SPC přípravku SCEMBLIX®

Scemblix 20 mg potahované tablety
Scemblix 40 mg potahované tablety

Scemblix 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,62 mg asciminib-hydrochloridu, což odpovídá 20 mg asciminibu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 43 mg monohydrátu laktózy.

Scemblix 40 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 43,24 mg asciminib-hydrochloridu, což odpovídá 40 mg asciminibu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 86 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Potahovaná tableta (tableta).

Scemblix 20 mg potahované tablety

Světle žluté kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru přibližně 6 mm s vyraženým logem společnosti na jedné straně a “20” na straně druhé.

Scemblix 40 mg potahované tablety

Fialovobílé kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru přibližně 8 mm s vyraženým logem společnosti na jedné straně a “40” na straně druhé.

4.1    Terapeutická indikace

Scemblix je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP) (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba má být iniciována lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií.

Dávkování

Doporučená celková denní dávka asciminibu je 80 mg. Asciminib lze užívat perorálně buď v dávce 80 mg jednou denně přibližně ve stejnou denní dobu, nebo v dávce 40 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech (viz bod 4.4).

Pacienti, kteří přecházejí z dávky 40 mg dvakrát denně na dávku 80 mg jednou denně, mají začít užívat asciminib jednou denně přibližně 12 hodin po poslední dávce, kterou užívali v režimu dvakrát denně, a poté pokračovat v dávce 80 mg jednou denně.

Pacienti, kteří přecházejí z dávky 80 mg jednou denně na dávku 40 mg dvakrát denně, mají začít užívat asciminib dvakrát denně přibližně 24 hodin po poslední dávce, kterou užívali v režimu jednou denně, a poté pokračovat v dávce 40 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech.

Rozhodnutí o vhodném dávkovacím režimu, které je nezbytné pro úspěšnou léčbu pacienta, je na uvážení předepisujícího lékaře.

Vynechání dávky
Dávkovací režim jednou denně:
Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 12 hodin, je třeba dávku užít a další dávku užít podle plánu.

Pokud dojde k vynechání dávky o více než přibližně 12 hodin, je třeba dávku vynechat a další dávku užít podle plánu.

Dávkovací režim dvakrát denně:
Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 6 hodin, je třeba dávku užít a další dávku užít podle plánu.

Pokud dojde k vynechání dávky o více než přibližně 6 hodin, je třeba dávku vynechat a další dávku užít podle plánu.

Délka léčby
Léčba asciminibem má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Úprava dávky kvůli nežádoucím účinkům
Počáteční dávka je 80 mg jednou denně nebo 40 mg dvakrát denně, zatímco snížená dávka je 40 mg jednou denně nebo 20 mg dvakrát denně. Dávku lze upravit na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti, jak je popsáno v tabulce 1. Asciminib má být trvale vysazen u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 40 mg jednou denně nebo 20 mg dvakrát denně.

Tabulka 1    Schéma úpravy dávky asciminibu pro zvládání nežádoucích účinků

Zvláštní populace
Starší populace
U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Scemblix u pediatrických pacientů do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Scemblix je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody a nemají se lámat, drtit ani žvýkat.

Tablety se užívají perorálně bez jídla. Nejméně 2 hodiny před a 1 hodinu po užití asciminibu je třeba se vyhnout konzumaci jídla (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů užívajících asciminib se vyskytla trombocytopenie, neutropenie a anémie. Během léčby asciminibem byla hlášena těžká (NCI CTCAE stupně 3 nebo 4) trombocytopenie a neutropenie (viz bod 4.8). Myelosuprese byla obecně reverzibilní a zvládnutelná dočasným vysazením léčby. Kompletní krevní obraz má být prováděn každé dva týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby a následně jednou za měsíc nebo na základě klinické potřeby. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky myelosuprese.

Na základě závažnosti trombocytopenie a/nebo neutropenie má být dávka dočasně vysazena, snížena nebo má být léčba trvale ukončena, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 4.2).

Toxicita postihující pankreas

U pacientů užívajících asciminib se objevila pankreatitida a asymptomatické zvýšení sérové lipázy a amylázy a to včetně závažných reakcí (viz bod 4.8).

Hladiny sérové lipázy a amylázy mají být během léčby asciminibem vyšetřovány měsíčně nebo dle klinické potřeby. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky pankreatické toxicity. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba provádět častější sledování. Pokud je zvýšení sérové lipázy a amylázy doprovázeno abdominální bolestí, je třeba léčbu dočasně přerušit a zvážit vhodné diagnostické testy k vyloučení pankreatitidy (viz bod 4.2).

Na základě závažnosti zvýšení sérové lipázy a amylázy má být dávka dočasně vysazena, snížena nebo má být léčba trvale ukončena, jak je popsáno v tabulce 1 (viz bod 4.2).

