PARADIGM-HF study summary

Methods

PARADIGM-HF was a double-blind study involving 8,442 HFrEF patients, which compared Entresto 97 mg/103 mg bid with enalapril 10 mg bid.

• The primary endpoint was the time until first hospitalisation due to heart failure or cardiovascular mortality. 
• A secondary endpoint was the time to death from any cause.
• Other secondary endpoints were the change from baseline to 8 months in the clinical summary score on the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), the time to a new onset of atrial fibrillation, and the time to the first occurrence of a decline in renal function.

Patients were required to have an age of at least 18 years, NYHA class II-IV and ejection fraction ≤ 40% (was later changed to ≤ 35%). Furthermore, patients were required to have ≥ 4 weeks of stable treatment with either an ACE inhibitor or an ARB  and a beta blocker, and to have BNP (or NT-proBNP) levels as follows: 

• BNP: ≥ 150 pg/ml (or NT-proBNP: ≥ 600 pg/ml),
• Or if hospitalisation within the last 12 months due to heart failure with a reduced ejection fraction, BNP: ≥ 100 pg/ml (or NT-proBNP: ≥ 400 pg/ml)

The patients were randomised 1:1 to receive either Entresto (n = 4,187) or enalapril (n = 4,212).

Results

Entresto demonstrated a 20% relative reduction in risk of death from cardiovascular causes or first hospitalization for heart failure vs. enalapril: Death from cardiovascular causes or first hospitalization for heart failure (the primary endpoint) occurred in 914 patients (21.8%) in the Entresto group and 1,117 patients (26.5%) in the enalapril group (HR in the Entresto group, 0.80; 95% CI, 0.73 to 0.87; P<0.001).

Entresto demonstrated a 16% relative reduction in risk of all-cause mortality vs. enalapril: 711 patients (17.0%) receiving Entresto and 835 patients (19.8%) receiving enalapril died (HR: 0.84; 95% CI, 0.76-0.93, P<0.001).

Entresto demonstrated a 20% relative reduction in risk of death from cardiovascular causes vs. enalapril: A total of 558 deaths (13.3%) in the Entresto group and 693 (16.5%) in the enalapril group were due to cardiovascular causes (HR, 0.80; 95% CI, 0.71 to 0.89; P<0.001) 

Entresto demonstrated a 21% relative reduction in risk of first hospitalization for heart failure vs. enalapril: 537 (12.8%) were hospitalized for heart failure, as compared with 658 patients (15.6%) receiving enalapril (HR, 0.79; 95% CI, 0.71 to 0.89; P<0.001) 

Safety: Fewer patients in the Entresto group than in the enalapril group discontinued treatment due to an adverse event (10.7% vs 12.3%, p = 0.03) or because of renal impairment (0.7% vs. 1.4%, p=0.002).

Conclusion

Entresto was superior to enalapril in reducing the risks of cardiovascular death and first hospitalization for heart failure.

* Dosage corresponding to enalapril ≥ 10 mg daily 

Referenser

1. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993–1004.

PIONEER-HF study summary

Methods

PIONEER-HF was an investigational, multicentre, double-blind, randomised, controlled study in the USA. The study investigated the efficacy and safety of initiating Entresto compared with enalapril before discharge following hospitalisation due to an episode of acute decompensated heart failure.  

• The primary efficacy outcome was the time-averaged proportional change in NT-proBNP from baseline through weeks 4 and 8.
• Key safety outcomes were the rates of worsening renal function, hyperkalemia, symptomatic hypotension, and angioedema.
  
   

The study enrolled patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) who were hospitalized for acute decompensated heart failure and hemodynamically stabilized. 

