SPC přípravku TAFINLAR®

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky
Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenib-mesilát v množství odpovídajícím 50 mg dabrafenibu.

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenib-mesilát v množství odpovídajícím 75 mg dabrafenibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

Neprůhledné tmavě červené, přibližně 18 mm dlouhé tobolky, s vytištěným „GS TEW“ a „50 mg“ na tobolce.

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Neprůhledné tmavě růžové, přibližně 19 mm dlouhé tobolky, s vytištěným „GS LHF“ a „75 mg“ na tobolce.

4.1    Terapeutické indikace

Melanom

Dabrafenib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

Adjuvantní léčba melanomu

Dabrafenib je v kombinaci s trametinibem indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s melanomem stadia III s mutací V600 genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Dabrafenib v kombinaci s trametinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba dabrafenibem má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby.

Pacient musí mít před zahájením léčby dabrafenibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

Účinnost a bezpečnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem nebo NSCLC s divokým typem genu BRAF. Dabrafenib by proto k léčbě těchto pacientů neměl být používán (viz body 4.4 a 5.1).

Dávkování

Doporučená dávka dabrafenibu, užívaného buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem je 150 mg (dvě 75mg tobolky) dvakrát denně (což odpovídá celkové denní dávce 300 mg). Doporučená dávka trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem je 2 mg jednou denně.

Délka léčby
V léčbě se pokračuje, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita (viz tabulka 2). Při adjuvantní léčbě melanomu mají být pacienti léčeni po dobu 12 měsíců, pokud nedojde k rekurenci nemoci nebo se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, nemá se tato dávka užívat, pokud do další plánované dávky zbývá méně než 6 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, podávaného v kombinaci s dabrafenibem, má být tato dávka trametinibu užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 12 hodin.

Úprava dávkování
K úspěšnému zvládnutí požadavků na dávkování je dabrafenib k dispozici ve dvou silách tobolek, 50 mg a 75 mg.

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulky 1 a 2).

Pokud je nežádoucím účinkem kožní spinocelulární karcinom (cuSCC) nebo nově diagnostikovaný primární melanom (viz bod 4.4), úprava dávky nebo přerušení léčby se nedoporučují.

V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud účinná lokální terapie zvládá oční zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu (viz bod 4.4).

Doporučení pro snižování dávek a doporučení pro úpravu dávkování jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1    Doporučení pro snižování dávek

Tabulka 2    Schéma úpravy dávkování založené na stupni závažnosti nežádoucích účinků (kromě pyrexie)

Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka dabrafenibu by neměla přesáhnout 150 mg dvakrát denně.

Pyrexie
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba (dabrafenibem, pokud se používá v monoterapii, a dabrafenibem i trametinibem, pokud se používají v kombinaci) má být přerušena. V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce, a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí (viz bod 4.4). Dabrafenib nebo dabrafenib i trametinib, pokud se používají v kombinaci, mají být znovu nasazeny, pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď (1) ve stejné dávce, nebo (2) v dávce snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.

V případě toxicity spojené s užíváním dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se musí dávka obou látek snížit, přerušit nebo ukončit současně. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní (primárně spojené s dabrafenibem), snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluzi retinální žíly (RVO), ablaci retinálního pigmentového epitelu (RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidu (primárně spojené s trametinibem).

Výjimky ve změně dávkování (kde je snížena dávka jenom jedné ze dvou látek) u vybraných nežádoucích účinků
Uveitida
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté se má opětovně zahájit podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem není vyžadována (viz bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS
U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS se mají zvážit přínosy a rizika před pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem není vyžadována.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory
Pokud je dabrafenib užíván v kombinaci s trametinibem a nastane asymptomatický absolutní pokles > 10 % LVEF proti výchozímu stavu a ejekční frakce je pod místní dolní hranicí normy (LLN, lower limit of normal), prostudujte si SmPC trametinibu (viz bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování trametinibu. Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem není vyžadována.

Okluze retinální žíly (RVO) a odchlípení sítnice (RPED)
Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby dabrafenibem v kombinaci s trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta vidění, je nutné dále postupovat a upravovat dávku trametinibu tak, jak uvádí SmPC trametinibu (viz bod 4.2). V případě potvrzení okluze retinální žíly a odchlípení sítnice není vyžadována změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida
U pacientů léčených kombinací dabrafenibu s trametinibem, u kterých je podezření na intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu, včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty, je nutné postupovat dle SmPC trametinibu (viz bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování trametinibu. V případě intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje a potenciální nutnost úpravy dávkování nelze stanovit (viz bod 5.2). Dabrafenib je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U jedinců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici klinické údaje a potenciální nutnost úpravy dávkování nelze stanovit (viz bod 5.2). Jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater tak může docházet ke zvýšení expozice. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je třeba dabrafenib používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem.

Pacienti jiné než bělošské rasy
Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti dabrafenibu u pacientů jiné než bělošské rasy. Populační farmakokinetická analýza neprokázala významné rozdíly ve farmakokinetice dabrafenibu u asijské a bělošské populace. U asijské populace není potřeba žádná úprava dávkování.

Starší pacienti
U pacientů nad 65 let není nutná úprava počáteční dávky.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dabrafenibu ve formě tobolek u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné klinické údaje. Studie u mláďat zvířat prokázaly nežádoucí účinky dabrafenibu, které nebyly u dospělých zvířat pozorovány (viz bod 5.3).

Způsob podání

Tafinlar je určen k perorálnímu podání. Tobolky se polykají celé a zapíjejí vodou. Nesmí se žvýkat ani otevírat a z důvodu chemické nestability dabrafenibu se nesmí míchat s potravou ani nápoji.

Dabrafenib se doporučuje užívat ve stejnou dobu každý den, s intervalem přibližně 12 hodin mezi jednotlivými dávkami. Pokud se užívá dabrafenib a trametinib v kombinaci, trametinib se má podávat jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Dabrafenib se užívá nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Pokud pacient po užití dabrafenibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je nutné před zahájením léčby prostudovat SmPC trametinibu. V SmPC trametinibu jsou uvedeny další informace týkající se upozornění a opatření spojených s léčbou trametinibem.

Testování mutace V600 v genu BRAF

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem nebo NSCLC s divokým typem genu BRAF, proto se dabrafenib u těchto pacientů nemá používat (viz body 4.2 a 5.1).

Dabrafenib a trametinib u pacientů s melanomem s progresí během léčby inhibitorem BRAF

Údaje u pacientů, kteří užívali dabrafenib v kombinaci s trametinibem po předchozí progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené, ukazují však na sníženou účinnost kombinace dabrafenibu s trametinibem u těchto pacientů (viz bod 5.1). Z toho důvodu by před léčbou touto kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Nové malignity

Při podávání dabrafenibu jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem, se mohou vyskytovat nové malignity, a to jak kožní, tak v mimokožní lokalizaci.

Kožní malignity
Kožní spinocelulární karcinom (cuSCC)
U pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem byly zaznamenány případy cuSCC (včetně keratoakantomu) (viz bod 4.8). V klinických studiích fáze III MEK115306 a MEK116513 u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem se spinocelulární karcinom objevil u 10 % pacientů (22/211) užívajících dabrafenib v monoterapii a u 18 % (63/349) pacientů užívajících vemurafenib v monoterapii. V celkové populaci pacientů s  melanomem a pokročilým NSCLC se spinocelulární karcinom objevil u 2 % (19/1 076) pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Medián doby do výskytu prvního spinocelulárního karcinomu v studii MEK115306 byl 223 dní (rozmezí od 56 do 510 dní) v rameni kombinované terapie a 60 dní (rozmezí od 9 do 653 dní) v rameni s dabrafenibem v monoterapii. Ve studii fáze III BRF115532 (COMBI-AD) v adjuvantní léčbě melanomu se v době primární analýzy vyvinul cuSCC u 1 % (6/435) pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem ve srovnání s 1 % (5/432) pacientů užívajících placebo. Během dlouhodobého sledování (až 10 let) po ukončení léčby hlásili další 2 pacienti cuSCC v každém léčebném rameni. Celkově byl medián doby do výskytu prvního cuSCC v rameni kombinované adjuvantní léčby přibližně 21 týdnů, v rameni s placebem 34 týdnů.