Prodloužení intervalu QT

U pacientů užívajících asciminib došlo k prodloužení intervalu QT (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby asciminibem se doporučuje provést elektrokardiogram a dále v průběhu léčby dle klinické potřeby. Před užíváním asciminibu je třeba vyřešit hypokalémii a hypomagnezémii a vše během léčby sledovat dle klinické potřeby.

Při souběžném podávání asciminibu s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes je třeba postupovat s opatrností (viz body 4.5 a 5.1).

Hypertenze

U pacientů užívajících asciminib se vyskytla hypertenze, včetně těžké hypertenze (viz bod 4.8).

Během léčby asciminibem má být hypertenze a další kardiovaskulární rizikové faktory pravidelně monitorovány a řízeny standardní léčbou.

Reaktivace hepatitidy B

Po podání jiných inhibitorů tyrosinkinázy BCR::ABL1 (TKI) došlo k reaktivaci viru hepatitidy B (HBV) u pacientů, kteří byli chronickými nosiči tohoto viru. Před zahájením léčby asciminibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu asciminibem, mají být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům aktivní infekce HBV během léčby a dále několik měsíců po ukončení léčby.

Potenciál nižší účinnosti při dávkování v režimu 80 mg jednou denně oproti dávkování 40 mg dvakrát denně

Ekvivalentní účinnost různých dávkovacích režimů nebyla v klinických studiích formálně prokázána. Klinické údaje, údaje farmakokinetické a údaje dle modelu vyjadřující vztah expozice a odpovědi u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI naznačují, že dávkovací režim 40 mg dvakrát denně může být účinnější než dávkovací režim 80 mg jednou denně (viz body 5.1 a 5.2).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky se známým rizikem torsade de pointes

Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu a léčivých přípravků se známým rizikem torsade de pointes, jako jsou například bepridil, chlorochin, klarithromycin, halofantrin, haloperidol, methadon, moxifloxacin nebo pimozid (viz bod 5.1).

Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace asciminibu

Silné induktory CYP3A4
Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 (rifampicin) snížilo AUC_inf asciminibu o 15 % a zvýšilo C_max o 9 % u zdravých jedinců, kteří dostali jednu 40mg dávku asciminibu. Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 (fenytoinu) snížilo AUC_inf asciminibu o 34 % a C_max o 22 % u zdravých jedinců, kteří dostali jednu 200mg dávku asciminibu.

Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu se silnými induktory CYP3A4 jako je například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), jelikož mohou snižovat účinnost asciminibu.

Léčivé přípravky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny asciminibem

Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem
Souběžné podávání asciminibu se substrátem CYP3A4 (midazolam) zvýšilo AUC_inf midazolamu o 28 % a C_max o 11 % u zdravých jedinců užívajících 40 mg asciminibu dvakrát denně.

Při souběžném podávání asciminibu se substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, jako je například fentanyl, alfentanil, dihydroergotamin nebo ergotamin, je třeba opatrnosti (viz bod 5.2). Úprava dávky asciminibu není nutná.

Substráty CYP2C9
Souběžné podávání asciminibu se substrátem CYP2C9 (warfarin) zvýšilo AUC_inf S-warfarinu o 41 % a C_max o 8 % u zdravých jedinců užívajících 40 mg asciminibu dvakrát denně.

Při souběžném podávání asciminibu se substráty CYP2C9, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, například fenytoin nebo warfarin je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2). Úprava dávky asciminibu není nutná.

Substráty OATP1B nebo BCRP
Na základě fyziologicky založeného farmakokinetického (PBPK) modelování je třeba dbát opatrnosti při současném podávání asciminibu se substráty BCRP , jako je například sulfasalazin, methotrexát a rosuvastatin. Nebyla provedena žádná klinická studie lékových interakcí se substráty BCRP.

Souběžné podávání asciminibu v dávce 80 mg jednou denně se substrátem OATP1B, CYP3A4 a P-gp (atorvastatinem) zvýšilo AUC_inf atorvastatinu o 14 % a C_max o 24 % u zdravých subjektů. Je nepravděpodobné, že by došlo ke klinicky relevantním interakcím mezi přípravkem Scemblix a substráty OATP1B.

Substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem
Je třeba dbát opatrnosti při současném podávání asciminibu se substráty P-gp, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, zahrnujícími mimo jiné digoxin, dabigatran a kolchicin (viz bod 5.2). Úprava dávkování asciminibu není nutná.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Před zahájením léčby asciminibem má být u žen ve fertilním věku ověřeno možné těhotenství.

Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku mají během léčby asciminibem a alespoň 3 dny po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1 % otěhotnění).

Těhotenství

Údaje o podávání asciminibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání asciminibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pokud je asciminib podáván během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během užívání asciminibu, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se asciminib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Neexistují žádné údaje o účincích asciminibu na kojeného novorozence/kojence nebo na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků u kojeného novorozence/kojence má být kojení během léčby a alespoň 3 dny po ukončení léčby asciminibem přerušeno.