• 881 patients with EF ≤ 40% and NT-proBNP ≥ 1600 pg/ml or BNP ≤ 400 pg/ml were randomised to receive Entresto (n=440) or enalapril (n=441) in hospitals in the USA, irrespective of the duration of the diagnosis.
• All patients were hemodynamically stable (defined as systolic blood pressure ≥ 100 mm Hg for the preceding 6 hours, with no increase in the dose of intravenous diuretics and no use of intravenous vasodilators during the preceding 6 hours, and no use of intravenous inotropes during the preceding 24 hours).
• Patients were enrolled in the trial after a median time period of 68 hours (interquartile range 48 to 98 hours) from initial arrival at the hospital.

Results

• Entresto significantly lowered NT-proBNP levels, compared with enalapril, within the geometrical mean of week 4-8 from baseline that was during the hospitalisation (HR = 0.71; 95% CI, 0.63-0.80; p< 0.001). 
• The greater reduction in the NT-proBNP concentration with Entresto than with enalapril was evident as early as week 1 (ratio of change, 0.76; 95% CI, 0.69 to 0.85). 
• No significant differences were observed between the two groups regarding the pre-specified safety parameters.

Conclusion

Among patients who were hospitalized for acute decompensated heart failure (HFrEF), initiation of Entresto resulted in a significantly greater reduction in the NT-proBNP concentration than enalapril. There were no significant differences between the two groups with regard to the rates of worsening renal function, hyperkalemia, symptomatic hypotension, and angioedema.

Referenser

1. Velazquez EJ, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2019;380:539-48.

PROVE-HF study summary

Methods

PROVE-HF was a 12-month open-label, single-group, exploratory phase IV study involving 794 HFrEF patients in USA treated with Entresto (sacubitril/valsartan). At enrolment, nearly all participants had NYHA Class II (n = 558; 70.3%) or III (n = 222; 28.0%) symptoms and a typical mixture of HFrEF risk factors.

• The primary endpoint was demonstration of the correlation  between reduced NT-proBNP levels in HFrEF patients treated with Entresto and changes in values associated with cardiac structure and function assessed by change in LVEDVI, LVESVI, LVEF, LAVI and E/e′ from baseline to 12 months.
• A secondary endpoint was the association between the changes in concentration of NT-proBNP and cardiac remodelling from baseline to 6 months. 
• Other secondary endpoints were the 6-month associations between the changes in concentration of NT-proBNP and cardiac remodeling in specific patient subgroups not represented in the PARADIGM-HF trial.

Results

654 of the 794 patients (82.4%) completed the study. The median NT-proBNP concentration was 816 pg/ml (interquartile range [IQR] 332-1822) at baseline and 455 pg/ml (IQR 153-1090) at 12 months (difference p<.001). 

HFrEF patients treated with Entresto achieved reduced NT-proBNP levels, suggesting a correlation with improvement in cardiac structure and function at 12 months. The change in log2-NT-proBNP concentration could be correlated with the changes in:

• LVEF (r = -0.381 [IQR -0.448 to -0.310]; p <.001), 
• LVEDVI (r = 0.320 [IQR 0.246 to 0.391]; p <.001), 
• LVESVI (r = 0.405 [IQR 0.335 to 0.470]; p <.001), 
• LAVI (r = 0.263 [IQR 0.186 to 0.338]; p <.001) and 
• E/e’ (r = 0.269 [IQR 0.182 to 0.353]; p <.001). 
  
   

At 12 months, LVEF had risen from 28.2% to 37.8% (absolute difference 9.4% [95% CI, 8.8% to 9.9%], p< .001), whilst LVEDVI had fallen from 86.93 to 74.15 ml/m2 (difference -12.25 ml/m2 [IQR -12.92 to 11.58]; p< .001), and LVESVI had dropped from 61.68 to 45.46 ml/m2 (difference -15.29 ml/m2 [95% CI, -16.03 to -14.55]). LAVI and the E/e’ ratio had also declined.

Regarding the secondary endpoints, lower correlations between change in log2–NT-proBNP concentrations and remodeling indices were present at 6 months. The most frequent adverse events were hypotension (17.6%), dizziness (16.8%), hyperkalaemia (13.2%), and worsening kidney function (12.3%).

