Immunthrombozytopenie (ITP)

1. Pathophysiologie

Die Blutzellen werden im Knochenmark gebildet. Dort differenzieren multipotente hämatopoetische Stammzellen sich in einem mehrstufigen Prozess unter anderem über die Zwischenstufe Megakaryozyten zu Thrombozyten (siehe Abbildung 1). Reife Thrombozyten werden bei Blutgefässverletzungen aktiviert, heften sich an die Gefässwand (Adhäsion) und verbinden sich untereinander (Aggregation) zu einem Blutpfropfen (Thrombus). Zusammen verschliessen sie die Verletzung.¹

Abbildung 1: Der Einfluss von Thrombopoietin (TPO) auf die Hämatopoese (adaptiert nach 1)

Ursache	Wirkung
Autoantikörper gegen Thrombozyten	induzieren die Bindung von Thrombozyten an Fc-Rezeptoren und einen vermehrten Abbau in Milz und Leber induzieren die Bindung von Thrombozyten an den Ashwell-Morell Rezeptor der Leber mit anschliessendem Abbau induzieren eine komplement-vermittelte Schädigung der Thrombozyten binden an Thrombozytenoberflächenrezeptoren (GP IIB/IIIa u.a.) und behindern deren Funktion
T-Lymphozyten	Verminderung der regulatorischen T-Lymphozyten (TRGs) führt zu Immundysregulation direkte Schädigung von Thrombozyten durch T‑Lymphozyten
Hemmung der Thrombopoese	Schädigung der Megakaryozyten durch Autoantikörper verstärkter Abbau von Thrombopoietin verminderte Thrombopoeitinbildung

Tabelle 1: Pathogenesemechanismen der ITP (adaptiert nach³)

2. Epidemiologie

a. Hirnblutungen (intracranial hemorrhage)

3. Symptome

Die Symptome der ITP sind Schleimhautblutungen, auffällige Neigung zu Hämatomen, Petechien und allgemeine Blutungsneigungen. Sie alle sind auf die verringerte Thrombozytenzahl zurückführbar (Abbildung 2). Die Blutungsereignisse sind oft unvorhersehbar und korrelieren nicht mit der Schwere der Thrombozytopenie. Die Schwere der Blutungen kann bei adulten Patienten mit Hilfe der WHO-Blutungsgrade und bei pädiatrischen Patienten mit Hilfe des modifizierten Buchanan Score beschrieben werden. Das beeinflusst die Behandlungstrategie.³ Bei der neu diagnostizierten ITP haben 10% aller pädiatrischen und 20-30% aller erwachsenen Patienten gar keine Blutungssymptome. Bei der chronischen ITP liegt der Anteil der Patienten ohne jegliche Blutungssymptome bei 30-40%.³ Darüber hinaus beeinträchtigt die ITP signifikant die Lebensqualität der Patienten, vor allem im ersten Jahr nach der Diagnose auf Grund der Einschränkungen bei Aktivitäten und der Angst vor Blutungen.²

Abbildung 2: Symptome der ITP3

4. Diagnostik und Klassifikation

Die Diagnose einer ITP ist eine Ausschlussdiagnose. Alle anderen möglichen Ursachen für eine starke Verringerung der Thrombozytenzahl sollten ausgeschlossen werden (Tabelle 3, Tabelle 4). Unterschieden wird eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären Formen, welche induziert sind, z. B. im Rahmen systemischer Autoimmunerkrankungen, bei Lymphomen oder (selten) durch Medikamente. Etwa 80% der ITP Erkrankungen sind primär und 20% sekundär. Die ITP wird zudem in drei Krankheitsphasen eingeteilt, abhängig von der verstrichenen Zeit seit Diagnose: Die neu diagnostizierte ITP (≤3 Monate seit Diagnose), die persistierende ITP (3-12 Monate seit Diagnose inklusive der Patienten, welche keine spontane Remission erreichen oder das vollständige Ansprechen trotz Therapie nicht halten) und die chronische ITP (>12 Monate seit Diagnose).³ Eine Spontanremission bei der pädiatrischen ITP kann anhand von prognostischen Faktoren (Alter, vorangehende Infektionskrankheiten, Thrombozytenwert und Blutungsstärke bei Diagnose) abgeschätzt werden. Weitere Risikoindikatoren und prognostische Faktoren sind in den aktuellen Onkopedia Leitlinien "Immunthrombozytopenie (ITP)" zu finden.³

Tabelle 3: Basisdiagnostik bei Erstvorstellung und zunächst nur klinischem Verdacht auf ITP (adaptiert nach³)

Diagnostik	Anmerkungen
Anamnese	aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente (Gerinnungshemmer!), Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese
Körperliche Untersuchung	Blutungszeichen insbesondere auch der Schleimhäute, Lymphknoten-, Leber‑, Milzgrösse, Exantheme, etc.
Blutbild	EDTA und Citrat zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie; bei Aggregaten im Citratblut Verwendung von Spezialmonovetten (ThromboExact)
Blutausstrich (immer!)	Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt
Gerinnungsparameter	Thromboplastinzeit (Quick-Wert), INR^b, aPTT^c, Fibrinogen
Knochenmarkdiagnostik	Immer bei atypischen Befunden* und bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre) empfohlen. Zudem vor einer Splenektomie zur Sicherung der Diagnose.
Weiteres	Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbesondere bei gleichzeitiger Anämie (Ausschluss Evans-Syndrom), Blutzucker / Urinzucker zum Ausschluss eines subklinischen Diabetes mellitus vor evtl. Glukokortikoidtherapie, Urinuntersuchung auf Blut, Stuhltest auf Blut.

