SPC přípravku MEKINIST®

Mekinist 0,5 mg potahované tablety
Mekinist 2 mg potahované tablety

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 0,5 mg trametinibu.

Mekinist 2 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 2 mg trametinibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Potahovaná tableta (tableta)

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Žluté, téměř oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 5,0 x 9,0 mm, s vyraženým logem společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.

Mekinist 2 mg potahované tablety

Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 7,6 mm, s vyraženým logem společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.

4.1    Terapeutické indikace

Melanom

Trametinib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

Klinická účinnost trametinibu užívaného v monoterapii nebyla prokázána u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF (viz bod 5.1).

Adjuvantní léčba melanomu

Trametinib je v kombinaci s dabrafenibem indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s melanomem stadia III s mutací V600 genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba trametinibem má být zahájena a vedena pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby.

Pacient musí mít před zahájením léčby trametinibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

Dávkování

Doporučená dávka trametinibu, užívaného buď v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem, je 2 mg jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem je 150 mg dvakrát denně.

Délka léčby

Je doporučeno pokračovat v léčbě trametinibem, dokud z ní má pacient prospěch nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita (viz tabulka 2). Při adjuvantní léčbě melanomu mají být pacienti léčeni po dobu 12 měsíců, pokud nedojde k rekurenci onemocnění nebo se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, má být tato dávka užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 12 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, podávaného v kombinaci s trametinibem, má být dávka dabrafenibu užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin.

Úprava dávkování

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulky 1 a 2).

Vyskytne-li se u pacienta spinocelulární karcinom (cuSCC) nebo nový primární melanom, úprava dávky se nedoporučuje (pro další informace viz SmPC dabrafenibu).

Tabulka 1    Doporučené snižování dávek

Tabulka 2    Schéma úpravy dávkování na základě stupně nežádoucích účinků (kromě pyrexie)

Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka nemá přesáhnout 2 mg jednou denně.

Pyrexie
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba (trametinibem, pokud se používá v monoterapii, a trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinaci) má být přerušena. V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce, a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí (viz bod 4.4). Trametinib nebo trametinib i dabrafenib, pokud se používají v kombinaci, mají být znovu nasazeny, pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď (1) ve stejné dávce, nebo (2) v dávce snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.

V případě toxicity spojené s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se musí dávka obou látek snížit, přerušit jejich podávání nebo ukončit léčba oběma látkami současně. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní (primárně spojené s dabrafenibem), snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluze retinální žíly (retinal vein occlusion, RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida (primárně spojené s trametinibem).

Výjimky ve změně dávkování (kde je snížena dávka jenom jedné ze dvou látek) u vybraných nežádoucích účinků

Uveitida
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem. (viz bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS
U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS musí být zváženy přínosy a rizika před pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory
Léčba trametinibem má být přerušena u pacientů s asymptomatickým, > 10% absolutním poklesem LVEF proti výchozímu stavu a s ejekční frakcí pod stanoveným dolním limitem normálních hodnot (LLN, lower limit of normal), (viz bod 4.4). Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. Pokud dojde k úpravě LVEF, může být léčba trametinibem obnovena, ale dávka má být snížena o jednu dávkovací hladinu a pacient má být pečlivě monitorován (viz bod 4.4).

Léčba trametinibem má být trvale ukončena u pacientů s dysfunkcí levé komory stupně 3 nebo 4 nebo s klinicky významným snížením LVEF, které se neupraví do 4 týdnů (viz bod 4.4).

Okluze retinální žíly (RVO) a odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED)
Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, doporučuje se okamžité provedení oftalmologického vyšetření. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba trametinibem podávaným jak v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem, trvale ukončena. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. V případě diagnózy odchlípení sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 (viz bod 4.4).

Tabulka 3    Doporučená úprava dávkování trametinibu při odchlípení sítnice

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida
U pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty musí být léčba trametinibem přerušena a je nutné pokračovat v klinickém sledování. U pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou musí být léčba trametinibem trvale ukončena. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se v případě výskytu ILD či pneumonitidy změna dávky dabrafenibu nevyžaduje.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou pro trametinib k dispozici žádné klinické údaje, a proto potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit. Trametinib je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Dostupné údaje z klinické farmakologické studie naznačují omezený vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater na expozici trametinibu (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem.

Pacienti jiné než bělošské rasy
Bezpečnost a účinnost trametinibu u pacientů jiné než bělošské rasy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
U pacientů > 65 let není nutná úprava úvodní dávky. U pacientů > 65 let může být častější potřeba úpravy dávkování (viz tabulky 1 a 2 výše), (viz bod 4.8).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost trametinibu ve formě tablet u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Studie u zvířecích mláďat prokázaly nežádoucí účinky trametinibu, které u dospělých zvířat nebyly pozorovány (viz bod 5.3).

Způsob podání

Trametinib se užívá perorálně a zapíjí se sklenicí vody. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit a mají se užívat bez jídla, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Je doporučeno užívat dávku trametinibu každý den přibližně ve stejnou dobu. Jakmile se užívá trametinib a dabrafenib v kombinaci, trametinib se podává jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Pokud pacient po užití trametinibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem naleznete v SmPC dabrafenibu.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je nutné před zahájením léčby prostudovat SmPC dabrafenibu. V SmPC dabrafenibu naleznete další informace týkající se upozornění a opatření spojených s léčbou dabrafenibem.