Conclusion

In the exploratory study PROVE-HF, the reduction in NT-proBNP concentration in HFrEF patients treated with Entresto (sacubitril-valsartan) was weakly yet significantly correlated with improvements in markers of cardiac volume and function at 12 months. The observed reverse cardiac remodelling may provide a mechanistic explanation for the effects of Entresto in patients with HFrEF.

Referenser

1. Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, et al. Association of change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide following initiation of sacubitrilvalsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction JAMA. 2019;322:1–11. doi: 10.1001/jama.2019.12821

TRANSITION study summary

Methods

TRANSITION was a randomised, multicentre, open-label study that compared the initiation of Entresto in hospitalised HFrEF patients stabilised after an episode of acute decompensated heart failure before vs. after discharge. 

• The primary endpoint was the proportion of patients achieving the target dose (97 mg/103 mg bid) at the end of week 10 after randomization.
• Secondary endpoints were 1) the proportion of patients who achieved and maintained a dose of 49/51 or 97/103 mg bid for ≥ 2 weeks leading to week 10 after randomization, 2) the proportion of patients who maintained any dose of sacubitril/valsartan for ≥ 2 weeks leading to week 10, and 3) rates of permanent study drug discontinuations due to adverse events (AEs) during the 10‐week period.
  
   

The study included patients aged ≥ 18 years, hospitalized for acute decompensated heart failure with (NYHA) class II–IV, blood pressure ≥ 100 mm Hg, and left‐ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40%. Before initiation of treatment, patients had to be hemodynamically stabile.

Patients were randomized 1:1 to pre-discharge initiation or post-discharge initiation of Entresto. 493 (99%) patients in the pre-discharge group and 489 (97%) patients in the post-discharge group received Entresto either before or after discharge from hospital. Patients were stratified based on any prior use of RAS inhibitors. 

Results

The majority of the patients (88.4% of patients in the pre‐discharge and 84.5% of patients in the post‐discharge group) started with the lowest dose of 24 /26 mg. 

Primary endpoint results: Comparable proportions of patients in the pre‐ and post‐discharge initiation groups achieved the target dose of 97/103 mg bid sacubitril/valsartan at week 10 after randomization [45.4% vs. 50.7%; risk ratio (RR) 0.90; 95% CI, 0.79-1.02, p=0.099].

Secondary endpoint results: 62.1% in the pre-discharge vs. 68.5% in the post-discharge group achieved and maintained a dose of 49/51 or 97/103 mg bid for ≥ 2 weeks leading to week 10 (RR 0.91; 95% CI 0.83–0.99 p=0.034). 86.0% in the pre-discharge vs. 89.6% in the post-discharge group maintained any dose of sacubitril/valsartan for ≥ 2 weeks leading to week 10 (RR 0.96; 95% CI 0.92–1.01, p=0.089). Discontinuation due to adverse events occurred in 7.3% of patients in the pre‐discharge group and 4.9% of patients in the post‐discharge (RR 1.49; 95% CI 0.90–2.46, p=0.117).

Conclusion

Initiation of sacubitril/valsartan in a wide range of HFrEF patients stabilized after an ADHF event, either in hospital or shortly after discharge, is feasible with about half of the patients achieving target dose within 10 weeks.

Referenser

1. Wachter R, Senni M, Belolavek J et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION study. Eur J of Heart Fail 2019;21:998-1007.

