Entre el 30% y el 40% son funcionantes, secretando hormonas que causan síndromes específicos: el síndrome carcinoide (rubor, diarrea y valvulopatía cardiaca por secreción de serotonina), el insulinoma (hipoglucemia grave), el gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison), el glucagonoma (eritema necrolítico migratorio y diabetes) y el VIPoma (diarrea acuosa profusa e hipopotasemia). La presencia de un síndrome funcional orienta el diagnóstico y requiere un manejo sintomático inmediato 5,6,7.
 

Detección y diagnóstico bioquímico

La sospecha diagnóstica inicial surge de la clínica o de hallazgos radiológicos incidentales. El cribado bioquímico es fundamental. La cromogranina A (CgA) es el marcador general más útil, con una sensibilidad y especificidad aproximadas de 70%-90% y de 80%-95%, respectivamente, para TNE GEP 6,7.
Debe interpretarse con cautela, ya que esta se eleva cuando hay insuficiencia renal, uso de inhibidores de la bomba de protones, enfermedad inflamatoria intestinal y otras condiciones 6,7.
Para tumores específicos, se utilizan marcadores determinados: ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24 h para síndromes carcinoides; gastrina sérica para gastrinomas; y péptido C, insulina y proinsulina para insulinomas 7.
La medición de hormonas específicas en sangre debe realizarse en condiciones basales y, si es necesario, tras pruebas de provocación 7.
 

EFICACIA

Control tumoral y supervivencia prolongada

Sandostatin® LAR® tiene una sólida trayectoria de evidencia que respalda su efecto antiproliferativo en TNE.8
Los datos más relevantes provienen del estudio PROMID, un ensayo clínico fase III que evaluó el impacto de Sandostatin® LAR® en pacientes recién diagnosticados con TNE del intestino medio, bien diferenciados, metastásicos o localmente inoperables.8
Este estudio mostró que la mediana del tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) fue significativamente mayor en el grupo tratado con Sandostatin® LAR® (14.3 meses) en comparación con el grupo placebo (6 meses), con una reducción del riesgo del 66.0% (HR= 0.34); figura 1.8
Además, después de seis meses de tratamiento, el 66.7% de los pacientes tratados con Sandostatin® LAR® presentaron enfermedad estable, en contraste con el 37.2% de los pacientes que recibieron placebo.8
Este efecto positivo se observó independientemente de la carga tumoral hepática, lo que subraya la capacidad de Sandostatin® LAR® para ofrecer beneficios terapéuticos amplios y consistentes.8

 

Tumores Neuroendocrinos

 

Figura 1. Ensayo PROMID
Prueba de rango logarítmico estratificada por actividad funcional:
HR= 0.34 (IC 95% 0.20 – 0.59); p= 0.000072.
Análisis conservador del tiempo hasta la progresión o muerte relacionada con el tumor.
Adaptado de Costa F, 2013.8

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Sandostatin® LAR (octreotida de liberación prolongada)9

1. Posología y dosificación recomendada9 

Inicio del tratamiento y transición desde formulaciones subcutáneas

  • Pacientes NUEVOS (no tratados previamente con octreotida): se recomienda iniciar el tratamiento con octreotida por vía subcutánea (SC) durante las primeras 2 semanas para evaluar la tolerancia y la respuesta clínica. La dosis inicial habitual es de 0.05-0.1 mg SC cada 8 o 12 horas.
  • Pacientes en TRANSICIÓN desde octreotida SC: se debe iniciar Sandostatin® LAR al día siguiente de la última dosis de la formulación SC. La dosis mensual inicial recomendada es:

20 mg IM c/4 semanas para pacientes que requieren ≤ 0.5 mg/día de octreotida SC.
30 mg IM c/4 semanas para pacientes que requieren > 0.5 mg/día de octreotida SC.

Dosis de mantenimiento9

  • La dosis habitual de mantenimiento es de 20 mg o 30 mg, administrada por vía intramuscular (IM) profunda (glúteo) cada 4 semanas.
  • Rango de dosis: puede ajustarse entre 10 y 40 mg, administrados cada 4 semanas.


2. Posología y dosificación recomendada9

Sandostatin® LAR contiene un polvo liofilizado y un diluyente (solución esterilizada) que deben combinarse para formar una suspensión.


3. Vía y técnica de administración9

  • Vía de administración: exclusivamente intramuscular profunda (IM).
  • Sitio de administración: músculo glúteo (cuadrante superior externo). Para minimizar la irritación local, se debe alternar la aplicación entre el lado izquierdo y el derecho en cada administración.