Diagnostik	Begründung, Konsequenz
Blutgruppentestung	Für Notfall-Pass, vor operativen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko
Serum-Elektrophorese und/oder Serum-Immunglobuline	Ausschluss von Immundefekt-Syndromen (z.B. Common Variable Immunodeficiency) oder eines Myeloms
Autoimmundiagnostik (CCP^d-Antikörper, ANA^e, ANCA^f, anti-DS-DNA^g, Antiphospholipid-AK^h, Lupus Antikoagulans)	Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen anderer Immunerkrankungen Der Nachweis von ANA, Antiphospholipid-Antikörpern und Lupus Antikoagulans ist von prognostischer Relevanz, weil bei diesen Patienten Thrombosen häufiger auftreten
Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper	Bei Patienten mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen (nur hilfreich, wenn positiv)
von Willebrand-Faktor Multimer-Analyse	Bei von Willebrand Syndrom Typ 2b können mässige bis schwere Thrombozytopenien auftreten
Schilddrüsendiagnostik	Bis zu 10% der ITP-Patienten haben Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und müssen gegebenenfalls behandelt werden. Der Nachweis von Schilddrüsen-Antikörpern hat keine Konsequenzen für die ITP
H. pylori-Testung	Alle erwachsenen Patienten mit ITP, insbesondere bei persistierendem oder chronischem Verlauf, sollen auf H. pylori untersucht und bei positivem Nachweis eradiziert werden
Hepatitis B, C, HIV-Serologie	Falls positiv, Erkrankungs- bzw. Reaktivierungs-Risiko im Falle einer immunsuppressiven Therapie oder vor Splenektomie
Sonographie, Röntgen, CT erwägen	Ausschluss solider Tumor, Lymphom u.a. hämatologische Erkrankung. Bei vergrösserter Milz an Morbus Gaucher denken*

* Bei einigen Patienten zeigt die Sonographie eine vergrösserte Milz. Dann muss neben Erkrankungen der Leber und Lymphomen (Haarzell-Leukämie, Marginalzonenlymphom u.a.) auch an die seltene Differentialdiagnose einer Stoffwechselerkrankung, z.B. eines Morbus Gaucher oder eines Morbus Niemann-Pick Typ B gedacht werden.

b. international normalized ratio
c. aktivierte partielle Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time)
d. zyklische citrullinierte Peptid (cyclic citrullinated peptide)
e. antinukleärer Antikörper (anti-nuclear antibody)
f. Anti-Neutrophile cytoplasmatischer Antikörper (anti-neutrophil cytoplastic antibody)
g. doppelsträngige DNA (doublestranded DNA)
h. Antikörper

5. Behandlung

Die Behandlungsempfehlungen orientieren sich am Leitfaden 2019 für ITP der Amerikanischen Hämatologischen Gesellschaft (ASH) und den Onkopedia Leitlinien "Immunthrombozytopenie (ITP)" (Stand März 2021). Dieser Leitfaden ist nicht geeignet für Notfallbehandlungen der ITP und Behandlungen während einer Schwangerschaft.^2,3

Die Therapieindikation ist nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig, sondern auch von Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weiteren individuellen Faktoren. Zum Beispiel bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ohne oder mit nur milden Blutungen ist eine medikamentöse Therapie in der Regel verzichtbar.³ Erwachsenen mit neu diagnostizierter ITP, welche asymptomatisch sind oder kleine Schleimhautblutungen und eine Thrombozytenzahl <30’000 U/µL vorweisen, wird eine Behandlung mit Kortikosteroiden vorgeschlagen. Bei ≥30’000 U/µL wird eine Beobachtung der Krankheit empfohlen. Erwachsenen, welche seit mehr als 3 Monaten an ITP erkrankt sind und abhängig oder unempfänglich für Kortikosteroide sind, wird als Zweitlinientherapie eine Splenektomie oder ein Thrombopoietin-Rezeptor-Agonist vorgeschlagen.² Bei Kindern mit neu diagnostizierter ITP, welche keine oder milde Blutungen zeigen, schlagen die ASH-Guidelines eher Beobachtung als Kortikosteroide vor.² Kindern mit neu diagnostizierter ITP und mit nicht-lebensbedrohlichen Schleimhautblutungen und einer verringerten Lebensqualität wird eine Kortikosteroid Behandlung von maximal sieben Tagen empfohlen.² Bei Kindern mit ITP, die nicht-lebensbedrohliche Schleimhautblutungen und/oder eine verminderte HRQoL haben und nicht auf eine Erstlinienbehandlung ansprechen, wird empfohlen einen Thrombopoietin-Rezeptor Agonisten anstelle von Rituximab vorzuziehen, und Rituximab einer Splenektomie.² Durch immunsuppressive Therapien oder eine Splenektomie haben ITP-Patienten ein erhöhtes Infektionsrisiko.² Als Folge verstärkten Blutverlustes kann sich eine Eisenmangelanämie entwickeln.² Eltrombopag ist ein Eisen-Chelator und kann bei pädiatrischen ITP-Patienten zu einem Eisenmangel führen.² Bei der Behandlung sollte auch die Lebensqualität der Patienten berücksichtigt werden, welche sich nach erfolgreicher Behandlung der Thrombozytopenie zwar verbessert, dennoch beeinträchtigt bleiben kann.³

Abbildung 3: Algorithmus zu Therapieempfehlung bei Immuthrombozytopenie (adaptiert nach³)

¹watch&wait: abwartendes und beobachtendes Verhalten; ²TRA: Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (Eltrombopag, Romiplostim)

Referenzen

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Matzdorff A et al. Onkopedia Leitlinien: Immunthrombozytopenie (ITP). (Stand März 2021); https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/immunthrombozytopenie-...@@guideline/html/index.html (Letzter Zugriff am 26.07.2023).
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