Fertilita

Neexistují žádné údaje o účinku asciminibu na lidskou fertilitu. Ve studiích fertility u potkanů asciminib neovlivnil reprodukční funkci u samců ani u samic. Nežádoucí účinky na motilitu a počet spermií však byly pozorovány u potkanů při dávkách 200 mg/kg/den (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Asciminib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Doporučuje se však, aby se pacienti pociťující závratě, únavu nebo jiné nežádoucí účinky (viz bod 4.8) s potenciálním dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje těchto činností zdrželi, dokud nežádoucí účinky přetrvávají.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥20 %) u pacientů užívajících asciminib byly muskuloskeletální bolest (34,4 %), trombocytopenie (28,1 %), únava (25,4 %), infekce horních cest dýchacích (24,8 %), bolest hlavy (22,8 %), neutropenie (21,8 %), artralgie (20,7 %) a průjem (20,7 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥stupně 3 (incidence ≥5 %) u pacientů užívajících asciminib byly trombocytopenie (16,5 %), neutropenie (13,8 %), zvýšení pankreatických enzymů (9,4 %) a hypertenze (9,2 %).

Závažné nežádoucí účinky se objevily u 9,9 % pacientů užívajících asciminib. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (incidence ≥1 %) byly pleurální výpotek (1,6 %), infekce dolních cest dýchacích (1,6 %), trombocytopenie (1,3 %), pankreatitida (1,1 %) a pyrexie (1,1 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnostní profil asciminibu byl hodnocen celkem u 556 pacientů s Ph+ CML v chronické (CP) a akcelerované (AP) fázi v pivotní studii A2301 fáze III (ASCEMBL) a ve studii X2101 fáze I a s nově diagnostikovanou Ph+ CML-CP v pivotní studii J12301 fáze III (ASC4FIRST). Ve studii ASCEMBL dostávali pacienti asciminib jako monoterapii v dávce 40 mg dvakrát denně. Ve studii X2101 dostávali pacienti asciminib jako monoterapii v dávkách od 10 do 200 mg dvakrát denně a 80 až 200 mg jednou denně. Ve studii ASC4FIRST pacienti dostávali asciminib v monoterapii v dávce 80 mg jednou denně.Ve sloučeném souboru dat byl medián trvání expozice asciminibu 123,29 týdnů (rozmezí: 0,1 až 439 týdnů).

Nežádoucí účinky z klinických studií (tabulka 2) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Trombocytopenie se vyskytla u 28,1 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7 % a 9,5 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s trombocytopenií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 6 týdnů (rozmezí: 0,14 až 64,14 týdnů) s mediánem trvání reakce 1,57 týdny (95% CI, rozmezí: 1,14 až 2 týdny ). Dvě procenta pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli trombocytopenii a u 12,6 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.

Neutropenie se vyskytla u 21,8 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7,6 % a 6,3 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s neutropenií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 7,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 180,14 týdnů) s mediánem trvání reakce 1,86 týdny (95% CI, rozmezí: 1,29 až 2 týdny). Celkem 1,3 % pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli neutropenii a u 9,4 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.

Anémie se vyskytla u 12,9 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 4,1 % pacientů. U pacientů s anémií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 24,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 207 týdnů) s mediánem trvání reakce 0,86 týdne (95% CI, rozmezí: 0,29 až 1,71 týdne). Asciminib byl dočasně vysazen u 0,5 % pacientů kvůli nežádoucímu účinku.

Toxicita postuhující pankreas
Pankreatitida se vyskytla u 2 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 1,1 % pacientů. Celkem 0,5 % pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli pankreatitidě a u 1,1 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucí reakce. Asymptomatické zvýšení sérové lipázy a amylázy se vyskytlo u 19,8 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7,4 % a 2 % pacientů v uvedeném pořadí. Z celkového počtu pacientů se zvýšenou hladinou jaterních enzymů ukončilo 2 % pacientů trvale léčbu asciminibem z důvodu nežádoucího účinku.

Prodloužení intervalu QT
K prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu došlo u 0,9 % pacientů užívajících asciminib. V klinické studii ASCEMBL měl jeden pacient prodloužený interval QTcF nad 500 milisekund (ms) spolu s nárůstem QTcF o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě, a jeden pacient měl prodloužení intervalu QTcF spolu s nárůstem QTcF o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě.

Hypertenze
Hypertenze se vyskytla u 17,1 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 9 % a 0,2 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s hypertenzí ≥ 3. stupně byl medián doby do nástupu 40,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 365 týdnů). Asciminib byl u 0,9 % pacientů dočasně vysazen kvůli nežádoucímu účinku.