 

Procedimiento Estéril:

 

  1. Saque de la heladera el kit de inyección de Sandostatin®  LAR®   
    Atención:  es esencial  comenzar  el  proceso  de reconstitución  sólo  después  de  que  el  Kit  de  inyección alcanza  temperatura  ambiente. Deje el kit  quieto  a temperatura  ambiente  por  un  tiempo  mínimo  de  30 minutos antes de la reconstitución, pero no exceda las 24 horas,
Procedimiento Estéril: Figura 1

 

  1. Inyectar el diluyente de la jeringa precargada en el vial de polvo: Inyectar el diluyente lentamente por la pared del vial que contiene el polvo liofilizado. NO inyectar directamente sobre el polvo. Extraer todo el contenido del vial de diluyente (2 ml de solución).

Procedimiento Estéril: Figura 2

 

  1. Mezclar sin agitar: Dejar que el vial repose durante al menos 5 minutos para permitir la penetración completa del diluyente. El polvo debe hincharse y formar una suspensión lechosa.

Procedimiento Estéril: Figura 3

 

  1. Formar una suspensión homogénea: Suavemente, hacer rodar el vial entre las palmas de las manos durante 30-60 segundos hasta obtener una suspensión uniforme, blanca y sin grumos. NO AGITAR ENÉRGICAMENTE, ya que esto puede afectar la cinética de liberación.

Procedimiento Estéril: Figura 4

 

 

Administración inmediata: La suspensión debe administrarse inmediatamente después de la reconstitución. No almacenar una vez preparada.

Procedimiento Estéril: Figura 5

 

 

Administración Sandostatin® Lar10

 

Revise aquí la técnica apropiada para mezclar y administrar Sandostatin Lar. Recuerde que Sandostatin Lar debe ser administrado únicamente por un profesional de la salud entrenado.

Referencias

  1. Taal BG and Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004; 80(1):3–7. Doi:10.1159/000080731. PMID: 15477707.
  2. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, Lloyd RV and Suster S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010 Aug; 39(6), 707–12. Doi:10.1097/MPA.0b013e3181ec124e. PMID: 20664470.
  3. Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, Paradis V, Rugge M, Schirmacher P, et al. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology. 2020 Jan; 76(2):182–8. Doi:10.1111/his.13975. Epub 2019 Nov 13. PMID: 31433515. PMCID: PMC7003895.
  4. Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017 Oct; 3(10):1335–42. Doi:10.1001/jamaoncol.2017.0589. PMID: 28448665. PMCID: PMC5824320.
  5. Pavel M, Oberg K, Falconi M, Krenning EP, Sundin A, Perren A, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann oncol. 2020 Jul; 31(7): 844–60. Doi:10.1016/j.annonc.2020.03.304. Epub 2020 Apr 6. PMID: 32272208.
  6. Hallet J, Law CHL, Cukier M, Saskin R, Liu N and Singh S. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: A population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer. 2014; 121(4):589–97. Doi:10.1002/cncr.29099.
  7. Modlin IM, Gustafsson, Moss SF, Pavel M, Tsolakis AV and Kidd M. Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuroendocrine tumor disease. Ann Surg Oncol. 2010 Sep; 17(9):2427–43. Doi:10.1245/s10434-010-1006-3. Epub 2010 Mar 9. PMID: 20217257.
  8. Costa F and Gumz B. Octreotide – A review of its use in treating neuroendocrine tumours. European Oncology & Haematology. 2013; 9(2):105-09. Doi: 17925/EOH.2013.09.02.105.
  9. Novartis. Sandostatina LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada: Resumen de las características del producto. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). 2023.
  10. Novartis. Administración Sandostatin Lar [video promocional]. 2024.

Para Chile: “"Para uso exclusivo del profesional de la salud habilitado para prescribir en Chile". Para Paraguay, Uruguay, Perú, Ecuador: “Material de uso exclusivo para el profesional de salud”. Para Ecuador: Presentación comercial caja x cuna x 1 vial polvo x 20 mg de Octreotida + 1 jeringuilla prellenada de 2 ml + 1 adaptador del vial + 1 aguja estéril para inyección + inserto. N° de registro sanitario 22.530-1-05-06.  : Presentación comercial caja x cuna x 1 vial polvo x 30 mg de Octreotida + 1 jeringuilla prellenada de 2 ml + 1 adaptador del vial + 1 aguja hipodérmica con dispositivo de seguridad + inserto. N° de registro sanitario 348-MEE-0614.

Para Perú: Presentación comercial Sandostatin lar 30 mg polvo para suspensión inyectable, caja de cartón con 1 vial de vidrio tipo I incoloro conteniendo polvo para suspensión inyectable + 1 jeringa precargada de vidrio tipo I incoloro x 2mL de disolventes + 1 adaptador de vial + 1 aguja de inyección de seguridad (19G x 1.5). N° de registro sanitario: EE-04501.
Presentación comercial Sandostatin lar 20 mg polvo para suspensión inyectable, caja de cartón con 1 vial de vidrio tipo I incoloro conteniendo polvo para suspensión inyectable + 1 jeringa precargada de vidrio tipo I incoloro x 2mL de disolvente + 1 adaptador de vial + 1 aguja de inyección de seguridad (19G x 1.5). N° de registro sanitario: EE-04509.

 

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