Před zahájením léčby dabrafenibem a poté každý měsíc v průběhu léčby a po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby se doporučuje provádět kožní vyšetření s ohledem na možný cuSCC. Ve sledování se má pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení léčby dabrafenibem nebo do zahájení další protinádorové léčby.

Kožní SCC je třeba léčit kožní excizí, v léčbě dabrafenibem, případně v léčbě kombinací dabrafenibu s trametinibem, se pokračuje bez úpravy dávkování. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví nové kožní léze.

Nově diagnostikovaný primární melanom
V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem případy nově diagnostikovaného primárního melanomu. V klinických studiích s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem byly tyto případy zaznamenány v průběhu prvních 5 měsíců léčby dabrafenibem v monoterapii. Případy nově diagnostikovaného melanomu se léčí excizí a nevyžadují úpravu léčby. Monitorování kožních lézí má probíhat stejně, jak je popsáno u kožního spinocelulárního karcinomu.

Malignity mimo kožní lokalizaci
Experimenty in vitro prokázaly paradoxní aktivaci signalizace MAP kinázy (mitogen activated protein kinase) u buněk s divokým typem genu BRAF s mutacemi RAS, pokud jsou vystaveny účinkům inhibitorů BRAF. To může u pacientů s mutacemi RAS vést ke zvýšení rizika výskytu malignit v jiných než kožních lokalitách při expozici dabrafenibu (viz bod 4.8). Malignity související s RAS byly hlášeny v klinických studiích jak při léčbě jinými inhibitory BRAF (chronická myelomonocytární leukemie a SCC hlavy a krku mimo kožní lokalizaci), tak při léčbě dabrafenibem v monoterapii (adenokarcinom pankreatu, adenokarcinom žlučovodu) i při léčbě dabrafenibem v kombinaci s inhibitorem MEK, trametinibem (kolorektální karcinom, karcinom pankreatu).

Před zahájením léčby má být u pacientů provedeno vyšetření hlavy a krku minimálně s vizuální kontrolou ústní sliznice a vyšetřením lymfatických uzlin pohmatem, dále pak CT vyšetření hrudní a abdominální oblasti. Během léčby mají být pacienti odpovídajícím způsobem monitorováni, což může zahrnovat vyšetření hlavy a krku každé 3 měsíce a CT vyšetření hrudní/abdominální oblasti každých 6 měsíců. Doporučuje se provést anální vyšetření a vyšetření pánevní oblasti před zahájením a na konci léčby nebo kdykoli je to považováno za klinicky indikované. Kompletní krevní obraz a biochemie mají být provedeny dle klinické indikace.

Před zahájením podávání dabrafenibu pečlivě zvažte přínosy a rizika u pacientů s předchozím nebo stávajícím nádorovým onemocněním spojeným s mutacemi RAS. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se změna dávky trametinibu nevyžaduje.

Po ukončení léčby dabrafenibem má pokračovat monitorování sekundárních/rekurentních malignit v jiné než kožní lokalizaci po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení další protinádorové léčby. Abnormální nálezy mají být léčeny dle klinické praxe.

Hemoragie

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií (viz 4.8). Pro další informace se podívejte do SmPC trametinibu (viz bod 4.4.)

Poruchy vidění

V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem oční reakce, včetně uveitidy, iridocyklitidy a iritidy. 
Pacienti mají být v průběhu léčby rutinně sledováni s ohledem na subjektivní a objektivní oční příznaky (jako jsou změny zraku, fotofobie a bolest očí).

Úprava dávkování není nutná, pokud účinné lokální přípravky zvládají oční zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se, je-li užíván v kombinaci s dabrafenibem, po stanovení diagnózy uveitidy nevyžaduje.

U pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy biokulární panuveitidy nebo biokulární iridocyklitidy připomínající Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrom. Vysaďte dabrafenib až do vymizení očního zánětu a zvažte konzultaci s oftalmologem. Může být nezbytné zahájit systémovou léčbu kortikosteroidy.

V průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem může dojít k odchlípení sítnice a okluzi retinální žíly. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu (viz bod 4.4). Změna dávky dabrafenibu se, je-li užíván v kombinaci s trametinibem, po stanovení diagnózy odchlípení sítnice a okluze retinální žíly, nevyžaduje.

Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci dabrafenibu s trametinibem (viz bod 4.8). U 1 % pacientů v klinických studiích byly zaznamenány závažné neinfekční febrilie (definovány jako horečka doprovázená těžkým rigorem, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u pacientů s původně normálními renálními funkcemi) (viz bod 4.8). Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby dabrafenibem v monoterapii. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu.

Výskyt a závažnost horečky jsou vyšší v případě kombinované terapie. Ve studii MEK115306 byly v rameni s kombinovanou terapií u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem hlášeny případy horečky u 57 % (119/209) pacientů, 7 % z nich bylo stupně 3, ve srovnání s ramenem dabrafenibu v monoterapii, kde byla horečka hlášena u 33 % (69/211) pacientů, z toho stupně 3 u 2 % případů. Ve studii BRF113928 fáze II u pacientů s pokročilým NSCLC byly incidence a závažnost horečky lehce zvýšeny v případě, kdy byl dabrafenib podáván v kombinaci s trametinibem (48 %, 3 % stupně 3) ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (39 %, 2 % stupně 3). Ve studii fáze III BRF115532 (adjuvantní léčba melanomu) byla incidence a závažnost pyrexie vyšší v rameni pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem (67 %, 6 % stupeň 3/4) ve srovnání s ramenem pacientů užívajících placebo (15 %, < 1% stupeň 3).

U přibližně poloviny pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsíci užívání léků, a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát.

Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba (dabrafenibem, pokud se používá v monoterapii, a dabrafenibem i trametinibem, pokud se používají v kombinaci) má být přerušena (viz bod 5.1). V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky (viz bod 4.2).

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Snížení ejekční frakce levé komory bylo hlášeno u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu (viz bod 4.4). Je-li dabrafenib užíván v kombinaci s trametinibem, změna dávky dabrafenibu se nevyžaduje.

Renální selhání

Renální selhání bylo hlášeno u < 1 % pacientů léčených dabrafenibem samostatně a u ≤ 1 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Hlášené případy byly obecně spojeny s pyrexií a dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a obecná podpůrná opatření. Byla hlášena granulomatózní nefritida (viz bod 4.8). V průběhu léčby má být u pacientů rutinně monitorován sérový kreatinin. Při zvýšení hladiny kreatininu může být, pokud je to klinicky odpovídající, zapotřebí léčbu dabrafenibem přerušit. Použití dabrafenibu nebylo studováno u pacientů s renální insuficiencí (definovanou jako kreatinin > 1,5x ULN), proto je v těchto případech zapotřebí opatrnost (viz bod 5.2).

Účinky na játra

V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny nežádoucí účinky na játra (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení terapie trametinibem. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle klinické potřeby. Další informace naleznete v SmPC trametinibu.

Hypertenze

V souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní (viz bod 4.8). Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/Pneumonitida

V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC trametinibu.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 24 % pacientů v klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení léčby nebo snížení dávky. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC trametinibu.