Testování na přítomnost mutace V600 genu BRAF

Účinnost a bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u pacientů s melanomem s negativním výsledkem testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF.

Monoterapie trametinibem ve srovnání s inhibitory BRAF

Monoterapie trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF nebyla v klinické studii srovnávána s terapií BRAF inhibitorem. Na základě porovnání mezi studiemi se jeví celkové přežití a přežití bez progrese srovnatelné u trametinibu a BRAF inhibitoru, avšak celkový podíl odpovědí na léčbu byl nižší u pacientů léčených trametinibem než u pacientů léčených BRAF inhibitory.

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s melanomem po progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF

Údaje u pacientů, kteří užívali trametinib v kombinaci s dabrafenibem po předchozí progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené. Tyto údaje ukazují, že u těchto pacientů bude účinnost kombinace nižší (viz bod 5.1). Z toho důvodu by před léčbou touto kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Nové malignity

Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou vyskytovat, když je trametinib podáván v kombinaci s dabrafenibem.

Kožní malignity

Spinocelulární karcinom (cuSCC)
Případy cuSCC (včetně keratoakantomu) byly hlášeny u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem. Spinocelulární karcinom je možné řešit excizí, změna léčby není vyžadována. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Nový primární melanom
U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy nově diagnostikovaného primárního melanomu. Případy nového primárního melanomu je možné léčit excizí a nevyžadují změnu léčby. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci

U pacientů s mutacemi v RAS může dabrafenib na základě mechanismu účinku zvyšovat riziko vzniku malignit mimo kožní lokalizaci. V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem prostudujte SmPC dabrafenibu (bod 4.4). V případě malignit s pozitivními mutacemi v RAS se nevyžaduje změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem.

Hemoragie

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně závažných hemoragických příhod a fatální hemoragie (viz bod 4.8). Pravděpodobnost vzniku těchto příhod u pacientů s nízkým počtem trombocytů (< 75 000) nebyla stanovena, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, má být pacient léčen tak, jak je klinicky indikováno.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF (viz bod 4.8). V klinických studiích byl medián doby do výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců.

Trametinib má být u pacientů s poruchou funkce levé komory užíván s opatrností. Pacienti s dysfunkcí levé komory, se srdečním selháním třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association, akutním koronárním syndromem v průběhu posledních 6 měsíců, klinicky významnými nekontrolovanými arytmiemi a nekontrolovanou hypertenzí byli vyloučeni z klinických studií a bezpečnost použití trametinibu u této populace proto není známa. LVEF má být posouzena u všech pacientů před zahájením léčby trametinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po celou dobu léčby v přibližně 3měsíčních intervalech (úprava dávkování viz bod 4.2).

U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem se ojediněle objevila akutní, závažná dysfunkce levé komory srdeční, způsobená myokarditidou. Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné odeznění obtíží. Při zhoršujících se známkách nebo příznacích srdeční dysfunkce mají mít lékaři na paměti možnost myokarditidy.

Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Výskyt a závažnost horečky jsou zvýšeny v případě kombinační terapie (viz bod 4.4 SmPC dabrafenibu). U pacientů, kteří užívají trametinib v kombinaci s dabrafenibem, může být horečka doprovázena těžkým rigorem, dehydratací a hypotenzí, která může v některých případech vést k akutní renální insuficienci.

Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba (trametinibem, pokud se používá v monoterapii, a trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinaci) má být přerušena (viz bod 5.1). V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky (viz bod 4.2).

Hypertenze

V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní (viz bod 4.8). Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

V klinické studii fáze III se u 2,4 % (5/211) pacientů léčených trametinibem v monoterapii rozvinulo intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, všech pět pacientů muselo být hospitalizováno. Medián doby do prvního výskytu intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy byl 160 dní (rozmezí 60 až 172 dní). Ve studiích MEK115306 a MEK116513 se u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % (2/209), respektive 1 % (4/350), objevila pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8).

Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou (viz bod 4.2). V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se může pokračovat v podávání dabrafenibu ve stejné dávce.

Poruchy vidění

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se můžou objevit poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním (viz bod 4.8). V klinických studiích byly také u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášeny případy uveitidy a iridocyklitidy.

Trametinib se nedoporučuje podávat pacientům s okluzí retinální žíly v anamnéze. Bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u jedinců s predispozičními faktory pro okluzi retinální žíly, včetně nekontrolovaného glaukomu nebo okulární hypertenze, nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu mellitu nebo hyperviskózního nebo hyperkoagulačního syndromu v anamnéze.

Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, doporučuje se okamžité provedení oftalmologického vyšetření. V případě diagnózy odchlípení pigmentového epitelu sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 (viz bod 4.2); v případě diagnostikované uveitidy prostudujte SmPC dabrafenibu, bod 4.4. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba trametinibem trvale ukončena. Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem po stanovení diagnózy okluze retinální žíly nebo odchlípení retinálního pigmentu není vyžadována. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem po stanovení diagnózy uveitidy není vyžadována.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů ve studiích s trametinibem v monoterapii a u přibližně 24 % pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení dávky.