Laboratorní abnormality
Ve studii ASCEMBL se pokles hladin fosfátů vyskytl jako laboratorní abnormalita u 17,9 % (všechny stupně) a 7,1 % (stupeň 3/4) z celkového počtu 156 pacientů užívajících asciminib v dávce 40 mg dvakrát denně. Ve studii ASC4FIRST se pokles hladin fosfátů oproti normálním hodnotám vyskytl jako laboratorní abnormalita u 20,5 % (všechny stupně) z 200 pacientů užívajících asciminib v dávce 80 mg jednou denně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: [email protected]

4.9    Předávkování

V klinických studiích byl asciminib podáván v dávkách až 280 mg dvakrát denně bez známek zvýšené toxicity.

V případě podezření na předávkování má být zahájena obecná podpůrná opatření a symptomatická léčba.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA06

Mechanismus účinku

Asciminib je silný inhibitor ABL/BCR::ABL1 tyrosinkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu kinázy ABL1 fúzního proteinu BCR::ABL1 specifickým zacílením na ABL myristoylovou kapsu.

Farmakodynamické účinky

Asciminib in vitro inhibuje tyrosinkinázovou aktivitu ABL1 při průměrných IC₅₀ hodnotách pod 3 nmol. Asciminib v rakovinných buňkách pacienta specificky inhibuje proliferaci buněk obsahujících BCR::ABL1 s hodnotami IC₅₀ mezi 1 a 25 nmol. V buňkách upravených tak, aby exprimovaly buď divoký typ nebo T315I-mutantní BCR::ABL1, asciminib inhibuje buněčný růst s průměrnými hodnotami IC50 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nmol v uvedeném pořadí.

V xenograftových myších modelech CML asciminib v závislosti na dávce inhiboval růst nádorů nesoucích buď divoký typ nebo mutantní formu T315I BCR::ABL1, přičemž regrese nádoru byla pozorována při dávkách vyšších než 7,5 mg/kg nebo 30 mg/kg dvakrát denně v uvedeném pořadí.

Elektrofyziologické vyšetření srdce
Léčba asciminibem je spojena s prodloužením intervalu QT souvisejícím s expozicí.

Korelace mezi koncentrací asciminibu a odhadovanou průměrnou odchylkou intervalu QT s Fridericiovou korekcí (ΔQTcF) od výchozí hodnoty byla zkoumána u 239 pacientů s Ph+ CML nebo Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), kteří užívali asciminib v dávkách od 10 do 280 mg dvakrát denně a 80 až 200 mg jednou denně. Odhadovaný průměr ΔQTcF byl 3,35 ms (horní hranice 90% CI: 4,43 ms) pro asciminib v dávce 40 mg dvakrát denně a 3,64 ms (horní hranice 90% CI: 4,68 ms) v dávce 80 mg jednou denně. Viz bod 4.4.

Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaná Ph+ CML-CP
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP) byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené klinické studii ASC4FIRST fáze III.

V této klinické studii bylo celkem 405 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď asciminibem, nebo inhibitory tyrozinkinázy (IS TKI), dle výběru investigátora. Před randomizací investigátor vybral TKI (imatinib nebo TKI druhé generace [2G]), který bude použit v případě randomizace v rameni s komparátorem, na základě charakteristik pacientů a komorbidit. Pacienti byli stratifikováni dle Evropské studie léčby a výsledků (EUTOS) podle rizikové skupiny dlouhodobého přežití (ELTS) (nízké, střední, vysoké riziko) a dle výběru TKI před randomizací (imatinib nebo 2G TKI). Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo selhání léčby.

Mezi pacienty bylo 36,8 % žen a 63,2 % mužů s mediánem věku 51 let (rozmezí: 18 až 86 let). Z 405 pacientů bylo 23,5 % ve věku 65 let a více, 6,2 % ve věku 75 let a více. Pacienti byli běloši (53,8 %), Asijci (44,4 %), černoši (1 %) a 0,7 % neznámého původu. Demografické charakteristiky ve skupinách s imatinibem (n=203) a 2G TKI (n=202) byly následující:

• Medián věku: 55 let a 43 let;
• Vysoce riziková skupina ELTS: 8,4 % a 13,9 %;
• Skupina Framingham s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění: 35,5 % a 17,8 %.

Demografické charakteristiky byly vyvážené mezi asciminibem a IS TKI, stejně jako mezi oběma rameny v rámci straty imatinib a 2G TKI.

Z celkových 405 pacientů užívalo 200 pacientů asciminib, zatímco 201 pacientů užívalo IS TKI. Z 201 pacientů, kteří užívali IS TKI, 99 pacientů bylo léčeno imatinibem, 49 pacientů nilotinibem, 42 pacientů dasatinibem a 11 pacientů bosutinibem. Čtyři pacienti nedostávali žádnou léčbu.

Medián trvání randomizované léčby byl 26,6 měsíců (rozmezí: 0,16 až 35,58 měsíců) u pacientů užívajících asciminib a 25 měsíců (rozmezí: 0,3 až 34,53 měsíců) u pacientů užívajících IS TKI. Do 96. týdne stále dostávalo léčbu 81,6 % pacientů užívajících asciminib a 60,3 % pacientů užívajících IS TKI.