Rhabdomyolýza

Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC trametinibu.

Pankreatitida

Pankreatitida byla hlášena v klinických studiích s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem u méně než 1 % pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci s trametinibem a u přibližně 4 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem v klinických studiích s NSCLC. Jeden z těchto případů se vyskytl u pacienta s metastazujícím melanomem první den léčby dabrafenibem a znovu se vrátil i po opakovaném zahájení léčby nižší dávkou. V klinické studii hodnotící adjuvantní léčbu melanomu, byla pankreatitida hlášena u < 1 % (1/435) pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta užívajícího placebo. Nevysvětlitelné bolesti břicha je nutné neprodleně vyšetřit, včetně stanovení hladiny sérových amyláz a lipáz. Při opětovném zahájení léčby po atace pankreatitidy je třeba pacienty pečlivě monitorovat.

Hluboká žilní trombóza/Plicní embolie

Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se mohou vyskytnout v průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete.

Závažné kožní nežádoucí reakce

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a lékových reakcí s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pacienti mají být před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem a tramentinibem ukončit.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byly hlášeny kolitidy a gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.8). Pro další informace se podívejte do SmPC trametinibu (viz bod 4.4.).

Sarkoidóza

U pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy sarkoidózy většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě dabrafenibem a trametinibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání dabrafenibu a trametinibu přerušeno a zahájena léčba HLH.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním dabrafenibu v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, preexistující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Pacienti s rizikovými faktory TLS mají být pečlivě sledováni a je třeba u nich zvážit profylaktickou hydrataci. TLS má být léčen okamžitě, jak je klinicky indikováno.

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem CYP2C8 a CYP3A4. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů těchto enzymů, protože tyto látky mohou snižovat účinnost dabrafenibu (viz bod 4.5).

Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor metabolizujících enzymů, což může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodě 4.5). Při zahájení léčby dabrafenibem je proto zásadní hodnocení DUR (drug utilisation review). Současného užívání dabrafenibu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty určitých metabolických enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5), je obecně třeba se vyvarovat, pokud není možné monitorování účinnosti a úprava dávky.

Současné podávání dabrafenibu s warfarinem vede ke snížení expozice warfarinu. Při současném podávání dabrafenibu s warfarinem a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se monitorovat INR (International Normalised Ratio) (viz bod 4.5).

Současné podávání dabrafenibu a digoxinu může vést ke snížení expozice digoxinu. Při současném podávání dabrafenibu s digoxinem (substrátem přenašeče) a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se dodatečné monitorování digoxinu (viz bod 4.5).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem enzymů CYP2C8 a CYP3A4, zatímco aktivní metabolity hydroxydabrafenib a desmethyldabrafenib jsou substráty CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo CYP3A4, proto budou s velkou pravděpodobností zvyšovat, resp. snižovat koncentrace dabrafenibu. Při podávání s dabrafenibem je třeba zvažovat alternativní látky, je li to možné. Pokud se společně s dabrafenibem podávají silné inhibitory (např. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klarithromycin, ritonavir, sachinavir, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir), je třeba dabrafenib užívat s opatrností. Je nutné se vyvarovat současného podávání dabrafenibu se silnými induktory CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)).

Podávání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) v dávce 400 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 75 mg dvakrát denně vedlo k 71% zvýšení AUC dabrafenibu a 33 % zvýšení C_max dabrafenibu v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně. Současné podávání vedlo k 82% zvýšení AUC hydroxydabrafenibu a 68% zvýšení AUC desmethyldabrafenibu. U karboxydabrafenibu bylo zaznamenáno 16 % snížení AUC.

Podávání gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8) v dávce 600 mg dvakrát denně s dabrafenibem v dávce 75 mg dvakrát denně vedlo k 47 % zvýšení AUC dabrafenibu, ale neovlivnilo C_max dabrafenibu v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně. Gemfibrozil neměl klinicky významný účinek na systémovou expozici metabolitům dabrafenibu (≤ 13 %).

Podávání rifampinu (induktoru CYP3A4/CYP2C8) v dávce 600 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně vedlo k poklesu C_max (27 %) a AUC (34 %) dabrafenibu po opakovaném podávání. Relevantní změna AUC hydroxydabrafenibu nebyla zaznamenána. U karboxydabrafenibu došlo ke zvýšení AUC o 73 % a u desmethyldabrafenibu byla AUC snížena o 30 %.

Souběžné podávání opakovaných dávek dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně a rabeprazolu, látky zvyšující pH, v dávce 40 mg jednou denně vedlo k 3 % zvýšení AUC a 12% snížení C_max dabrafenibu. Tyto změny AUC a C_max dabrafenibu jsou považovány za klinicky nevýznamné. Neočekává se, že by léčivé přípravky, které mění pH v horním gastrointestinálním traktu (např. inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2 receptorů, antacida), snižovaly biologickou dostupnost dabrafenibu.

Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor enzymů a zvyšuje syntézu enzymů, které metabolizují léky, včetně CYP3A4, CYP2C a CYP2B6 a může zvyšovat syntézu transportérů. To vede ke snížení plazmatických hladin léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy a může ovlivnit některé transportované léčivé přípravky. Snížení plazmatických koncentrací může vést ke ztrátě nebo snížení klinického účinku těchto léčivých přípravků. Existuje rovněž riziko zvýšení tvorby aktivních metabolitů těchto léčivých přípravků. Enzymy, které mohou být indukovány, zahrnují CYP3A v játrech a ve střevě, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (glukuronidkonjugující enzymy). Transportní protein P-gp může být rovněž indukován stejně jako další transportéry, např. MRP 2. Na základě pozorování z klinické studie s rosuvastatinem indukce OATP1B1/1B3 a BCRP není pravděpodobná.

In vitro způsoboval dabrafenib na dávce závislé zvýšení CYP2B6 a CYP3A4. Ve studii klinických lékových interakcí klesaly C_max a AUC perorálně podaného midazolamu (substrát CYP3A4) o 47 %, resp. 65 %, pokud byl midazolam podávaný společně s opakovanými dávkami dabrafenibu.

Podávání dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně spolu s warfarinem vedlo ke snížení AUC S warfarinu o 37 % a snížení AUC R warfarinu o 33 % v porovnání s hodnotami při podávání samotného warfarinu. C_max S warfarinu se zvýšila o 18 % a C_max R warfarinu se zvýšila o 19 %.

Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, které jsou eliminovány prostřednictvím metabolismu nebo aktivního transportu. Pokud jsou jejich terapeutické účinky pro pacienty velmi důležité a pokud úprava dávky není snadno proveditelná na základně monitorování účinnosti nebo plazmatických koncentrací, je třeba se podávání těchto léčivých přípravků vyvarovat nebo je používat s opatrností. Očekává se vyšší riziko jaterního poškození po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory jaterních enzymů.

Očekává se velký počet dotčených léčivých přípravků, i když rozsah interakcí se bude různit. Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněné, zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na:

• Analgetika (např. fentanyl, methadon);
• Antibiotika (např. klarithromycin, doxycyklin);
• Cytostatika (např. kabazitaxel);
• Antikoagulancia (např. acenokumarol, warfarin, viz bod 4.4);
• Antiepileptika (např. karbamazepin, fenytoin, primidon, kyselina valproová);
• Antipsychotika (např. haloperidol);
• Blokátory kalciových kanálů (např. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil);
• Srdeční glykosidy (např. digoxin, viz bod 4.4);
• Kortikosteroidy (např. dexamethason, methylprednisolon);
• HIV antivirotika (např. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir);
• Hormonální antikoncepce (viz bod 4.6);
• Hypnotika (např. diazepam, midazolam, zolpidem);
• Imunosupresiva (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus);
• Statiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. atorvastatin, simvastatin).