Rhabdomyolýza

Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). V některých případech byli pacienti schopni pokračovat v léčbě trametinibem. V závažnějších případech byla nutná hospitalizace, přerušení nebo úplné ukončení podávání trametinibu nebo kombinace trametinibu a dabrafenibu. Známky či příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické zhodnocení a indikovanou léčbu.

Selhání ledvin

V klinických studiích bylo u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem zjištěno selhání ledvin. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Pankreatitida

V klinických studiích byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášena pankreatitida. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4).

Účinky na játra

V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení léčby trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem. V monitorování jaterních funkcí je možno následně pokračovat podle klinické potřeby.

Porucha funkce jater

Protože metabolismus a vylučování žlučí jsou primárními cestami vylučování trametinibu, je při podávání trametinibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater zapotřebí opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).

Hluboká žilní trombóza (DVT)/plicní embolie (PE)

Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se můžou vyskytnout v průběhu užívání trametinibu buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dabrafenibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete.

Závažné kožní nežádoucí reakce

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a lékových reakcí s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pacienti mají být před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem a tramentinibem ukončit.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a nebo v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) byly hlášeny kolitidy a gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky. Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je zapotřebí zvýšené opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro gastrointestinální perforaci, včetně divertikulitidy v anamnéze, metastáz v gastrointestinálním traktu a současného užívání léčivých přípravků se známým rizikem gastrointestinální perforace.

Sarkoidóza

U pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy sarkoidózy většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě trametinibem a dabrafenibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání trametinibu a dabrafenibu přerušeno a zahájena léčba HLH.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, preexistující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Pacienti s rizikovými faktory TLS mají být pečlivě sledováni a je třeba u nich zvážit profylaktickou hydrataci. TLS má být léčen okamžitě, jak je klinicky indikováno.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib

Vzhledem k tomu, že trametinib je metabolizován především deacetylací za pomoci hydrolytických enzymů (např. karboxylesterázy), je nepravděpodobné, že by jeho farmakokinetika byla ovlivněna jinými látkami přes metabolické interakce (viz bod 5.2). Lékové interakce prostřednictvím těchto hydrolytických enzymů nelze vyloučit a mohou mít vliv na expozici trametinibu.

Trametinib je in-vitro substrátem efluxního transportéru P gp. Protože nelze vyloučit, že silná inhibice jaterního P gp může vést ke zvýšení hladin trametinibu, doporučuje se obezřetnost při současném podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory P gp (např. verapamil, cyklosporin, ritonavir, chinidin, itrakonazol).

Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky

Jak vyplývá z in vitro a in vivo údajů, není pravděpodobné, že by trametinib významně ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím interakce s CYP enzymy nebo s transportéry (viz bod 5.2). Trametinib může způsobit přechodnou inhibici BCRP substrátů (např. pitavastatinu) ve střevě, která může být minimalizována odděleným podáním (s minimálně 2hodinovým odstupem) těchto léků a trametinibu.

Na základě klinických údajů se neočekává ztráta účinnosti hormonální antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii (viz bod 5.2).

Léčba v kombinaci s dabrafenibem

Informace o interakcích při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem naleznete v bodech 4.4 a 4.5 v SmPC dabrafenibu.

Vliv potravy na trametinib

Pacienti mají užívat trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu (viz body 4.2 a 5.2).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Pacientky ve fertilním věku musí být informovány, že mají v průběhu léčby trametinibem a po dobu 16 týdnů po ukončení léčby používat účinné antikoncepční metody.

Užívání s dabrafenibem může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto se má při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem použít alternativní metoda antikoncepce (např. bariérová metoda antikoncepce). Další informace naleznete v SmPC dabrafenibu.

Těhotenství

Odpovídající kontrolované studie s trametinibem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Trametinib se nemá podávat těhotným ženám. Pokud je trametinib užíván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby trametinibem, musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se trametinib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Trametinib se nemá podávat kojícím matkám. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu trametinibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu.

Fertilita

Údaje pro trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem týkající se člověka nejsou k dispozici. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na samičí pohlavní orgány (viz bod 5.3). Trametinib může narušit fertilitu u člověka.

Muži užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem

Účinky dabrafenibu na spermatogenezi byly pozorovány u zvířat, kterým byl podáván dabrafenib. Pacienti (muži), užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem, musí být informováni o možném riziku narušení spermatogeneze, které může být ireversibilní. Další informace jsou uvedeny v SmPC dabrafenibu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trametinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopen provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků trametinibu. Pacienti mají být poučeni o možné únavě, závratích a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost trametinibu v monoterapii byla hodnocena ve studiích MEK114267, MEK113583 a MEK111054 u celkové populace 329 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich bylo 211 léčeno trametinibem pro melanom s mutací V600 genu BRAF v randomizované otevřené studii fáze III MEK114267 (METRIC) (viz bod 5.1). Nejčastější nežádoucí účinky trametinibu (incidence ≥ 20 %) zahrnovaly vyrážku, průjem, únavu, periferní edém, nauzeu a akneiformní dermatitidu.

Bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se hodnotila u celkové populace 1 076 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF (adjuvantní léčba) a pacientů s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně a dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací pro melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných studiích fáze III, MEK115306 (COMBI-d) a MEK116513 (COMBI-v), 435 pacientů bylo léčeno kombinací v adjuvantní léčbě melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci, v randomizované studii fáze III BRF115532 (COMBI-AD) a 82 pacientů bylo léčeno kombinací pro NSCLC s mutací V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF113928 (viz bod 5.1).

Nejčastější nežádoucí účinky (incidence ≥ 20 %) trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byly horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů, a vyrážka.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v souvislosti s trametinibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii trametinibem (tabulka 4) a pro trametinib v kombinaci s dabrafenibem (tabulka 5).

Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA.
Ke klasifikaci frekvence byla použita následující konvence:
Velmi časté         ³ 1/10
Časté                  ³ 1/100 až < 1/10
Méně časté         ³ 1/1 000 až < 1/100
Vzácné                ³ 1/10 000 až < 1/1 000
Velmi vzácné       < 1/10 000
Není známo        (z dostupných údajů nelze určit)
Zařazení do jednotlivých kategorií bylo provedeno na základě absolutních frekvencí v klinických studiích. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti.

Tabulka 4    Nežádoucí účinky při monoterapii trametinibem

Tabulka 5    Nežádoucí účinky při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nové malignity

Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou objevit, když je trametinib užíván v kombinaci s dabrafenibem. Více podrobností naleznete v SmPC dabrafenibu.

Hemoragie

U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Většina krvácivých příhod byla mírná. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily u celkové populace při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % (8/1 076) pacientů. Medián doby do výskytu prvních hemoragických příhod pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu byl 94 dní ve studiích fáze III týkajících se melanomu a 75 dní ve studii u pacientů s NSCLC, kteří již dostávali předchozí protinádorovou terapii.

Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační a antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, pacient má být léčen tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.4).

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Při léčbě trametinibem v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF. V klinických studiích byl medián doby do prvního výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. V celkové populaci pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy snížení LVEF u 6 % (65/1 076) pacientů, většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším než místní dolní hranice normy nebyli do klinické studie s trametinibem zařazováni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být trametinib používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Pyrexie

Při léčbě trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem v klinických studiích byla hlášena pyrexie, nicméně výskyt a závažnost pyrexie byly vyšší v kombinované terapii. Více viz body 4.4 a 4.8 SmPC dabrafenibu.

Účinky na játra

V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinované léčbě s dabrafenibem byly hlášeny nežádoucí účinky na játra - nejčastěji zvýšení ALT a AST, většinou stupně závažnosti 1 nebo 2. Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby trametinibem v monoterapii. Nežádoucí účinky na játra byly zjištěny v klinických studiích, ve kterých byli pacienti monitorováni každé čtyři týdny. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Hypertenze

V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií (viz bod 4.4).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

U pacientů léčených trametinibem nebo kombinací s dabrafenibem se může objevit intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida. Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou (viz body 4.2 a 4.4).

Poruchy vidění

U pacientů užívajících trametinib byly pozorovány poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním (viz body 4.2 a 4.4).

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů užívajících trametinib v monoterapii a u přibližně 24 % pacientů užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem v celkové populaci. Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících trametinib samotný nebo v kombinaci s dabrafenibem byla hlášena rhabdomyolýza. Známky a příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a indikovanou léčbu (viz bod 4.4).

Pankreatitida

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byla hlášena pankreatitida. Více viz SmPC dabrafenibu.

Renální selhání

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno renální selhání. Více viz SmPC dabrafenibu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

V klinické studii fáze III s trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem (n = 211) bylo 49 pacientů (23 %) ve věku ≥ 65 let a 9 pacientů (4 %) ve věku ≥ 75 let. Podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, byl podobný u jedinců ve věku < 65 let jako u jedinců ve věku ≥ 65 let. U pacientů ve věku ≥ 65 let byla větší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, které vedly k trvalému ukončení léčby, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.

V celkové populaci léčené trametinibem v kombinaci s dabrafenibem (n = 1 076) bylo 265 pacientů (25 %) ve věku ≥ 65 let, 62 pacientů (6 %) bylo ve věku ≥ 75 let. Podíl pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku ≥ 65 let ve všech studiích. U pacientů ve věku ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky s větší frekvencí k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace trametinibu s dabrafenibem byla hodnocena v multikohortové, otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný bezpečnostní profil kombinace trametinibu s dabrafenibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: [email protected]

4.9    Předávkování

V klinických studiích s trametinibem v monoterapii byl hlášen jeden případ náhodného předávkování, a to jednotlivou dávkou 4 mg. Po tomto předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. V klinických studiích s kombinací trametinibu a dabrafenibu bylo hlášeno 11 případů předávkování trametinibem (4 mg); žádné závažné nežádoucí účinky nebyly hlášeny. Pro předávkování trametinibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01

Mechanismus účinku

Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2 a kinázové aktivity. Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U melanomu a dalších nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF.

Kombinace s dabrafenibem

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace trametinibu s dabrafenibem prokázala in vitro protinádorovou aktivitu v buněčných liniích melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF a in vivo oddaluje vznik rezistence u xenograftů melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF

Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem musí být u pacientů potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce (PCR) vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, který má certifikaci CE. Test bMx THxID BRAF je PCR specifická pro určitou alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu (FFPE). Tento test byl navržen ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků). Neklinické a klinické studie s retrospektivní dvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií (n = 876), ve kterých byla prokázána pozitivní mutace pomocí testu THxID BRAF a které byly následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %.