Výsledky
Klinická studie se zaměřovala na několik primárních cílových parametrů, které hodnotily hlavní molekulární odpověď (MMR) ve 48. týdnu. Jeden z primárních cílů bylo hodnocení asciminibu oproti IS TKI. Další primární cíl hodnotil asciminib ve srovnání s IS TKI v rámci skupiny s imatinibem. Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil MMR v 96. týdnu pro asciminib ve srovnání s IS-TKI a s IS-TKI v rámci skupiny s imatinibem. Sekundární cílový parametr hodnotil MMR ve 48. a 96. týdnu pro asciminib ve srovnání s IS TKI v rámci skupiny 2G TKI.

Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASC4FIRST jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3    Výsledky účinnosti u nově diagnostikovaných Ph+ CML-CP pacientů (ASC4FIRST)

Medián doby do dosažení MMR u pacientů, kteří užívali asciminib, IS TKI, imatinib IS TKI a IS TKI 2G TKI, byl: 24,3 týdnů (95% CI: 24,1 až 24,6 týdnů), 36,4 týdnů (95% CI: 36,1 až 48,6 týdnů), 48,6 týdnů (95% CI: 36 až 60,0 týdnů) a 36,1 týdnů (95% CI: 24,4 až 48,1 týdnů).

Míra MMR v 96. týdnu podle rizikové skupiny ELTS u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI imatinib a IS TKI - 2G TKI byla: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % a 67,2 % pro nízké riziko; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % a 48,2 % pro střední riziko; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % a 28,6 % pro vysoké riziko.

Do 96. týdne bylo dosaženo MR4.0 u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI - imatinib a IS TKI - 2G TKI: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % a 40,2 %, v uvedeném pořadí. Do 96. týdne bylo dosaženo MR4.5 u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI - imatinib a IS TKI - 2G TKI: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % a 27,5 %, v uvedeném pořadí.

Poměr rizik doby do ukončení léčby ve studii z důvodu nežádoucích účinků (TTDAE) u pacientů užívajících asciminib oproti 2G TKI a asciminib oproti imatinibu je 0,46 (95% CI: 0,215; 0,997) a 0,38 (95% CI: 0,178; 0,818). Pravděpodobnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků během prvních 24 měsíců léčby byla u pacientů užívajících asiminib 5,5 % (95% CI: 2,9; 9,3), u pacientů užívajících imatinib 13,1 % (95% CI: 7,4; 20,6) a 12,7 % (95% CI: 7,1; 20) u pacientů užívajících 2G TKI.

Ph+ CML CP dříve léčená dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy (TKI)
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP se selháním léčby nebo intolerancí ke dvěma či více inhibitorům tyrosinkinázy byla hodnocena v multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené klinické studii ASCEMBL fáze III. Rezistence k poslední TKI byla definována jako kterákoli z následujících: nedosažení buď hematologické nebo cytogenetické odpovědi po 3 měsících léčby; BCR::ABL1 (na mezinárodní stupnici, IS) >10 % po 6 měsících léčby nebo později; >65 % Ph+ metafází po 6 měsících léčby nebo >35 % po 12 měsících nebo později; ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečné cytogenetické odpovědi (PCyR), kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) nebo velké molekulární odpovědi (MMR) kdykoliv; nové mutace BCR::ABL1, které mohou kdykoliv způsobit rezistenci vůči hodnocenému léčivému přípravku nebo klonální evoluci v Ph+ metafázích. Intolerance k TKI byla definována jako nehematologická toxicita nereagující na optimální léčbu nebo jako hematologická toxicita opakující se po snížení dávky na nejnižší doporučenou dávku.

V této klinické studii bylo celkem 233 pacientů randomizováno v poměru 2:1 a stratifikováno podle stavu hlavní cytogenetické odpovědi (MCyR) na počátku, aby dostávali buď asciminib 40 mg dvakrát denně (n=157) nebo bosutinib 500 mg jednou denně (n=76). Pacienti se známou přítomností mutací T315I a/nebo V299L kdykoli před vstupem do studie nebyli zahrnuti do ASCEMBL. Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo k selhání léčby.

Mezi pacienty s Ph+ CML-CP, kteří byli dříve léčeni dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy (TKI), bylo 51,5 % žen a 48,5 % mužů, s mediánem věku 52 let (rozmezí: 19 až 83 let). Z 233 pacientů bylo 18,9 % ve věku 65 let a více a 2,6 % bylo ve věku 75 let a více. Pacienti byli běloši (74,7 %), Asiaté (14,2 %) a černoši (4,3 %). Z 233 pacientů mělo 80,7 % a 18 % výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1 v uvedeném pořadí. Pacientů, kteří dříve dostali 2, 3, 4, 5 nebo více předchozích linií TKI, bylo 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % a 6 %, v uvedeném pořadí.