K nástupu indukce dojde pravděpodobně po 3 dnech opakovaného podávání dabrafenibu. Po přerušení léčby dabrafenibem je ústup indukce postupný, koncentrace citlivých substrátů CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP glukuronyltransferázy (UGT) a transportérů (např. P-gp nebo MRP 2) může být zvýšena a tyto látky je třeba monitorovat pro možnou toxicitu a může být nutná úprava dávkování těchto látek.

In vitro je dabrafenib inhibitorem CYP3A4. Proto může být během prvních několika dnů léčby pozorována přechodná inhibice CYP3A4.

Účinky dabrafenibu na transportní systém látek

Dabrafenib je in vitro inhibitor lidských transportérů organických aniontů (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 a BCRP. Při souběžném podání jednotlivé dávky rosuvastatinu (substrát OATP1B1, OATP1B3 a BCRP) s opakovanou dávkou dabrafenibu 150 mg dvakrát denně 16 pacientům se C_max rosuvastatinu zvýšila 2,6krát, zatímco AUC se změnila jen minimálně (7 % nárůst). Zvýšení C_max rosuvastatinu pravděpodobně nemá klinický význam.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Opakované podávání dávky trametinibu 2 mg jednou denně společně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně nevedlo ke klinicky významným změnám C_max a AUC trametinibu nebo dabrafenibu se zvýšením o 16 % C_max a 23 % AUC dabrafenibu. Nepatrné snížení biodostupnosti trametinibu, což odpovídá snížení o 12 % AUC, se odhadovalo při podávání v kombinaci s dabrafenibem, CYP3A4 induktorem, za použití populační farmakokinetické analýzy.

Informace o interakcích při užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem jsou uvedeny v bodech 4.4 a 4.5 v SmPC dabrafenibu a trametinibu.

Vliv jídla na účinky dabrafenibu

Pacienti mají užívat dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci dabrafenibu (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 2 týdnů po ukončení léčby dabrafenibem a 16 týdnů po poslední dávce trametinibu, je li podáván v kombinaci s dabrafenibem. Dabrafenib může snižovat účinnost perorální nebo jiné systémové hormonální antikoncepce, a proto je třeba používat účinnou alternativní metodu antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o používání dabrafenibu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a toxicity s ohledem na embryofetální vývoj, včetně teratogenních účinků (viz bod 5.3). Dabrafenib se nemá podávat těhotným ženám, pokud prospěch pro matku nepřeváží možné riziko pro plod. Pokud žena otěhotní v průběhu léčby dabrafenibem, musí být informována o možném riziku pro plod. Další informace o užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v SmPC trametinibu (viz bod 4.6).

Kojení

Není známo, zda se dabrafenib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu dabrafenibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu.

Fertilita

Údaje týkající se člověka pro užívání dabrafenibu buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem nejsou k dispozici. Dabrafenib může narušit fertilitu u mužů i žen, protože nežádoucí účinky na samičí a samčí reprodukční orgány byly pozorovány u zvířat (viz bod 5.3). Pacienti (muži) užívající dabrafenib buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem musí být informováni o možném riziku poškození spermatogeneze, které může být ireverzibilní. Přečtěte si prosím SmPC trametinibu (bod 4.6), pokud je dabrafenib užíván v kombinaci s trametinibem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabrafenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopný provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků dabrafenibu. Pacienti mají být poučeni o možné únavě a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost monoterapie dabrafenibem je hodnocena na základě celkové populace z pěti klinických studií, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 a BRF112680, zahrnujících 578 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Nejčastější nežádoucí účinky (incidence  15 %) hlášené v souvislosti s léčbou dabrafenibem byly hyperkeratóza, bolest hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení.

Bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se hodnotila u celkové populace 1 076 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF (adjuvantní léčba) a pacientů s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně a trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací pro melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III, MEK115306 (COMBI d) a MEK116513 (COMBI v), 435 pacientů bylo léčeno kombinací v adjuvantní léčbě melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci, v randomizované studii fáze III BRF115532 (COMBI-AD) a 82 pacientů bylo léčeno kombinací pro NSCLC s mutací V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF113928 (viz bod 5.1).

Nejčastější nežádoucí účinky (incidence ≥ 20 %) dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byly horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů a vyrážka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky v souvislosti s dabrafenibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii dabrafenibem (tabulka 3) a pro dabrafenib v kombinaci s trametinibem (tabulka 4). Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů klasifikace MedDRA a seřazené podle frekvence s užitím následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3    Nežádoucí účinky při monoterapii dabrafenibem

Tabulka 4    Nežádoucí účinky při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní spinocelulární karcinom
Kožní spinocelulární karcinom (který zahrnuje léze klasifikované jako podtyp keratoakantomu nebo smíšeného keratoakantomu) byl zaznamenán u 10 % pacientů léčených monoterapií dabrafenibem ve studii MEK115306 a přibližně 70 % případů se objevilo během prvních 12 týdnů léčby s mediánem doby do vzniku obtíží 8 týdnů. V celkové populaci pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem se kožní spinocelulární karcinom objevil u 2 % pacientů a příhody se objevily později než během monoterapie dabrafenibem s mediánem doby do vzniku obtíží 18-31 týdnů. Všichni pacienti užívající dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem, u kterých došlo k vývoji kožního spinocelulárního karcinomu, pokračovali v léčbě bez úpravy dávky.

Nově diagnostikovaný primární melanom
Nově diagnostikovaný primární melanom byl hlášený v klinických studiích u pacientů s melanomem užívajících dabrafenib jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem. Případy byly léčeny excizí a nevyžadovaly úpravu dávkování (viz bod 4.4). Ve studii fáze II zahrnující pacienty s NSCLC (BRF113928) nebyl hlášen žádný nově diagnostikovaný primární melanom.

Malignity mimo kožní lokalizaci
Aktivace signalizace MAP kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malignit obsahujících mutaci RAS (viz bod 4.4). V celkové populaci byly hlášeny případy malignit mimo kožní lokalizaci u 1 % (6/586) pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii a u < 1 % (8/1 076) pacientů v celkové populaci pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Ve studii fáze III BRF115532 (COMBI AD) v adjuvantní léčbě melanomu se u 1 % (5/435) pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem ve srovnání s < 1 % (3/432) pacientů užívajících placebo vyvinuly malignity mimo kožní lokalizaci. Během dlouhodobého sledování (až 10 let) po ukončení léčby hlásilo malignity mimo kožní lokalizaci dalších 9 pacientů v rameni s kombinovanou léčbou a 4 pacienti ve skupině s placebem. Při léčbě dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem byly pozorovány případy malignit odvozených od RAS. Pacienti mají být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem.

Hemoragie
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory
Pokles LVEF byl hlášen u 6 % (65/1 076) pacientů v celkové populaci pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším, než je institucionální dolní limit normálních hodnot, nebyli do klinických studií s dabrafenibem zařazeni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být dabrafenib v kombinaci s trametinibem používán s opatrností. Pro více informací viz SmPC trametinibu.

Pyrexie
Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8), výskyt a závažnost horečky jsou vyšší v případě kombinované terapie (viz SmPC dabrafenibu bod 4.4). U přibližně poloviny pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsíci užívání léků, a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát. V integrované populaci pro analýzu bezpečnosti pacientů užívajících dabrafenib v monoterapii byly u 1 % pacientů zaznamenány závažné neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečka doprovázená těžkou ztuhlostí, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními renálními funkcemi. Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu (viz body 4.2 a 4.4).

Účinky na játra
V klinických studiích s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8) byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Hypertenze
V souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií.