Farmakodynamické účinky

Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu BRAF a v melanomových xenograftových modelech.

U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 (marker buněčné proliferace) a zvýšení p27 (marker apoptózy). Tyto změny byly závislé na dávce. Průměrné koncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v 24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice MEK dráhy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom

V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena.

• Trametinib v kombinaci s dabrafenibem

Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu (2 mg jednou denně) v kombinaci s dabrafenibem (150 mg dvakrát denně) k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů s neresekovatelným (stupeň IIIC) nebo metastazujícím (stupeň IV) kožním melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), s klíčovým sekundárním cílovým parametrem celkového přežití (overall survival, OS). Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus  ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií (n = 211), nebo dabrafenibem (n = 212). Většina subjektů byla bělošské rasy (> 99 %) a mužského pohlaví (53 %), medián věku činil 56 let (28 % pacientů bylo ≥ 65 let). Většina subjektů (67 %) měla stupeň onemocnění IVM1c. Většina subjektů měla LDH ≤ ULN (65 %), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (85 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 7 měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem (25,8 měsíců versus 18,7 měsíců) s 5letým přežitím 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem (tabulka 6, obrázek 1). Zdá se, že Kaplanova Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 1). Pětiletá míra celkového přežití byla 40 % (95% CI: 31,2; 48,4) v rameni s kombinovanou terapií oproti 33 % (95% CI: 25,0; 41,0) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 8,4; 26,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 14 % (95% CI: 6,8; 23,1) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 6    Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306 (COMBI d)

Obrázek 1    Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306 (ITT populace)

Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového podílu odpovědí na léčbu (ORR) a delší trvání odpovědi (DoR) bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (tabulka 7).

Tabulka 7    Výsledky účinnosti ve studii MEK115306 (COMBI-d)

MEK116513 (COMBI-v):
Studie MEK116513 (COMBI-v) byla 2ramenná randomizovaná otevřená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo metastazujícícho melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (OS) s klíčovým sekundárním cílovým parametrem PFS. Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus £ ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla bělošské rasy (> 96 %) a mužského pohlaví (55 %), medián věku činil 55 let (24 % pacientů bylo ≥ 65 let). Většina subjektů (61 % celkově) měla stupeň onemocnění IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN (67 %), ECOG výkonnostní stav 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (89 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 8 měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem (26,0 měsíců versus 17,8 měsíců) s 5letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem (tabulka 8, obrázek 2). Zdá se, že Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 2). Pětiletá míra celkového přežití byla 46 % (95% CI: 38,8; 52,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 28 % (95% CI: 22,5; 34,6) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 9,3; 23,3) v rameni s kombinovanou terapií oproti 10 % (95% CI: 5,1; 17,4) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 8    Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513 (COMBI v)

Obrázek 2    Kaplanovy-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie MEK116513

Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem (tabulka 9).

Tabulka 9    Výsledky účinnosti ve studii MEK116513 (COMBI-v)

Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem (viz bod 4.4). Míra odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % (95% CI: 4,4; 34,9) a medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 1,9; 5,2). Podobné výsledky byly hlášeny u 45 % pacientů, kteří přestoupili z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědí u těchto pacientů byl 13 % (95% CI: 5,0; 27,0), medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 2; 4).

Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace trametinibu s dabrafenibem u pacientů s melanomem s pozitivní mutací v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené, multicentrické studii fáze II (COMBI-MB). Celkový počet 125 pacientů byl rozdělen do 4 kohort:

• Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0, 1 nebo 2.

Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1. Sekundárními cílovými parametry studie byly zkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10    Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii COMBI-MB

•    Trametinib v monoterapii

Pacienti dříve neléčení
Účinnost a bezpečnost trametinibu byla hodnocena u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF (V600E a V600K) v randomizované, otevřené studii fáze III (MEK114267 [METRIC]). U pacientů bylo nutné ověřit stav mutace V600 genu BRAF.

Pacienti (n = 322), kteří nebyli dříve léčeni nebo absolvovali jednu předchozí chemoterapii pro metastazující onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat (ITT) population], byli randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene s chemoterapií (dakarbazin 1 000 mg/m2 každé 3 týdny nebo paklitaxel 175 mg/m² každé 3 týdny). Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání s chemoterapií se zaměřením na PFS u pacientů s pokročilým/metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz (n = 273), kteří byli označeni jako primární populace k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly PFS u ITT populace a OS, ORR a DoR u primární populace k hodnocení účinnosti a u ITT populace. Pacientům v rameni s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění, přešlo celkem 51 (47 %) na léčbu trametinibem.

Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil 54 let (22 % bylo ve věku  65 let); všichni pacienti měli ECOG stav 0 nebo 1; a 3 % pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů (87 %) v ITT populaci měla mutaci V600E genu BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů (66 %) neabsolvovala žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastazující onemocnění.

Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci, z tohoto důvodu jsou v tabulce 11 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. Kaplanovy-Meierovy křivky OS hodnoceného zkoušejícími (post-hoc analýza z 20. května 2013) jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 11    Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími (ITT populace)

V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné (HR = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p = 0,0788).