Medián trvání randomizované léčby byl 156 týdnů (rozmezí: 0,1 až 256,3 týdnů) u pacientů užívajících asciminib a 30,5 týdnů (rozmezí: 1 až 239,3 týdnů) u pacientů užívajících bosutinib.

Výsledky
Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt MMR ve 24. týdnu a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl výskyt MMR v 96. týdnu. MMR je definován jako poměr BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. Dalšími sekundárními cílovými parametry byl výskyt CCyR ve 24. a v 96. týdnu, definováný jako žádné Ph+ metafáze v kostní dřeni s minimálně 20 vyšetřenými metafázemi.

Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASCEMBL jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4    Výsledky účinnosti u Ph+ CML-CP pacientů dříve léčených dvěma nebo více inhibitory tyrosinkinázy (ASCEMBL)

Primární a klíčové sekundární cílové parametry byly jediné, které byly formálně testovány na statistickou významnost dle protokolu.

Ve studii ASCEMBL mělo při vstupu do studie 12,7 % pacientů léčených asciminibem a 13,2 % pacientů užívajících bosutinib jednu nebo více mutací BCR::ABL1. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 35,3 % a 24,8 % pacientů užívajících asciminib s nebo bez jakékoliv BCR::ABL1 mutace na počátku, v uvedeném pořadí. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 25 % a 11,1 % pacientů užívajících bosutinib s nebo bez jakékoliv mutace na začátku studie, v uvedeném pořadí. Výskyt MMR ve 24. týdnu u pacientů, u kterých randomizovaná léčba představovala třetí, čtvrtou nebo pátou nebo vyšší linii TKI, byl 29,3 %, 25 % a 16,1 % u pacientů léčených asciminibem a 20 %, 13,8 % a 0 % u pacientů užívajících bosutinib, v uvedeném pořadí.

Odhadovaný podíl pacientů užívajících asciminib a udržujících MMR po dobu alespoň 120 týdnů podle Kaplana Meiera byl 97 % (95% CI: 88,6; 99,2).

Hodnocení režimů 80 mg jednou denně a 40 mg dvakrát denně u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI ve studii A2302 (ASC4OPT)
Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v dávkách 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI byly hodnoceny v multicentrické, otevřené klinické studii s optimalizací léčby A2302 (ASC4OPT) fáze III. V této klinické studii bylo 169 pacientů randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě 40 mg dvakrát denně (n=85), nebo 80 mg jednou denně (n=84). Primárním cílem bylo odhadnout celkovou MMR asciminibu ve 48. týdnu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5    Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více inhibitory tyrosinkinázy (ASC4OPT)
 

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Scemblix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Asciminib se rychle vstřebává, přičemž medián maximální plazmatické hladiny (T_max) je dosažen 2 až 3 hodiny po perorálním podání a to nezávisle na dávce. Geometrický průměr (geoCV%) C_max, AUC_tau a C_min v ustáleném stavu je 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) a 263 ng/ml (68 %) po podání asciminibu v dávce 40 mg dvakrát denně. Geometrický průměr (geoCV%) C_max, AUC_tau a C_min v ustáleném stavu je 1 781 ng/ml (23 %), 15 112 ng*h/ml (28 %) a 193 ng/ml (40 %) po podání asciminibu v dávce 80 mg jednou denně. Modely PBPK předpovídají, že absorpce asciminibu je přibližně 100%, zatímco biologická dostupnost je přibližně 73%.

Biologická dostupnost asciminibu může být snížena souběžným perorálním podáváním léčivých přípravků obsahujících hydroxypropyl-β-cyklodextrin jako pomocnou látku. Souběžné podávání opakovaných dávek perorálního roztoku itrakonazolu obsahujícího hydroxypropyl-β-cyklodextrin v celkové dávce 8 g s dávkou 40 mg asciminibu snížilo AUC_inf asciminibu u zdravých jedinců o 40,2 %.

Vliv potravy
Konzumace jídla snižuje biologickou dostupnost asciminibu, přičemž jídlo s vysokým obsahem tuku má větší dopad na farmakokinetiku asciminibu než jídlo s nízkým obsahem tuku. AUC asciminibu je snížena o 62,3 % s jídlem s vysokým obsahem tuku a o 30 % s jídlem s nízkým obsahem tuku ve srovnání se stavem nalačno (viz bod 4.2).

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy je zdánlivý distribuční objem asciminibu v ustáleném stavu 111 litrů. Dle údajů in vitro je Asciminib distribuován hlavně do plazmy, s průměrným poměrem krev/plazma 0,58, nezávisle na dávce. Asciminib se z 97,3 % váže na lidské plazmatické proteiny a to nezávisle na dávce.

Biotransformace

Asciminib je primárně metabolizován oxidací zprostředkovanou CYP3A4 a glukuronidací zprostředkovanou UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavní složkou cirkulující v plazmě (92,7 % podané dávky).