Gynnsamma effekter på kardiovaskulära händelser observerades hos patienter med kronisk hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion behandlade med sakubitril/valsartan jämfört med enalapril, oavsett systoliskt blodtryck

HFrEF-patienter med lågt SBP har sämre prognos än dem med högre SBP. Detta tillsammans med en oro för hypotoni gör att läkare tvekar att skriva ut läkemedel som sänker det arteriella blodtrycket ytterligare, även om de skulle kunna rädda patientens liv.¹  

De dubbla verkningsmekanismerna hos sakubitril/valsartan sänker blodtrycket mer än ACE-hämmare och ARB. Data från PARADIGM-HF-prövningen analyserades med avseende på blodtryck för att bemöta tveksamheten till att förskriva sakubitril/valsartan till patienter med lågt SBP.¹

En analys av data från PARADIGM-HF bekräftade att patienter med lågt baslinje-SBP löpte högre risk att drabbas av kardiovaskulära incidenter jämfört med patienter med högre baslinje-SBP, även om skillnaden var mindre tydlig hos dem med SBP över 140 mm Hg.¹ 

Avseende behandlingsinducerade förändringar av SBP så ökade SBP hos patienter med lägst baslinje-SBP, medan den minskade hos dem som började med högre baslinje-SBP. Resultaten var likartade under hela studieperioden och observerade för båda behandlingarna. Samtidigt var SBP-höjningen mindre och sänkningen större hos patienter som fick sakubitril/valsartan jämfört med dem som fick enalapril. Oavsett SBP-baslinjekategori innebar behandling med sakubitril/valsartan, liksom i hela studiepopulationen, en lägre risk för dödsfall i hjärt-/kärlsjukdom och inläggning på grund av hjärtsvikt, samt minskade den totala dödligheten, jämfört med enalapril (p-värde för SBP interaktion = 0,55). 

Sakubitril/valsartan gav patienterna i den lägsta SBP-kategorin (<110 mmHg) samma relativa fördelar som patienterna i prövningen totalt. Eftersom patienterna med lägst SBP löper högre risk för negativa kliniska resultat så ger samma risksänkning med sakubitril/valsartan troligen en högre sänkning av den aktuella risken.¹

Hos patienter med kvarstående låg SBP (<110 mmHg) efter behandlingen gav sakubitril/valsartan dessutom större sänkning av mortalitet och morbiditet jämfört med enalapril (händelsefrekvens per 100 patientår för enalapril 14,0 KI 12,3-15,9 för sakubitril/valsartan 11,6-15,1).¹

Säkerhetsprofilen bekräftade att patienter med låg baslinje-SBP hade fler biverkningar från hypotoni, oavsett tilldelad behandling. Dossänkning och behandlingsavbrott var också vanligare bland patienter med låg SBP.

Sammanfattningsvis ger sakubitril/valsartan fördelar för patienter med kronisk hjärtsvikt sett till dem som finns i PARADIGM-HF, oberoende av SBP-värde, förutsatt att patienten tål behandlingen. Patienter med låg SBP kan till och med få större absoluta fördelar av sakubitril/valsartan, men på bekostnad av ökad frekvens av hypotoni. 

Referenser

1. Böhm M et al. Systolic blood pressure, cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696) in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction: results from PARADIGM-HF. Eur Heart J 2017;38(15):1132-1143. 
2. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.

PARADIGM-HF, subgruppsanalys: Sakubitril/valsartan uppvisade gynnsam effekt på kardiovaskulära och njurrelaterade händelser hos patienter med hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion och samtidig kronisk njursjukdom jämfört med enalapril

Patienter med HFrEF har ofta försämrad njurfunktion. Vid behandling av HFrEF är blockeringen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) centralt och kan även minska progressionen till terminal njursvikt. Behandling med RAAS-inhibitorer kan ibland behöva avbrytas på grund av höga nivåer serumkreatinin. Sådana behandlingsavbrott är extra olyckliga hos CKD-patienter, eftersom de löper större risk att försämras och får de största absoluta fördelarna av att behandlas med RAAS-inhibitorer.¹

För en bättre förståelse av möjliga interaktioner mellan behandlingstyp, njurfunktion och kardiell status analyserades data från PARADIGM-HF-studien avseende uppskattad filtrationshastiget i glomeruli (eGFR), UACR (förhållandet mellan albumin och kreatinin i urin) och effekten av HFrEF-behandling med sakubitril/valsartan och enalapril och dess påverkan på kardiovaskulära och renala händelser.¹

