Medisinsk vitenskapelig informasjon 

COMBI-AD: Tafinlar og Mekinist som adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon 
 

Studiedesign og primære endepunkt

I denne dobbeltblindede, placebokontrollerte, fase III studien ble 870 pasienter med fullstendig resektert stadium III melanom med BRAF V600E eller V600K mutasjoner randomisert 1:1 for å motta enten kombinasjonsbehandling (dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg én gang daglig) eller to placeboer i en periode på 12 måneder. Det primære endepunktet var tilbakefallsfri overlevelse (RFS). Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), fravær av tilbakefall (FFR), fjernmetastasfri overlevelse (DMFS)^1,4

Effektdata 

Inklusjonskriterier^2,4

• Pasienter med stadium III (stadium IIIA [lymfeknutemetastase > 1 mm], IIIB eller IIIC) kutant melanom med en BRAF V600 E/K-mutasjon, etter fullstendig reseksjon.
• Fullstendig lymfadenektomi innen 12 uker i forkant av randomisering
• Ingen systemisk kreftbehandling inkludert ingen tidligere strålebehandling.^1,2

Resultater ved 5-års oppfølging

Ved 5-års oppfølgingen var median tilbakefallsfri overlevelse (RFS) fortsatt ikke nådd (NR) (95 % Kl, 47,9-NR) sammenlignet med 16.6 måneder (95 % CI, 12,7-22,1) for placebo i COMBI-AD (HR, 0,51; 95 % CI, 0,42-0,61)¹

I primæranalysen var median RFS NR i Tafinlar og Mekinist gruppen (95 % CI, 44,5-ikke estimert) og 16,6 måneder i placebogruppen (95 % CI, 12,7-22,1); (HR, 0,47; 95 % CI, 0,39-0,58); P<,0001)^3,4

Median oppfølgingstid for oppdatert analyse var 60 måneder i Tafinlar  og Mekinist  behandlingsarmen og 58 måneder for placebogruppen¹

Resultater ved endelige analyser med nærmere 10-års oppfølging:⁵

Median oppfølgingstid var totalt 8,33 år fra endelige analyser av COMBI-AD-studien. 

Total overlevelse

Kaplan–Meier-estimater for total overlevelse favoriserte Tafinlar og Mekinist over placebo, selv om fordelen ikke var signifikant (HR for død, 0,80; 95 % KI, 0,62- 1,01; P = 0,06 ved stratifisert log-rank test). En overlevelsesfordel ble sett på tvers av flere forhåndsdefinerte subgrupper, inkludert de 792 pasientene med melanom med en BRAF V600E-mutasjon (HR for død, 0,75; 95 % KI, 0,58 til 0,96).

Effekt av behandling på subgruppenivå antydet fordeler med hensyn til total overlevelse ved bruk av Tafinlar og Mekinist sammenlignet med placebo i de fleste subgrupper, og melanom med en BRAF V600E-mutasjon, pasienter med primær tumorulcerasjon og pasienter med makrometastaser så ut til å ha gå mest i favør av behandling med Tafinlar og Mekinist sammenlignet med placebo.

Subgruppeanalyse: Effekt av behanding på total overlevelse ved BRAF V600 E/K-mutasjoner

Resultatene for total overlevelse for pasientene med BRAF V600E-mutasjon (HR, 0,75; 95 % KI, 0,58 til 0,96) behandlet med Tafinlar og Mekinist var tilnærmet de i den totale studiepopulasjonen. For pasientene med BRAF V600K-mutasjon var imidlertid reversert med HR for død, 1,95; 95 % KI, 0,84 til 4,50.

Tilbakefallsfri overlevelse viste en fordel ved Tafinlar og Mekinist over placebo (HR for tilbakefall eller død, 0,52; 95 % KI, 0,43 til 0,63). Det samme gjorde fjernmetastasefri overlevelse (HR for fjernmetastase eller død, 0,56; 95 % KI, 0,44 til 0,71). Analysen viste at resultatene var uavhengig av BRAF V600E- og K-mutasjoner. 

Sikkerhetsdata fra nærmere 10-års oppfølging i COMBI-AD:⁵
 

Det ble ikke observert nye sikkerhetssignaler etter 12 måneder fra første dose i oppfølgingsstudien på nærmere 10 år. Totalt ble bivirkninger rapportert for 422 pasienter (97 %) i kombinasjonsbehandlingsgruppen og 381 pasienter (88 %) i placebogruppen. Alvorlige bivirkninger ble rapportert for henholdsvis 178 (41 %) i kombinasjonsbehandlingsgruppe og 58 (13 %) i placebogruppen.

Referanser:

1: Dummer R et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2020 Sept 17: 383:1139-1148. doi: 10.1056/NEJMoa2005493.

2: Long GV, Hauschild A, Santinami M et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017, 377: 1813-23

3: Tafinlar SPC avsnitt 5.1

4: Mekinist SPC avsnitt 5.1

5: Long GV et al. Final Results for Adjuvant Dafrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2024; 391: 1709-20. doi: 10.1056/NEJMoa2404139