Artralgie
Artralgie byla hlášena velmi často v celkové populaci při monoterapii dabrafenibem (25 %) a dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (25 %), ačkoli tyto příhody byly převážně 1. a 2. stupně závažnosti, 3. stupeň se vyskytoval méně často (méně než 1 %) a stupeň 4 nebyl zaznamenán vůbec.

Hypofosfatemie
Hypofosfatemie byla často hlášena v celkové populaci pacientů léčených monoterapií dabrafenibem (7 %) i při léčbě kombinací dabrafenibu s trametinibem (4 %). Je třeba poznamenat, že přibližně polovina těchto případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii (4 %) a 1 % případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly stupně závažnosti 3.

Pankreatitida
Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených monoterapií dabrafenibem a kombinací dabrafenibu s trametinibem. Nevysvětlitelná bolest břicha musí být neprodleně vyšetřena, včetně stanovení hladiny sérové amylázy a lipázy. Při opětovném zahajování léčby dabrafenibem po prodělané epizodě pankreatitidy mají být pacienti pečlivě monitorováni (viz bod 4.4).

Renální selhání
Renální selhání způsobené s pyrexií související prerenální azotémií nebo granulomatózní nefritidou bylo méně časté, dabrafenib však nebyl hodnocen u pacientů s renální insuficiencí (definovanou jako kreatinin > 1,5x ULN). V těchto případech je při léčbě třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti
Ze všech pacientů v celkové populaci léčených monoterapií dabrafenibem (n = 578) bylo 22 % ve věku 65 let a starších, 6 % bylo ve věku 75 let a starších. Ve srovnání s mladšími jedinci (< 65 let) mělo více jedinců ≥ 65 let nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávky studovaného léku (22 % vs. 12 %) nebo přerušení léčby (39 % vs. 27 %). U starších pacientů byly navíc ve srovnání s mladšími pacienty častěji zaznamenávány závažnější nežádoucí účinky (41 % vs. 22 %). Žádné celkové rozdíly v účinnosti nebyly mezi mladšími a staršími jedinci pozorovány.

V celkové populaci léčené dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (n = 1 076) 265 pacientů (25 %) bylo ve věku ≥ 65 let, 62 pacientů (6 %) bylo ve věku ≥ 75 let. Podíl pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku ≥ 65 let ve všech klinických studiích. U pacientů ve věku ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky s větší frekvencí k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.

Dabrafenib v kombinaci s trametinibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu s trametinibem byla hodnocena v multikohortové, otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný bezpečnostní profil kombinace dabrafenibu s trametinibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: [email protected]

4.9    Předávkování

Pro předávkování dabrafenibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory B-Raf serin-threoninové kinázy (BRAF), ATC kód: L01EC02

Mechanismus účinku

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Mutace genu BRAF byly zaznamenány s vysokou frekvencí výskytu u specifických nádorových onemocnění, včetně asi u 50 % melanomů. Nejčastější mutací genu BRAF je V600E, která tvoří přibližně 90 % mutací genu BRAF pozorovaných u melanomu.

Preklinické údaje získané v biochemických testech prokázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázy s aktivačními mutacemi kodonu 600 (tabulka 5).

Tabulka 5    Kinázová inhibiční aktivita dabrafenibu vůči RAF kinázám

Dabrafenib vykazoval supresi následných farmakodynamických biomarkerů (fosforylovaných ERK) a inhiboval buněčný růst buněčných linií melanomu s mutací V600 genu BRAF, a to in vitro i na zvířecích modelech.

U jedinců s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF vedlo podávání dabrafenibu k inhibici nádorového fosforylovaného ERK ve srovnání s výchozími hodnotami.

Kombinace s trametinibem
Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2 a kinázové aktivity. Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK).

Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tudíž poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace dabrafenibu s trametinibem prokázala in vitro protinádorovou aktivitu v buněčných liniích melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF a in vivo oddaluje vznik rezistence u xenograftů melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF
Před zahájením léčby dabrafenibem nebo kombinací dabrafenibu s trametinibem musí být u pacientů potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu. V klinických studiích fáze II a III vyžadoval screening vhodnosti k léčbě centrální provedení testu mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF provedeného na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován testem pouze pro výzkumné použití IUO (investigational use only assay). IUO je polymerázová řetězová reakce (PCR) specifická pro určitou alelu prováděná na DNA extrahované z formalinem fixované nádorové tkáně zalité v parafinu (FFPE, formalin fixed paraffin embedded). Test byl specificky navržený k odlišení mezi mutacemi V600E a V600K. Pouze jedinci s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF byli vhodní k účasti ve studii.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného textu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, který má certifikaci CE. Test bMx THxID BRAF je PCR specifická pro určitou alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem zalité v parafinu (FFPE). Tato zkouška byla navržena ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků). Neklinické a klinické studie s retrospektivní dvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tyto testy rovněž detekovaly nejméně častou mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií (n = 876), ve kterých byla prokázána pozitivní mutace pomocí testu THxID BRAF a které byly následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specificita této zkoušky 94 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom
•    Dabrafenib v kombinaci s trametinibem
Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu (2 mg jednou denně) v kombinaci s dabrafenibem (150 mg dvakrát denně) k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 (COMBI d):
MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů s neresekovatelným (stupeň III) nebo metastazujícím (stupeň IV) kožním melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS), s klíčovým sekundárním cílovým parametrem celkového přežití (overall survival, OS). Pacienti byli stratifikováni podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus  ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií (N = 211), nebo dabrafenibem (N = 212). Většina pacientů byla bělošské rasy (> 99 %) a mužského pohlaví (53 %), medián věku činil 56 let (28 % byli pacienti ≥ 65 let). Většina případů (67 %) měla stupeň nemoci IVM1c. Většina pacientů měla LDH ≤ ULN (65 %), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní status 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu. Většina pacientů měla mutaci V600E v genu BRAF (85 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 7 měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem (25,8 měsíců versus 18,7 měsíců) s 5letým přežitím 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem (tabulka 6, obrázek 1). Zdá se, že Kaplanova Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 1). Pětiletá míra celkového přežití byla 40 % (95% CI: 31,2; 48.4) v rameni s kombinovanou terapií oproti 33 % (95% CI: 25,0; 41,0) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 8,4; 26,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 14 % (95% CI: 6,8; 23,1) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 6    Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306 (COMBI d)

Obrázek 1    Kaplanovy Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306 (ITT populace)

Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového podílu odpovědí na léčbu (ORR) a delší trvání odpovědi (DoR) bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (tabulka 7).

Tabulka 7    Výsledky účinnosti v studii MEK115306 (COMBI d)

MEK116513 (COMBI v):
Studie MEK116513 (COMBI v) byla 2ramenná, randomizovaná, otevřená, studie fáze III porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (OS) s klíčovým sekundárním cílovým parametrem PFS. Pacienti byli stratifikováni podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus  ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 704 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na léčbu vemurafenibem. Většina pacientů byla bělošské rasy (> 96 %) a mužského pohlaví (55 %), medián věku činil 55 let (24 % byli ≥ 65 let). Většina pacientů (61 % celkově) měla stupeň nemoci IVM1c. U většiny pacientů bylo LDH ≤ ULN (67 %), ECOG výkonnostní status 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu. Většina pacientů měla mutaci V600E v genu BRAF (89 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 8 měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem (26,0 měsíců versus 17,8 měsíců) s 5letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem (tabulka 8, obrázek 2). Zdá se, že Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 2). Pětiletá míra celkového přežití byla 46 % (95% CI: 38,8; 52,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 28 % (95% CI: 22,5; 34,6) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 9,3; 23,3) v rameni s kombinovanou terapií oproti 10 % (95% CI: 5,1; 17,4) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 8    Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513 (COMBI v)

Obrázek 2    Kaplanovy Meierovy křivky celkového přežití studie MEK116513

Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem (tabulka 9).