Eliminace

Asciminib je vylučován převážně stolicí s malým přispěním renální cesty. Po perorálním podání jedné dávky 80 mg asciminibu značeného [14C] bylo 80 % dávky asciminibu nalezeno ve stolici a 11 % v moči zdravých jedinců. Eliminace nezměněného asciminibu stolicí představuje 56,7 % podané dávky.

Asciminib je vylučován žlučí prostřednictvím BCRP proteinu, který způsobuje odolnost nádorů prsu.

Na základě populační farmakokinetické analýzy je celková perorální clearance (Cl/F) asciminibu po podání celkové denní dávky 80 mg 7 l/hod. Poločas eliminace asciminibu je mezi 7 a 15 hodinami při celkové denní dávce 80 mg.

Linearita/nelinearita

Asciminib vykazuje s dávkou mírné více než proporcionální zvýšení expozice v ustáleném stavu (AUC a C_max) v rozmezí dávek 10 až 200 mg podávaných jednou nebo dvakrát denně.

Geometrický průměr akumulace je přibližně dvojnásobný. Rovnovážného stavu je dosaženo během 3 dnů při dávce 40 mg dvakrát denně.

Hodnocení vztahu expozice a odpovědi pro režimy dávkování 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně

Na základě modelu vyjadřující vztah expozice a odpovědi z klinické studie A2302 (ASC4OPT) u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI byl predikován výskyt MMR ve 48. týdnu o 3 % vyšší (42,6 % [95% CI: 38,4; 46]) pro dávkování 40 mg dvakrát denně než u dávkování 80 mg jednou denně (39,6 % [95% CI: 35,4; 43]) (viz body 4.4 a 5.1).

Hodnocení potenciálu pro lékové interakce in vitro

Asciminib je metabolizován několika cestami včetně enzymů CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a vylučován do žluči pomocí transportéru BCRP. Léčivé přípravky inhibující nebo indukující dráhy CYP3A4, UGT a/nebo BCRP mohou změnit expozici asciminibu.

Enzymy CYP450 a UGT
Asciminib v koncentracích, které jsou dosaženy v plazmě při 40 mg dvakrát denně, reverzibilně inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro. Asciminib může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 4.5).

Transportéry
Asciminib je substrátem BCRP a P gp.

Asciminib inhibuje BCRP, P-gp a OATP1B s hodnotami Ki 24, 22 a 2 µmol v uvedeném pořadí. Na základě PBPK modelů může asciminib zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty transportérů P-gp a BCRP.

Zvláštní populace
    
Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Systémová expozice asciminibu není v žádném klinicky relevantním rozsahu ovlivněna pohlavím, rasou nebo tělesnou hmotností.
    
Porucha funkce ledvin
Byla provedena specializovaná studie týkající se poruchy funkce ledvin zahrnující 6 jedinců s normální funkcí ledvin (absolutní glomerulární filtrace [aGFR] ≥90 ml/min) a 8 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu (aGFR 15 až <30 ml/min). Po perorálním podání jednorázové dávky 40 mg asciminibu se AUC_inf asciminibu zvýšila o 56 % a C_max o 8 % u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). Populační farmakokinetické modely naznačují zvýšení mediánu ustáleného stavu AUC_{0-24 h} asciminibu o 11,5 % u jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin.
    
Porucha funkce jater
Studie zaměřená na sledování vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku asciminibu zahrnovala 8 jedinců s normální funkcí jater, 8 jedinců s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre A - 5 6 bodů), 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre B - 7 9 bodů) a 8 jedinců s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre C - 10 15 bodů). Po perorálním podání jednorázové dávky 40 mg asciminibu se u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila AUC_inf asciminibu oproti jedincům s normální funkcí jater o 22 %, 3 % a 66 %, v uvedeném pořadí (viz bod 4.2).

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní farmakologie

V in vivo studiích zaměřených na sledování bezpečnosti srdeční činnosti u psů byly pozorovány mírné kardiovaskulární účinky (zvýšená srdeční frekvence, snížený systolický tlak, snížený střední arteriální tlak a snížený arteriální pulzní tlak), pravděpodobně při expozicích AUC 12krát vyšších než je dosaženo u pacientů při doporučené dávce (RD) 40 mg dvakrát denně a 8krát vyšších při RD 80 mg jednou denně.

Toxicita po opakované dávce

Účinky na pankreas (zvýšené hladiny amylázy a lipázy v krvi, léze acinárních buněk) se objevily u psů při expozicích AUC nižších, než je dosaženo u pacientů při RD 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně. Byl pozorován trend k zotavení.

U potkanů, psů a opic bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů a/nebo bilirubinu. U potkanů a u opic byly pozorovány histopatologické jaterní změny (centrilobulární hepatocelulární hypertrofie, mírná hyperplazie žlučovodů, zvýšená individuální nekróza hepatocytů a difúzní hepatocelulární hypertrofie). Tyto změny se objevily při expozicích AUC buď ekvivalentních (potkani) nebo 8 až 18krát vyšších (psi a opice) než jsou ty, kterých bylo dosaženo u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně. Změny byly plně reverzibilní.