Vid tiden för screening var eGFR-medelvärdet 70 ± 20 ml/min/1,73 m2 och en av tre patienter hade CKD. UACR-medianen var 1,0 mg/mmol och en av fyra hade förhöjt UACR.¹ 

Under uppföljningen sjönk eGFR signifikant mindre med sakubitril/valsartan än med enalapril. Sänkningen var -1,61 ml/min/1,73 m2/år (95 % konfidensintervall (CI): -1,77 till -1,44 ml/min/1,73 m2/år) för sakubitril/valsartan och -2,04 ml/min/1,73 m2/år (95 % CI: -2,21 till -1,88 ml/min/1,73 m2/år) för enalapril.¹ 

eGFR sjönk mindre hos patienter som fick sakubitril/valsartan än hos dem som fick enalapril.¹

Denna skillnad i eGFR till fördel för sakubitril/valsartan fanns trots en tydligare ökning av UACR hos patienter som fick sakubitril/valsartan än hos dem som fick enalapril (1,20 mg/mmol [95 % CI: 1,04 till 1,36 mg/mmol] jämfört med 0,90 mg/mmol [95 % CI: 0,77 till 1,03 mg/mmol]; p < 0,001).¹ 

Av patienterna med CKD drabbades 30 % av kardiovaskulär död eller hospitaliserades för hjärtsvikt under uppföljningstiden. Motsvarande siffra för patienter utan CKD var 21 %. Jämfört med enalapril minskade en behandling med sakubitril/valsartan den relativa risken på likartat sätt hos patienter med och utan CKD (mer information och riskkvoter finns i bilden), medan den absoluta riskreduktionen var större hos patienter med CKD.

Vad gäller tolerabiliteten hos patienter utan CKD avbröt 0,49 % behandlingen med sakubitril/valsartan och 0,82 % behandlingen med enalapril på grund av njurrelaterade biverkningar. Hos patienter med CKD var motsvarande siffror 2,6 % respektive 1,1 %.¹ 

Sammanfattningsvis minskade eGFR långsammare hos patienter som fick sakubitril/valsartan istället för enalapril, och utfallen avseende njur- och hjärt-/kärlstatus förbättrades. Detta gällde även hos patienter med CKD och trots att sakubitril/valsartan ledde till en högre stegring av UACR jämfört med enalapril. Fynden är kliniskt relevanta, eftersom RAAS-blockerare ofta sätts ut eller inte alls sätts in hos patienter med hjärtsvikt och njurdysfunktion.¹

Referenser

1. Damman K et al. Renal Effects and Associated Outcomes During Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure. JACC Heart Fail. 2018;6(6):489-498. 
2. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.

PARADIGM-HF, subanalys: Sakubitril/valsartan minskar risken för plötslig hjärtdöd

Resultatet från PARADIGM-HF-studien visar redan att behandling med sakubitril/valsartan sänker risken för kardiovaskulär död och total död oavsett orsak, jämfört med enalapril.² För att få ytterligare förståelse av hur de bakomliggande dödsorsakerna ändrar skillnaden i dödlighet för patienter som behandlas med sakubitril/valsartan och enalapril undersöktes dödsorsaken närmare.¹  

I PARADIGM-HF-studien berodde 4 dödsfall av 5 (80,9 %) på kardiovaskulär död. Behandling med sakubitril/valsartan minskade risken för kardiovaskulär död med 20 % jämfört med enalapril, motsvarande en riskkvot (HR) på 0,80 (95 % konfidensintervall 0,72–0,89, p < 0,001).¹