Dodatečná analýza OS byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz tabulka 12.

V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to bylo 65 % pacientů.

Tabulka 12    Údaje o přežití pacientů z primární a post hoc analýzy

Obrázek 3    Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (OS - ad hoc analýza 20. května 2013)

Vysvětlivky: Proportion alive: Poměr přežívajících pacientů; Time from randomization (months): Doba od randomizace pacientů (měsíce)

Předchozí léčba BRAF inhibitory
Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem.

V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem.

Adjuvantní léčba melanomu stadia III

BRF115532 (COMBI-AD)
Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním melanomem stadia III (Stadium IIIA [metastázy v lymfatických uzlinách > 1 mm], IIIB nebo IIIC) s mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně) nebo 2 placeba po dobu 12 měsíců. Zařazení do studie bylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou, včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity mohli být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli stratifikováni dle typu mutace genu BRAF (V600E versus V600K) a dle úrovně melanomu stadia III (klasifikace dle 7. vydání American Joint Committee on Cancer [AJCC] Melanoma Staging System) před operací (různá úroveň postižení lymfatických uzlin, velikost primárního nádoru, přítomnost ulcerace). Primárním cílovým parametrem byla délka přežití bez relapsu onemocnění (RFS-relapse-free survival) hodnocená zkoušejícím, definovaná jako čas od randomizace po rekurenci onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry zahrnují celkové přežití (OS -overall survival – klíčový sekundární cílový parametr), stav bez relapsu (FFR-freedom from relapse) a přežití bez vzdálených metastáz (DMFS- distant metastasis-free survival).

Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba (n=438) a placebo (n=432). Většina pacientů byla bělošské rasy (99 %), muži (55 %) s mediánem věku 51 let (18 % bylo ≥ 65 let). Do studie byli zařazeni pacienti s různými úrovněmi melanomu stádia III, před resekcí; 18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární nádor bez ulcerace. Většina pacientů (91 %) mělo mutaci V600E genu BRAF.

Medián doby sledování byl v době primární analýzy 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky v rameni pacientů užívajících placebo.

Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 13. Studie prokázala statisticky významný rozdíl pro primární výsledek RFS hodnocený zkoušejícím mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen (HR: 0,47; 95 % interval spolehlivosti: (0,39; 0,58), p = 1,53 × 10^-14). Pozorovaný přínos RFS byl demonstrován u všech podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.

Tabulka 13    Délka přežití bez relapsu (RFS), stanovená zkoušejícím ve studii BRF115532 (COMBI-AD primární analýza)

Na základě dat aktualizovaných o následné 29měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou (minimální doba sledování 59 měsíců), byl přínos RFS parametru zachován s odhadovanou hodnotou HR 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (obrázek 4). V rameni s kombinací byla 5letá míra RFS 52% (95% CI: 48; 58) ve srovnání s 36% (95% CI: 32; 41) v rameni s placebem.

Obrázek 4    Kaplanovy-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 (ITT populace, aktualizované výsledky)

V době závěrečné analýzy OS byl medián doby sledování 8,3 roku v rameni s kombinovanou léčbou a 6,9 roku v rameni s placebem. Pozorovaný rozdíl v OS nebyl statisticky významný (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01), s 125 příhodami (29 %) v rameni s kombinovanou léčbou a 136 příhodami (31 %) v rameni s placebem. Odhadovaná míra 5letého OS byla 79 % v rameni s kombinovanou léčbou a 70 % v rameni s placebem a odhadovaná míra 10letého OS byla 66 % v rameni s kombinovanou léčbou a 63 % v rameni s placebem.

Nemalobuněčný karcinom plic

Studie BRF113928
Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla sledována v tříkohortové, multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS, bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí (Independent Review Committee; IRC) jako analýza citlivosti.

Kohorty byly zařazovány postupně:

• Kohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně), 84 pacientů bylo zařazeno, 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), zařazeno 59 pacientů, 57 pacientů podstoupilo 1-3 cykly předchozí systémové terapie metastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), 34 pacientů. Všichni pacienti dostávali studovaný léčivý přípravek jako první linii léčby metastazujícího onemocnění.

Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina pacientů bělošské rasy (˃ 90 %) se srovnatelným zastoupením žen a mužů (54 % vs. 46 %) a mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina pacientů (94 %) zařazených ve skupinách léčených kombinovanou terapií měla ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. 26 pacientů (28 %) nikdy nekouřilo. Většina pacientů měla jinou než dlaždicobuněčnou histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů (67 %) dostávalo jeden cyklus systémové protinádorové terapie metastazujícího onemocnění.

V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím, v primární populaci 61,1 % (95% CI, 43,5 %; 76,9 %) a v dříve léčené populaci 66,7 % (95% CI, 52,9 %; 78,6 %). To splnilo statistickou významnost k zamítnutí nulové hypotézy, že ORR pro dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %. Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Konečná analýza účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 14.