Účinky na hematopoetický systém (redukce hmoty erytrocytů, výraznější pigmentace sleziny nebo kostní dřeně a zvýšení počtu retikulocytů) odpovídaly mírné a regenerativní, extravaskulární, hemolytické anémii u všech druhů. Tyto změny se objevily při expozicích AUC buď ekvivalentních (potkani) nebo 8 až 14krát vyšších (psi a opice) než jsou expozice dosažené u pacientů při RD 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně. Tyto změny byly plně reverzibilní.

Minimální slizniční hypertrofie/hyperplazie (zvětšení tloušťky sliznice s častým prodlužováním klků) byla přítomna v duodenu potkanů při expozicích AUC 30krát vyšších, než bylo dosaženo u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, nebo 22krát vyšších při doporučené dávce 80 mg jednou denně. Tato změna byla plně reverzibilní.

Minimální nebo mírná hypertrofie nadledvin a mírně až středně snížená vakuolizace v zona fasciculata se objevily při expozicích AUC, které byly buď ekvivalentní (opice) nebo 19krát vyšší (potkani) než u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, nebo při expozicích AUC, které byly buď ekvivalentní (opice) nebo 13krát vyšší (potkani) než u pacientů při doporučené dávce 80 mg jednou denně. Změny byly plně reverzibilní.

Kancerogenita a mutagenita

Asciminib nevykazoval in vitro ani in vivo mutagenní, klastogenní ani aneugenní potenciál.

Ve 2leté studii kancerogenity byly u samic potkanů pozorovány nenádorové proliferační změny spočívající v hyperplazii Sertoliho buněk vaječníků při dávkách 30 mg/kg/den nebo vyšších. Benigní nádory Sertoliho buněk ve vaječnících byly pozorovány u samic potkanů při nejvyšší dávce 66 mg/kg/den. Expozice AUC asciminibu u samic potkanů v dávce 66 mg/kg/den byly obecně 8krát vyšší než expozice dosažené u pacientů při dávce 40 mg dvakrát denně, nebo 5krát vyšší při dávce 80 mg jednou denně.

Klinický význam těchto nálezů není v současnosti znám.

Reprodukční toxicita

Reprodukční studie na zvířatech u březích potkanů a králíků prokázaly, že perorální podání asciminibu během organogeneze vyvolalo embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu.

Ve studiích embryofetálního vývoje byl u potkanů pozorován mírný nárůst fetálních malformací (anasarka a srdeční malformace) a zvýšený výskyt viscerálních a kosterních variant. U králíků byl pozorován zvýšený výskyt resorpcí svědčících pro embryofetální mortalitu a nízký výskyt srdečních malformací svědčících o teratogenitě. U potkanů při fetální hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) 25 mg/kg/den byly expozice AUC stejné nebo nižší jako ty, u kterých bylo dosaženo u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně, v uvedeném pořadí. U králíků při fetální NOAEL 15 mg/kg/den byly expozice AUC ekvivalentní nebo nižší těm, u kterých byla expozice dosažena u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně, v uvedeném pořadí.

Ve studii fertility u potkanů asciminib neovlivnil reprodukční funkci u samců a samic. Mírný účinek na motilitu samčích spermií a počet spermií byl pozorován při dávkách 200 mg/kg/den, pravděpodobně při expozicích AUC 19krát vyšších, než jsou expozice dosažené u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, nebo 13krát vyšších při doporučené dávce 80 mg jednou denně.

Studie prenatální a postnatální vývojové toxicity nebyla provedena.

Fototoxicita

U myší vykazoval asciminib fototoxické účinky závislé na dávce počínaje dávkou 200 mg/kg/den. Při NOAEL 60 mg/kg/den byla expozice založená na C_max v plazmě 15krát vyšší než expozice u pacientů užívajících doporučenou dávku 40 mg dvakrát denně, nebo 6krát vyšší při doporučené dávce 80 mg jednou denně.

6.1    Seznam pomocných látek

Scemblix 20 mg and 40 mg potahované tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza (E 460i)
Hyprolóza (E 463)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Magnesium-stearát
Mastek (E 553b)
Koloidní oxid křemičitý
Lecithin (E 322)
Xanthanová klovatina (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)

pouze Scemblix 20 mg potahované tablety

Žlutý oxid železitý (E 172)

pouze Scemblix 40 mg potahované tablety

Černý oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Přípravek Scemblix je dodáván v PCTFE/PVC/Al blistru obsahující 10 potahovaných tablet.

K dispozici jsou následující velikosti balení:
Balení obsahující 20 nebo 60 potahovaných tablet.

Přípravek Scemblix 40 mg potahované tablety je dostupný i ve vícečetném balení obsahující 180 (3 balení po 60) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko

EU/1/22/1670/001‑005

25. srpna 2022

17.11.2025

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.