Av alla kardiovaskulära dödsfall  kategoriserades de flesta som plötsliga (44,8 %) eller kopplades till hjärtsviktsförsämring (26,5 %). Både plötslig död och död på grund av hjärtsviktsförsämring var lägre vid behandling med sakubitril/valsartan jämfört med enalapril. Denna skillnad till fördel för sakubitril/valsartan återspeglades i HR på 0,80 (95 % konfidensintervall 0,68–0,94, p = 0,008) för plötslig död i hjärt-/kärlsjukdom och 0,79 (95 % konfidensintervall 0,64–0,98, p = 0,034) för död på grund av försämrad hjärtsvikt.¹ 

Död i hjärtinfarkt och stroke utgjorde 3,7 % respektive 4,1 % av alla dödsfall. En numerisk skillnad observerades till förmån för sakubitril/valsartan (ej statistiskt signifikant) vad gäller död i hjärtinfarkt, men ingen skillnad observerades för dödlig stroke. Dödsfall av andra orsaker än kardiovaskulära var ovanliga, med jämförbara värden mellan behandlingsgrupperna.¹

Sammanfattningsvis beror den lägre dödligheten hos hjärtsviktspatienter som får sakubitril/valsartan i första hand på en minskad risk för plötslig död och död till följd av hjärtsviktsförsämring. Sakubitril/valsartan sänker dödligheten hos patienter med kronisk hjärtsvikt via mekanismer som inte är exakt kända, men det finns flera tänkbara mekanismer som bör undersökas mer.¹   

Referenser

1. Desai AS et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J. 2015 Aug 7;36(30):1990-7.
2. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
3. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61. 

PARADIGM-HF, subanalys: Sakubitril/valsartan minskar återinläggning inom 30 dagar

Den första månaden efter utskrivningen är särskilt känslig för hjärtsviktspatienter (HF). För att se om sakubitril/valsartan kan sänka risken för återinläggning jämfördes återinläggningsfrekvensen inom 30 dagar från hjärtsviktsinläggning för patienter som behandlades med sakubitril/valsartan respektive enalapril, inom en subanalys av PARADIGM-HF-studien.¹

Patienter som behandlades med sakubitril/valsartan hade en signifikant minskad risk för återinläggning inom 30 dagar, oavsett orsak, jämfört med patienter som behandlades med enalapril. Återinläggning oavsett orsak var 17,8 % hos patienter som fick sakubitril/valsartan och 21,0 % hos patienter som fick enalapril, motsvarande ett sannolikhetsförhållande på 0,74 (95 % konfidensintervall 0,56–0,97, p = 0,031).¹ 

Jämfört med enalapril visade sig sakubitril/valsartan

• minska återinläggning inom 30 dagar med 26 % oavsett orsak för inläggning,
• minska återinläggning inom 30 dagar för hjärtsvikt med 38 %.¹

Även när analysen bara omfattade dem som återinlades för hjärtsvikt var utfallet gynnsammare för sakubitril/valsartan. Återläggningen för hjärtsvikt inom 30 dagar var 9,7 % hos patienter med sakubitril/valsartan jämfört med 13,4 % av dem som fick enalapril, vilket ger en oddskvot på 0,62 (95 % konfidensintervall 0,45–0,87, p = 0,006).¹ 

Värt att notera är att de signifikant bättre siffrorna för sakubitril/valsartan kvarstod för återinläggning inom 60 dagar, oavsett om inläggningarna berodde på hjärtsvikt och utan hänsyn till orsak.¹

Återinläggning är vanligt bland dem som läggs in för hjärtsvikt och inträffade för nästan en femtedel av de i PARADIGM-HF-studien som lades in på sjukhus. Många av dem berodde på återkommande hjärtsvikt. Genom att risken för återinläggning sänks kan behandling med sakubitril/valsartan förbättra utfallet för patienten och samtidigt minska sjukhuskostnaderna för behandling av hjärtsvikt.¹ 

Referenser

1. Desai AS et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J. 2015 Aug 7;36(30):1990-7.
2. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
3. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61. 