Tabulka 9    Výsledky účinnosti v studii MEK116513 (COMBI v)

Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Míra odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % (95% CI: 4,4; 34,9) a medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 1,9; 5,2). Podobné výsledky byly hlášeny u 45 pacientů, kteří přestoupili z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědi u těchto pacientů byl 13 % (95% CI: 5,0; 27,0), medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 2; 4).

Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace dabrafenibu s trametinibem u pacientů s melanomem s pozitivní mutací v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené, multicentrické studii fáze II (COMBI-MB). Celkový počet 125 pacientů byl rozdělen do 4 kohort:

• Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0, 1 nebo 2.

Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1. Sekundárními cílovými parametry studie byly zkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10    Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii COMBI-MB

• Monoterapie dabrafenibem

Účinnost dabrafenibu v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF byla hodnocena ve 3 klinických studiích [BRF113683 (BREAK 3), BRF113929 (BREAK MB) a BRF113710 (BREAK 2)], které zahrnovaly pacienty s pozitivitou mutací V600E a/nebo V600K genu BRAF.

Do těchto klinických studií bylo zahrnuto celkem 402 jedinců s mutací V600E genu BRAF a 49 jedinců s mutací V600K genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF než V600E byli vyloučeni z potvrzovací studie a u pacientů s mutací V600K v klinických studiích s jedním ramenem se účinnost zdála nižší než u pacientů s nádory s mutací V600E.

U pacientů s melanomem nesoucím jiné mutace V600 genu BRAF než V600E a V600K nejsou k dispozici žádné údaje. Účinnost dabrafenibu u jedinců dříve léčených inhibitory proteinkinázy nebyla hodnocena.

Dříve neléčení pacienti [výsledky ze studie fáze III (BREAK 3)]
Účinnost a bezpečnost dabrafenibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III (BREAK 3), která porovnávala léčbu dabrafenibem oproti dakarbazinu (DTIC) u dříve neléčených pacientů s pokročilým (neresekovatelným, stupeň III) nebo metastazujícím (stupeň IV) melanomem s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF než V600E byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti dabrafenibu ve srovnání s DTIC s ohledem na PFS, které bylo hodnoceno zkoušejícím. Pacientům v rameni s léčbou DTIC bylo umožněno přejít do ramene s léčbou dabrafenibem po prokázání progrese původního onemocnění pomocí nezávislého radiografického vyšetření. Základní charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře vyvážené. Šedesát procent pacientů byli muži a 99,6 % byli běloši, medián věku byl 52 let, přičemž 21 % pacientů bylo ≥ 65 let, 98,4 % pacientů mělo ECOG status 0 nebo 1 a 97 % pacientů mělo metastazující onemocnění.

V prespecifické analýze s ukončením sběru údajů ke dni 19. prosince 2011 bylo dosaženo významného zlepšení primárního cílového parametru PFS (HR = 0,30, 95% CI 0,18; 0,51, p < 0,0001). Výsledky účinnosti z primární analýzy a post hoc analýzy s 6měsíčním následným sledováním jsou shrnuty v tabulce 11. Údaje o OS z další post hoc analýzy s ukončením sběru údajů ke dni 18. prosince 2012 jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 11    Účinnost u dříve neléčených pacientů (studie BREAK 3, 25. červen 2012)

Při ukončení sběru údajů ke dni 25. června 2012 přešlo 35 jedinců (55,6 %) z 63 původně randomizovaných do ramene s léčbou DTIC do ramene s léčbou dabrafenibem a u 63 % jedinců původně randomizovaných do ramene s léčbou dabrafenibem a u 79 % jedinců randomizovaných do ramene s léčbou DTIC došlo k progresi onemocnění nebo pacienti zemřeli. Medián PFS po změně léčby byl 4,4 měsíce.

Tabulka 12    Data týkající se přežití pacientů z primární a post hoc analýzy

Údaje o OS z další post hoc analýzy založené na údajích získaných před ukončením sběru dat ke dni 18. prosince 2012 vykazují výskyt 12měsíčního celkového přežití 63 % u DTIC a 70 % u dabrafenibu.

Obrázek 3 Kaplanovy Meierovy křivky celkového přežití (BREAK 3) (18. prosinec 2012)

Vysvětlivky:
Randomized Treatment Arm   Randomizované rameno s léčbou
Proportion Alive   Poměr přežívajících pacientů
Number at risk   Počet v riziku
Time from Randomization (Months)   Doba od randomizace pacientů (měsíce)

Pacienti s mozkovými metastázami [výsledky ze studie fáze II (BREAK MB)]
Studie BREAK MB byla multicentrická, otevřená, dvoukohortová studie fáze II navržená k hodnocení intrakraniální odpovědi na dabrafenib u jedinců s histologicky potvrzenými mozkovými metastázami melanomu s pozitivitou mutace genu BRAF (V600E nebo V600K) (stadium IV). Jedinci byli zařazeni do kohorty A (jedinci bez předchozí lokální léčby mozkových metastáz) nebo kohorty B (jedinci, kteří byli již dříve lokálně léčeni pro mozkové metastázy).

Primárním cílovým parametrem studie byl celkový výskyt intrakraniální odpovědi (OIRR, overall intracranial response rate) u pacientů s mutací V600E, na základě hodnocení zkoušejícího. Potvrzený OIRR a další výsledky účinnosti založené na posouzení zkoušejícím jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13    Údaje týkající se účinnosti u pacientů s mozkovými metastázami (studie BREAK MB)

Pacienti dříve neléčení nebo pacienti, u kterých selhala alespoň jedna předchozí systémová léčba [výsledky ze studie fáze II (BREAK 2)]
Studie BRF113710 (BREAK 2) byla multicentrická, jednoramenná studie, do které bylo zařazeno 92 jedinců s metastatickým melanomem (stupeň IV) s potvrzenou pozitivitou mutace V600E nebo V600K genu BRAF.

Zkoušejícím potvrzený výskyt odpovědi u pacientů s metastatickým melanomem s pozitivitou mutace V600E genu BRAF (n = 76) byl 59 % (95% CI: 48,2; 70,3) a medián DoR byl 5,2 měsíce (95% CI: 3,9; nepočitatelný) na základě mediánu sledování 6,5 měsíce. U pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600K genu BRAF (n = 16) byl výskyt odpovědi 13 % (95% CI: 0,0; 28,7) s mediánem DoR 5,3 měsíce (95% CI: 3,7; 6,8). Ačkoli byly údaje limitované malým počtem pacientů, medián OS se zdál konzistentní s údaji od pacientů s nádory s pozitivitou mutace V600E genu BRAF.

Adjuvantní léčba melanomu stadia III

BRF115532 (COMBI-AD)
Účinnost a bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním melanomem stadia III (Stadia IIIA [metastázy v lymfatických uzlinách > 1 mm], IIIB nebo IIIC) s mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně) nebo 2 placeba po dobu 12 měsíců. Zařazení do studie bylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou, včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity, mohli být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli stratifikováni dle typu mutace genu BRAF (V600E versus V600K) a dle úrovně melanomu stádia III (klasifikace dle 7. vydání AJCC American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System) před operací (různá úroveň postižení lymfatických uzlin, velikost primárního nádoru, přítomnost ulcerace). Primárním cílovým parametrem byla délka přežití bez relapsu onemocnění (RFS-relapse-free survival) hodnocená zkoušejícím, definovaná jako čas od randomizace po rekurenci onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry zahrnují celkové přežití (OS -overall survival – klíčový sekundární cílový parametr), stav bez relapsu (FFR-freedom free relapse) a přežití bez vzdálených metastáz (DMFS- distant metastasis-free survival).

Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba (n=438) a placebo (n=432). Většina pacientů byla bělošské rasy (99 %), muži (55 %) s mediánem věku 51 let (18 % bylo ≥ 65 let). Do studie byli zařazeni pacienti s různými úrovněmi melanomu stádia III, před resekcí; 18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární nádor bez ulcerace. Většina pacientů (91 %) mělo mutaci V600E genu BRAF.

Medián doby sledování byl v době primární analýzy 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky v rameni pacientů užívajících placebo.

Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 14. Studie prokázala statisticky významný rozdíl pro primární výsledek RFS hodnocený zkoušejícím mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16,6 měsíců v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen (HR: 0,47; 95% interval spolehlivosti: (0,39; 0,58), p = 1,53 × 10-14). Pozorovaný přínos RFS byl demonstrován u všech podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.

Tabulka 14    Délka přežití bez relapsu (RFS), stanovená zkoušejícím ve studii BRF115532 (COMBI-AD primární analýza)

Na základě dat aktualizovaných o následné 29měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou (minimální doba sledování 59 měsíců) byl přínos RFS parametru zachován s odhadovanou hodnotou HR 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (Obrázek 4). V rameni s kombinací byla 5letá míra RFS 52 % (95% CI: 48; 58) ve srovnání s 36% (95% CI: 32; 41) v rameni s placebem.

Obrázek 4    Kaplanovy-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 (ITT populace, aktualizované výsledky)

V době závěrečné analýzy OS byl medián doby sledování 8,3 roku v rameni s kombinovanou léčbou a 6,9 roku v rameni s placebem. Pozorovaný rozdíl v OS nebyl statisticky významný (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01), s 125 příhodami (29 %) v rameni s kombinovanou léčbou a 136 příhodami (31 %) v rameni s placebem. Odhadovaná míra 5letého OS byla 79 % v rameni s kombinovanou léčbou a 70 % v rameni s placebem a odhadovaná míra 10letého OS byla 66 % v rameni s kombinovanou léčbou a 63 % v rameni s placebem.

Nemalobuněčný karcinom plic
Studie BRF113928
Účinnost a bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla sledována v tříkohortové, multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS, bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí (Independent Review Committee; IRC) jako analýza citlivosti.

Kohorty byly zařazovány postupně:

• Kohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně), 84 pacientů bylo zařazeno, 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), zařazeno 59 pacientů, 57 pacientů podstoupilo 1 3 cykly předchozí systémové terapie metastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), 34 pacientů. Všichni pacienti dostávali studovaný léčivý přípravek jako léčbu první volby metastazujícího onemocnění.

Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina pacientů bělošské rasy (˃ 90 %) se srovnatelným zastoupením žen a mužů (54 % vs. 46 %) a mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina pacientů (94 %) zařazených ve skupinách léčených kombinovanou terapií měla ECOG výkonnostní status 0 nebo 1. 26 pacientů (28 %) nikdy nekouřilo. Většina pacientů měla nesquamózní histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů (67 %) dostávalo jeden cyklus systémové protinádorové terapie metastazujícího onemocnění.

V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím, v primární populaci 61,1 % (95% CI, 43,5 %; 76,9 %) a v dříve léčené populaci 66,7 % (95% CI, 52,9 %; 78,6 %). To splnilo statistickou významnost k zamítnutí nulové hypotézy, že ORR pro dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %. Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Účinnost kombinace s trametinibem byla vyšší v nepřímém srovnání s monoterapií dabrafenibem v kohortě A. Konečná analýza účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 15.

Tabulka 15    Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení zkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání

Prodloužení QT intervalu

Nejzávažnější případy prodloužení QTc intervalu o > 60 milisekund (ms) byly pozorovány u 3 % jedinců léčených dabrafenibem (jeden jedinec > 500 ms v celkové populaci). Ve studii fáze III MEK115306 nedošlo u žádného z pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem k prodloužení QTcB intervalu nad 500 ms; QTcB interval byl prodloužen o více než 60 ms oproti výchozímu stavu u 1 % (3/209) pacientů. Ve studii fáze III MEK116513 měli čtyři pacienti (1 %) léčení trametinibem v kombinaci s dabrafenibem prodloužení QTcB intervalu stupně 3 (> 500 ms). Dva z těchto pacientů, kteří měli prodloužení QTcB intervalu stupně 3 (> 500 ms), měli zároveň prodloužení QTcB o > 60 ms oproti výchozímu stavu.

Potenciální účinek dabrafenibu na prodloužení QT intervalu byl hodnocen v QT studii zaměřené na podávání vícenásobné dávky. Supraterapeutická dávka 300 mg dabrafenibu dvakrát denně byla podávána 32 pacientům s nádory s přítomnou mutací V600 genu BRAF. Žádný klinicky relevantní účinek dabrafenibu nebo jeho metabolitů na QTc interval nebyl pozorován.

Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 (COMBI i) a studie CDRB436F2410 (COMBI Aplus)
Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (COMBI-d a COMBI-v; celkem n=559) a v adjuvantní terapii melanomu (COMBI-AD, n=435) doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie (horečka ≥ 38,5 °C). Ve dvou následujících studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (kontrolní rameno COMBI-i, n=264) a v adjuvantní léčbě melanomu (COMBI-Aplus, n=552) bylo doporučeno přerušení podávání obou léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥ 38 °C (COMBI-Aplus), nebo při prvním příznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pro opakující se pyrexii). U COMBI-i a COMBI-Aplus byl nižší výskyt pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků zvláštního zájmu (AESI), času stráveného v pyrexii AESI a trvalého vysazení obou léčivých přípravků v důsledku pyrexie AESI (druhý pouze v adjuvantní léčbě) ve srovnání s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným výskytem 8,0 % (95% CI: 5,9; 10,6) pro pyrexii stupně 3/4, hospitalizaci kvůli pyrexii nebo trvalé přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % (95% CI: 16,3; 24,1) u původního kontrolního ramene (COMBI-AD).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s dabrafenibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a solidními maligními tumory (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
    
Dabrafenib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací 2 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost dabrafenibu po perorálním podání je 95 % (90% CI: 81; 110 %). Expozice dabrafenibu (C_max a AUC) se zvyšovala úměrně podané dávce v rozmezí od 12 do 300 mg po podání jednotlivé dávky, ale při opakovaném dávkování dvakrát denně bylo zvyšování nižší než proporcionální. Snížení expozice bylo pozorováno při opakovaném dávkování, pravděpodobně v důsledku indukce vlastního metabolismu. Poměr průměrné akumulace AUC den 18/den 1 byl 0,73. Po podání 150 mg 2x denně byl geometrický průměr C_max 1 478 ng/ml, AUC_(0-) 4 341 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky (C_) 26 ng/ml.
    
Podání dabrafenibu s jídlem snižovalo jeho biologickou dostupnost (snížení C_max o 51 % a AUC o 31 %) a opožďovalo vstřebávání dabrafenibu z tobolek ve srovnání s podáním nalačno.
    
Distribuce
    
Dabrafenib je z 99,7 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 46 l.
    
Biotransformace
    
Metabolismus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby hydroxydabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby karboxydabrafenibu. Karboxydabrafenib může být dekarboxylován neenzymatickým procesem na desmethyldabrafenib. Karboxydabrafenib je vylučován žlučí a močí. Desmethyldabrafenib může být rovněž vytvořen ve střevě a může se reabsorbovat. Desmethyldabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní metabolity. Terminální poločas hydroxydabrafenibu odpovídá původní látce s poločasem 10 hodin, zatímco karboxy  a desmethylmetabolity mají delší poločas (21   22 hodin). Průměrný poměr AUC metabolitů k původní látce po opakovaném podání je 0,9 pro hydroxydabrafenib, 11 pro karboxydabrafenib a 0,7 pro desmethyldabrafenib. Na základě expozice, relativní síly a farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxydabrafenib tak desmethyldabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita karboxydabrafenibu je pravděpodobně nevýznamná.
    