Tabulka 14    Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení zkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání

Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 (COMBI i) a studie CDRB436F2410 (COMBI Aplus)
Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (COMBI-d a COMBI-v; celkem n=559) a v adjuvantní terapii melanomu (COMBI-AD, n=435) doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie (horečka ≥38,5 °C). Ve dvou následujících studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (kontrolní rameno COMBI-i, n=264) a v adjuvantní léčbě melanomu (COMBI-Aplus, n=552) bylo doporučeno přerušení podávání obou léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥ 38 °C (COMBI-Aplus), nebo při prvním příznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pro opakující se pyrexii). U COMBI-i a COMBI-Aplus byl nižší výskyt pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků zvláštního zájmu (AESI), času stráveného v pyrexii AESI a trvalého vysazení obou léčivých přípravků v důsledku pyrexie AESI (druhý pouze v adjuvantní léčbě) ve srovnání s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným výskytem 8,0 % (95% CI: 5,9; 10,6) pro pyrexii stupně 3/4, hospitalizaci kvůli pyrexii nebo trvalé přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % (95 % CI: 16,3; 24,1) u původního kontrolního ramene (COMBI-AD).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a maligními novotvary (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
    
Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně. Expozice trametinibu (C_max a AUC) se po opakovaném podání zvyšovala úměrně podané dávce. Po podání dávky 2 mg jednou denně byl geometrický průměr C_max a AUC_(0-t) v rovnovážném stavu 22,2 ng/ml a 370 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky byla 12,1 ng/ml s nízkým poměrem maximální a minimální hladiny (1,8). Variabilita mezi jedinci v rovnovážném stavu byla nízká (< 28 %).
    
Trametinib je po opakované denní dávce akumulován s poměrem průměrné akumulace 6,0 při dávce 2 mg jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 15. dne.
    
Podání jednorázové dávky trametinibu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem vedlo k 70% snížení C_max a 10% snížení AUC ve srovnání s podáním nalačno (viz body 4.2 a 4.5).
    
Distribuce
    
Trametinib je z 97,4 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem trametinibu stanovený po intravenózním podání mikrodávky 5 mg je přibližně 1 200 l.
    
Biotransformace
    
In vitro a in vivo studie prokázaly, že hlavní cestou metabolizace trametinibu je deacetylace, a to buď samotná nebo v kombinaci s monooxygenací. Deacetylovaný metabolit byl dále metabolizován glukuronidací. Oxidace prostřednictvím CYP3A4 je považována za minoritní metabolickou dráhu. Deacetylace je zprostředkována karboxylesterázami 1b, 1c a 2 s možnou účastí jiných hydrolytických enzymů.
    
Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní cirkulující složkou v plazmě.
    
Eliminace
    
Průměrný terminální poločas po podání jednorázové dávky je 127 hodin (5,3 dne). Plazmatická clearance intravenózně podaného trametinibu je 3,2 l/h.
    
Celková získaná dávka byla po 10denní době odběru po podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného trametinibu ve formě roztoku nízká (< 50 %) z důvodu dlouhého eliminačního poločasu. Látky související s lékem byly vylučovány převážně stolicí (˃ 80 % vyloučené radioaktivity) a v menším rozsahu močí (≤ 19 %) Z močí vyloučené dávky radioaktivity připadalo na původní léčivo méně než 0,1 %.
    
Zvláštní skupiny pacientů
    
Porucha funkce jater
    
Populační farmakokinetické analýzy a údaje z klinické farmakologické studie u pacientů s normální funkcí jater nebo s mírným, středním nebo závažným zvýšením hladiny bilirubinu a/nebo AST (na základě klasifikace Národního onkologického ústavu [National Cancer Institute - NCI]) ukazují, že jaterní funkce významně neovlivňuje perorální clearance trametinibu.
    
Porucha funkce ledvin
    
Vzhledem k nízké renální exkreci nemá porucha funkce ledvin pravděpodobně klinicky významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Farmakokinetika trametinibu byla hodnocena za použití populační farmakokinetické analýzy u 223 pacientů zařazených do klinických studií s trametinibem, kteří měli lehkou poruchu funkce ledvin, a u 35 pacientů, kteří měli středně těžkou poruchu funkce ledvin. Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin neměly žádný vliv na expozici trametinibu (< 6 % v obou skupinách). Od pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
    
Starší pacienti
    
Na základě populační farmakokinetické analýzy (věkové rozmezí 19 až 92 let) neměl věk klinicky významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Bezpečnostní údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené (viz bod 4.8).
    
Rasa
    
Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku trametinibu není k dispozici dostatek údajů, protože klinická zkušenost je omezená na pacienty bělošské rasy.
    
Pediatrická populace
    
Farmakokinetické expozice trametinibu v dávce upravené podle tělesné hmotnosti dospívajících pacientů byly v rozmezí dávek pozorovaných u dospělých.
    
Tělesná hmotnost a pohlaví
    
Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální clearance trametinibu. Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.

Interakce léčivého přípravku

Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na transportéry: In vitro a in vivo údaje naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků. Na základě in vitro studií trametinib neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Bylo zjištěno, že trametinib in vitro inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a indukuje CYP3A4 a inhibuje transportéry OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P gp a BCRP. Vzhledem k nízké dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry, ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat (viz bod 4.5).

Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky. Trametinib není substrátem enzymů CYP ani transportérů BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 a MATE1. Trametinib je in vitro substrátem BSEP a efluxního transportéru P gp. Ačkoli je nepravděpodobné, že expozice trametinibu je ovlivněna inhibicí BSEP, zvýšené hladiny trametinibu po silné inhibici hepatického P gp nemůžou být vyloučeny (viz bod 4.5).

Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky: vliv opakované dávky trametinibu na farmakokinetiku ustáleného stavu kombinovaných perorálních kontraceptiv, norethindronu a ethinylestradiolu, byl hodnocen v klinické studii, která zahrnovala 19 pacientek se solidními tumory. Expozice norethindronu se zvýšila o 20 % a expozice ethinylestradiolu byla při současném podávání s trametinibem podobná. Na základě těchto výsledků se neočekává ztráta účinnosti hormonální antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s trametinibem provedeny. Trametinib nebyl genotoxický ve studiích hodnotících reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v savčích buňkách a tvorbu mikrojader v kostní dřeni potkanů.

Trametinib může narušovat fertilitu u žen, protože ve studiích s opakovanou dávkou u samic potkanů bylo při expozicích nižších, než je klinická expozice u člověka podle AUC, pozorováno zvýšení počtu folikulárních cyst a snížení počtu žlutých tělísek.

Dodatečně u mláďat potkanů, kterým byl podáván trametinib, bylo pozorováno snížení hmotnosti ovárií, mírné zpoždění charakteristických znaků pohlavního dospívání samic (vaginální otvírání a zvýšený výskyt prominentních terminálních koncových pupenů uvnitř mléčné žlázy) a lehká hypertrofie povrchového epitelu dělohy. Všechny tyto účinky byly reverzibilní po vysazení léčby a přisuzované farmakologii. Ve studiích toxicity u potkanů a u psů v trvání až 13 týdnů však nebyly pozorovány žádné účinky na samčí reprodukční tkáně.

V embryofetálních vývojových studiích toxicity u potkanů a králíků trametinib způsoboval maternální a vývojovou toxicitu. U potkanů byly při expozicích nižších nebo mírně vyšších, než jsou klinické expozice u člověka podle AUC, pozorovány snížená fetální hmotnost a zvýšené postimplantační ztráty. V embryofetálních vývojových studiích toxicity u králíků byly při subklinických expozicích u člověka podle AUC pozorovány snížená fetální hmotnost, zvýšený počet potratů, zvýšená incidence nekompletní osifikace a skeletálních malformací.

Ve studiích s opakovanou dávkou byl vliv expozice trametinibu pozorován převážně na kůži, gastrointestinální trakt, kosti a játra. Většina nálezů byla po vysazení léčiva reverzibilní. U potkanů byly po 8 týdnech podávání dávky ≥ 0,062 mg/kg/den (přibližně 0,8násobek klinické expozice u člověka podle AUC) pozorovány hepatocelulární nekróza a zvýšení aminotransferáz.

U myší byly po 3 týdnech podávání trametinibu v dávce ≥ 0,25 mg/kg/den (přibližně 3násobek klinické expozice u člověka) pozorovány nižší srdeční frekvence, snížení hmotnosti srdce a snížení funkce levé komory bez kardiální histopatologie. U dospělých potkanů byla při expozicích srovnatelných s klinickou expozicí u člověka pozorována mineralizace více orgánů, která souvisela se zvýšenou sérovou hladinou fosforu a byla úzce spojena s nekrózou srdce, jater a ledvin a krvácením do plic. U potkanů byly pozorovány hypertrofie fýzy a zvýšený kostní obrat, ale neočekává se, že by hypertrofie fýzy byla u dospělého člověka klinicky významná. U potkanů a u psů byly po podávání trametinibu v dávce odpovídající klinické expozici u člověka nebo nižší pozorovány nekróza kostní dřeně, lymfoidní atrofie v thymu a GALT a lymfoidní nekróza v lymfatických uzlinách, slezině a thymu. Tyto účinky mohou potenciálně narušit imunitní systém. U mláďat potkanů byla po podávání dávky 0,35 mg/kg/den (přibližně 2násobek klinické expozice u dospělého člověka podle AUC) pozorována zvýšená hmotnost srdce bez histopatologie.

Trametinib byl fototoxický v in vitro testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla (neutral red uptake, NRU) na myších fibroblastech 3T3 ve výrazně vyšších koncentracích, než jsou klinické expozice u člověka (IC50 při 2,92 µg/ml, ≥ 130násobek klinické expozice u člověka stanovené na základě C_max). Tyto výsledky naznačují, že riziko fototoxicity u pacientů užívajících trametinib je nízké.

Léčba v kombinaci s dabrafenibem

Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů, byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.

6.1    Seznam pomocných látek

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mannitol (E 421)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hypromelóza (E 464)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 470b)
Natrium-lauryl-sulfát 
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Žlutý oxid železitý (E 172)

Mekinist 2 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mannitol (E 421)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hypromelóza (E 464)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 470b)
Natrium-lauryl-sulfát 
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Polysorbát 80 (E 433)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička:

3 roky

Lahvička po otevření:

Po otevření uchovávejte při teplotě do 30 °C a spotřebujte do 30 dnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvička obsahuje vysoušedlo.

Velikosti balení: Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko

Mekinist 0,5 mg potahované tablety

EU/1/14/931/001
EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg potahované tablety

EU/1/14/931/005
EU/1/14/931/006

Datum první registrace: 30. června 2014
Datum posledního prodloužení registrace: 14. února 2019

13. listopadu 2025

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.