PARADIGM-HF, subanalys: Patienter vilkas dos måste sänkas får ändå fler fördelar med sakubitril/valsartan än med enalapril

En del patienter med kronisk hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion (HFrEF) tolererar inte måldoserna av hjärtläkemedel. För att bedöma om sänkta doser sakubitril/valsartan ändå innebär fördelar för patienterna jämfört med enalapril i sänkta doser analyserades data från PARADIGM-HF-studien post-hoc.¹

Nästan alla deltagare fick måldosen på 97/103 mg sakubitril/valsartan eller 10 mg enalapril två gånger dagligen efter randomisering. Men 42 % av dem som fick sakubitril/valsartan titrerades ner till 49/51, 24/26 eller 0/0 mg två gånger dagligen, och 43 % av dem som fick enalapril titrerades ner till 5, 2,5 eller 0 mg enalapril två gånger dagligen.¹ 

Oavsett om patienterna fick sakubitril/valsartan eller enalapril kopplades sänkta doser till en mer än dubbelt så hög risk för kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Den förhöjda risken avspeglas i en riskkvot (HR) på 2,5 (95 % konfidensintervall (CI) 2,2–2,7).¹

Personer som fick mindre än måldosen med sakubitril/valsartan drabbades av färre problem jämfört med dem som fick mindre än måldosen av enalapril. Samma mönster återfanns hos patienter som fick måldosen. Skillnaden, till fördel för sakubitril/valsartan, avspeglades i en HR på 0,80 (95 % CI 0,70–0,93) efter en dossänkning och en HR på 0,79 (95 % CI 0,71–0,88) för patienter på maxdosen.¹ 

Generellt var personer som titrerades ner till lägre doser sjukare och skörare jämfört med dem som hölls kvar på måldosen. Specifikt hade PARADIGM-HF-deltagare med sänkt dos högre ålder, lägre systoliskt blodtryck, svårare hjärtsviktssymtom eller kraftigare njurfunktionssänkning. Resultatet av den här post-hoc-analysen visar att sakubitril/valsartan innebär större fördelar för dessa patienter, jämfört med enalapril.¹ 

Referenser

1. Vardeny O et al. Efficacy of sacubitril/valsartan vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail. 2016 Oct;18(10):1228-1234. 
2. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73.
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.
4. Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54–61.

PIONEER-HF, subgruppsanalys: Bibehållen effekt och säkerhet hos sakubitril/valsartan oavsett tidigare förekomst av hjärtsvikt och oavsett behandlingsstatus

I den här PIONEER-HF-subgruppsanalysen jämfördes sakubitril/valsartan med enalapril hos 1) patienter med nydebuterad hjärtsvikt respektive patienter med förvärrad kronisk hjärtsvikt, 2) patienter som hade fått ACE-hämmare eller ARB vid tiden för hospitalisering respektive patienter som inte fått något av dem.¹

I studien hade 1 av 3 patienter (34 %) hjärtsvikt för första gången, medan 2 av 3 patienter (66 %) hade förvärrad kronisk hjärtsvikt. Det fanns inga interaktioner mellan tidigare hjärtsvikt och effekten av sakubitril/valsartan jämfört med enalapril på kardiovaskulär död eller återläggning för hjärtsvikt. Dessa kliniska utfall förbättrades alltså betydligt med sakubitril/valsartan oavsett tidigare hjärtsviktshistorik. Patienter som behandlats med sakubitril/valsartan hade också en betydligt större sänkning av NT-proBNP-nivån än patienter som behandlats med enalapril, oavsett tidigare HF-historik (för nydebuterade -73,6 % mot -56.2 % p<0,001, för patienter med tidigare HF -42,0 % mot -20,8 %  p<0,001 ) .¹ 