Interakce léčivých přípravků
    
Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib
Dabrafenib je substrátem lidského P glykoproteinu (P-gp) a lidského BCRP in vitro. Tyto transportéry mají ovšem minimální vliv na perorální biologickou dostupnost a eliminaci dabrafenibu a riziko klinicky významných lékových interakcí s inhibitory P-gp nebo BCRP je nízké. Nebylo prokázáno, že by dabrafenib či jeho 3 hlavní metabolity inhibovaly P-gp in vitro.
    
Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky
Ačkoli dabrafenib a jeho metabolity hydroxydabrafenib, karboxydabrafenib a desmethyldabrafenib jsou inibitory lidského transportéru pro organické anionty (OAT) 1 a OAT3 in vitro, a dabrafenib a jeho desmethyl metabolit jsou prokázanými inhibitory transportéru 2 pro organické kationty (OCT2) in vitro, je riziko lékových interakcí u těchto transportérů na základě klinické expozice dabrafenibu a jeho metabolitů minimální.
    
Eliminace
    
Terminální poločas dabrafenibu po intravenózním podání jednotlivé mikrodávky je 2,6 hodiny. Terminální poločas dabrafenibu po podání jednotlivé perorální dávky je 8 hodin v důsledku eliminace omezené vstřebáváním po perorálním podání (flip flop farmakokinetika). Intravenózní plazmatická clearance je 12 l/hodinu.
    
Po perorální dávce je hlavní cestou eliminace dabrafenibu metabolizace zprostředkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu jsou vylučovány primárně stolicí, 71 % perorální dávky se vyloučí stolicí; 23 % dávky se vyloučí močí pouze ve formě metabolitů.
    
Zvláštní populace pacientů
    
Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo AST [na základě NCI (National Cancer Institute) klasifikace] signifikantně neovlivňuje perorální clearance dabrafenibu. Lehká porucha funkce jater, jak je definována na základě hladin bilirubinu a AST, navíc neměla významný vliv na plazmatické koncentrace metabolitů dabrafenibu. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Protože jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů, mělo by podávání dabrafenibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater probíhat s opatrností (viz bod 4.2).
    
Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že lehká porucha funkce ledvin neovlivňuje perorální clearance dabrafenibu. Ačkoli údaje u středně těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené, tato data nenaznačují klinicky významný vliv. U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
    
Starší pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk významný vliv na farmakokinetiku dabrafenibu. Vyšší věk než 75 let byl významným prediktorem plazmatické koncentrace karboxy  a desmethyl dabrafenibu, přičemž u jedinců ≥ 75 let byla expozice o 40 % vyšší ve srovnání s jedinci < 75 let.
    
Tělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy má pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální clearance dabrafenibu; tělesná hmotnost má rovněž vliv na distribuční objem po perorálním podání a distribuční clearance. Tyto farmakokinetické rozdíly však nebyly považovány za významné.
    
Rasa
Populační farmakokinetická analýza neprokázala významné rozdíly ve farmakokinetice dabrafenibu u asijské a bělošské populace. Ke stanovení vlivu ostatních ras na farmakokinetiku dabrafenibu není k dispozici dostatek údajů.
    
Pediatrická populace
Farmakokinetické expozice dabrafenibu v dávce upravené podle tělesné hmotnosti dospívajících pacientů byly v rozmezí dávek pozorovaných u dospělých.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s dabrafenibem provedeny. Dabrafenib nebyl mutagenní ani klastrogenní v testech na bakteriích ani kulturách savčích buněk in vitro a ani v testu tvorby mikrojader u hlodavců in vivo.

V kombinovaných studiích fertility samic a časného embryonálního a embryofetálního vývoje u potkanů byl snížen počet žlutých tělísek v ovariích u březích samic při dávkách 300 mg/kg/den (přibližně trojnásobek klinické expozice u člověka na základě AUC), ale nebyl pozorován vliv na estrální cyklus, páření a parametry fertility. Vývojová toxicita, včetně embryoletality, defektů ventrikulárního septa a variability tvaru thymu, byla pozorována při dávkách 300 mg/kg/den a opožděný vývoj skeletu a snížení tělesné hmotnosti plodu při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (což odpovídá ≥ 0,5násobku klinické expozice u člověka na základě AUC).

Studie hodnotící fertilitu samců nebyla s dabrafenibem provedena. Ve studiích toxicity po opakované dávce byla u potkanů a psů pozorována testikulární degenerace/deplece (≥ 0,2násobek klinické expozice u člověka na základě AUC). Testikulární změny u potkanů a psů přetrvávaly i po 4 týdnech rekonvalescence (viz bod 4.6).

U psů byly (při dávkách ≥ 2násobek klinické expozice u člověka na základě AUC) pozorovány kardiovaskulární účinky, včetně degenerace/nekrózy koronárních arterií a/nebo krvácení, hypertrofie srdeční atrioventrikulární chlopně/krvácení do srdeční atrioventrikulární chlopně a fibrovaskulární proliferace síní. U myší byl pozorován fokální arteriální/perivaskulární zánět v různých tkáních a u potkanů byla pozorována zvýšená incidence hepatální arteriální degenerace a spontánní kardiomyocytární degenerace se zánětem (spontánní kardiomyopatie) (při dávkách ≥ 0,5násobku klinické expozice u člověka v případě potkanů a ≥ 0,6násobku klinické expozice u člověka v případě myší). U myší byly pozorovány účinky na játra, včetně hepatocelulární nekrózy a zánětu (při dávkách ≥ 0,6násobku klinické expozice u člověka). U několika psů byl při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (odpovídá ≥ 9násobku klinické expozice u člověka na základně AUC) pozorován bronchoalveolární zánět plic, který byl spojen s oslabeným a/nebo ztíženým dýcháním.

U psů a potkanů, kterým byl podáván dabrafenib, byly pozorovány reverzibilní hematologické účinky. Ve studiích hodnotících až 13 týdnů léčby bylo pozorováno snížení počtu retikulocytů a/nebo erytrocytů (při dávkách ≥ 10, resp. 1,4násobek klinické expozice u člověka).

Ve studii juvenilní toxicity u potkanů byly pozorovány účinky na růst (zkrácení délky dlouhých kostí), renální toxicita (tubulární depozita, zvýšení incidence kortikálních cyst a tubulární bazofilie a reverzibilní zvýšení koncentrace urey a/nebo kreatininu) a testikulární toxicita (degenerace a dilatace tubulů) (při dávkách ≥ 0,2násobku klinické expozice u pacientů na základě AUC).

Dabrafenib je fototoxický v testu 3T3 NRU (neutral red uptake) na myších fibroblastech in vitro a in vivo v dávce ≥ 100 mg/kg (> 44násobek klinické expozice u člověka na základě C_max) ve studii perorální fototoxicity u bezsrstých myší.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů, byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek, než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza
Magnesium stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolka

Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Hypromelóza (E 464)

Inkoust

Černý oxid železitý (E 172)
Šelak
Propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná bílá lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a silikagelovým desikantem.

Jedna lahvička obsahuje 28 nebo 120 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

EU/1/13/865/001
EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

EU/1/13/865/003
EU/1/13/865/004

Datum první registrace: 26. srpna 2013
Datum posledního prodloužení registrace: 8. května 2018

3. listopadu 2025

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.