Vad gäller behandlingsstatus hade omkring hälften av patienterna (48 %) behandlats med ACE-hämmare eller ARB medan 52 % inte tidigare behandlats med dem. Som i fallet med hjärtsviktshistorik var nivåminskningen av NT-proBNP betydligt större hos patienterna som behandlats med sakubitril/valsartan än hos dem som fick enalapril, oavsett behandlingsstatus (för ACEh/ARB naiva patienter -61,9 % mot -47,5 % p<0,001, för patienter som tidigare behandlats med ACEh/ARB -46,8 % mot -24,2 % P<0,001 ). Samma mönster observerades för kardiovaskulär död eller återinskrivning på grund av hjärtsvikt, men skillnaden var inte statistiskt signifikant för patienter som varken fått ACE-inhibitor eller ARB.¹

Säkerhetsprofilen var i alla undergrupper likartad hos sakubitril/valsartan och hos enalapril.¹

Tillsammans med fynd från PARADIGM-HF-studien⁵ ger dessa data stöd för fördelarna och säkerheten med att ge sakubitril/valsartan till patienter med HFrEF oavsett klinisk status, diagnoslängd eller behandlingsstatus. Kommande studier bör undersöka hur behandlingsstart och dosökning kan optimeras för de olika delpopulationerna av hjärtsviktspatienter.

Referenser

1. Ambrosy AP et al. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition Based on History of Heart Failure and Use of Renin-Angiotensin System Antagonists. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1034-1048.
2. Velazquez EJ et al. Rationale and design of the comParIson Of sacubitril/valsartaN versus Enalapril on Effect on nt-pRo-bnp in patients stabilized from an acute Heart Failure episode (PIONEER-HF) trial. Am Heart J. 2018 Apr;198:145-151. 
3. Velazquez EJ et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):539-548. 
4. Morrow DA et al. Clinical Outcomes in Patients With Acute Decompensated Heart Failure Randomly Assigned to Sacubitril/Valsartan or Enalapril in the PIONEER-HF Trial. Circulation. 2019 May 7;139(19):2285-2288. 
5. McMurray JJ et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73

PROVE-HF, subgruppsanalys: Sakubitril/valsartan ökar ejektionsfraktion hos hjärtsviktspatienter aktuella för ICD

För att minska risken för plötsliga dödsfall rekommenderas en ICD för patienter med hjärtsvikt (HF) och sänkt ejektionsfraktion (EF) med EF ≤35 %.¹ 

Behandling med sakubitril/valsartan har visats ha en reversibel påverkan på remodellering av hjärtat² och förbättra de kliniska utfallen hos patienter med HF och sänkt EF (HFrEF) jämfört med enalapril.³ I en studie av de potentiella fördelarna med sakubitril/valsartan för patienter med HFrEF och baslinje-EF ≤35 % användes data från PROVE-HF-studien för att analysera om behandling med sakubitril/valsartan via reversibel remodellering kunde öka EF och därmed gynnsamt ändra patientens ICD-aktualitet. 

I patientkohorten med HFrEF från studien PROVE-HF, som uppfyllde ICD-kravet vid baseline, ökade EF till över 35 % hos 1 av 3 (32 %) efter 6 månaders behandling med sakubitril/valsartan. Detta gällde för nästan 2 av 3 (62 %) efter ett års behandling. Noterbart var att förbättringarna uppstod med god bakgrundsbehandling och oavsett om patienter med implantat vid baseline ingick eller inte.¹

Enligt dessa fynd får en substantiell andel patienter utan ICD när behandlingen med sakubitril/valsartan inleds en så förbättrad eller reversibel hjärtremodellering under pågående behandling med sakubitril/valsartan att de inte längre är aktuella för ICD. Den substantiella förbättringen av EF för vänster kammare med sakubitril/valsartan kan dessutom kvarstå i minst 12 månader.¹

Referenser

1. Felker GM et al. Implantable Cardioverter-Defibrillator Eligibility After Initiation of Sacubitril/Valsartan in Chronic Heart Failure: Insights From PROVE-HF. Circulation. 2021 Jul 13;144(2):180-182. 
2. Januzzi JL Jr et al. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA. 2019 Sep 17;322(11):1085-1095. 
3. McMurray JJ et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993–1004.