SPC přípravku MAYZENT®

Mayzent 0,25 mg potahované tablety
Mayzent 1 mg potahované tablety
Mayzent 2 mg potahované tablety

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,25 mg siponimodu jako siponimod s kyselinou fumarovou.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 59,1 mg laktózy (jako monohydrát) a 0,092 mg sójového lecithinu.

Mayzent 1 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg siponimodu jako siponimod s kyselinou fumarovou.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 58,3 mg laktózy (jako monohydrát) a 0,092 mg sójového lecithinu.

Mayzent 2 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg siponimodu jako siponimod s kyselinou fumarovou.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 57,3 mg laktózy (jako monohydrát) a 0,092 mg sójového lecithinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Potahovaná tableta

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

Světle červená, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru přibližně 6,1 mm, s logem společnosti na jedné straně a“T” na druhé straně.

Mayzent 1 mg potahované tablety

Fialově bílá, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru přibližně 6,1 mm, s logem společnosti na jedné straně a “L” na druhé straně.

Mayzent 2 mg potahované tablety

Světle žlutá, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru přibližně 6,1 mm, s logem společnosti na jedné straně a “II” na druhé straně.

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Mayzent je indikován k léčbě dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS) s aktivním onemocněním doloženým relapsy nebo zánětlivou aktivitou pomocí zobrazovacích metod (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu siponimodem má zahájit a dozorovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Před zahájením léčby musí být u pacienta zjištěn genotyp CYP2C9 kvůli zjištění typu metabolizéra CYP2C9 (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Pacienti s genotypem CYP2C9*3*3 nesmí siponimod užívat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Dávkování

Zahájení léčby
Léčbu je nutné zahájit titračním balením, iniciace trvá 5 dní. Léčba začíná dávkou 0,25 mg jednou denně ve dnech 1 a 2, následovaná dávkou 0,5 mg v den 3, 0,75 mg v den 4, a 1,25 mg v den 5, aby bylo u pacienta dosaženo předepsané udržovací dávky siponimodu počínaje dnem 6 (viz tabulka 1).

Během prvních 6 dnů zahájení léčby je nutné užít doporučenou denní dávku jednou denně ráno s jídlem nebo nalačno.

Tabulka 1    Režim titrace dávky pro dosažení udržovací dávky

Pokračování léčby
U pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 nebo *1*3 je doporučená udržovací dávka 1 mg (viz body 4.4 a 5.2).

Doporučená udržovací dávka siponimodu u pacientů s ostatními genotypy CYP2C9 je 2 mg.

Přípravek Mayzent se užívá jednou denně.

Zapomenutá dávka(y) během zahájení léčby
Pokud během prvních 6 dnů léčby pacient zapomene užít denní titrační dávku, je nutné znovu zahájit léčbu novým titračním balením.

Zapomenutá dávka po dni 6
Pokud dojde k vynechání dávky, je nutné užít předepsanou dávku v následující plánovanou dobu, následující dávka se nesmí zdvojnásobovat.

Znovuzahájení udržovací léčby po předchozím přerušení
Pokud jsou během udržovací léčby vynechány 4 nebo více po sobě jdoucí denní dávky, je nutné léčbu siponimodem znovuzahájit s novým titračním balením.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Siponimod nebyl studován u pacientů ve věku 65 a více let. Klinické studie zahrnovaly pacienty do věku 61 let. Siponimod má být užit s opatrností u starších osob vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Na základě klinicko-farmakologických studií není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Siponimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3). Ačkoliv u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost siponimodu u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Siponimod se užívá s jídlem nebo nalačno.

Potahované tablety je nutné polykat celé a zapít vodou.

4.3    Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Syndrom imunodeficience.
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie nebo kryptokoková meningitida v anamnéze.
• Aktivní maligní onemocnění.
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
• Pacienti, kteří prodělali během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu pectoris, iktus/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované srdeční selhání (vyžadující hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
• Pacienti s atrioventrikulární (AV) blokádou druhého stupně Mobitz II, AV blokádou třetího stupně, sino atriální srdeční blokádou nebo sick sinus syndromem v anamnéze, pokud nemají kardiostimulátor (viz bod 4.4).
• Pacienti homozygotní pro genotyp CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (slabí metabolizéři).
• Během těhotenství nebo u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce

Riziko infekcí
Klíčovým farmakodynamickým účinkem siponimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních lymfocytů na 20   30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Účinky siponimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz (provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Je doporučeno kontrolovat krevní obraz 3 až 4 měsíce po zahájení léčby a poté alespoň jednou ročně, a v případě známek infekce. Absolutní počet lymfocytů <0,2x10⁹/l, je-li potvrzen, musí vést ke snížení dávky na 1 mg, protože v klinických studiích byla dávka siponimodu u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x10⁹/l snížena. Potvrzený absolutní počet lymfocytů <0,2x10⁹/l u pacienta již užívajícího siponimod 1 mg musí vést k přerušení léčby siponimodem, dokud nebude dosažena hladina 0,6x10⁹/l, kdy je možné začít uvažovat o znovuzahájení léčby siponimodem.

Zahájení léčby je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího vyřešení.
Vzhledem k reziduálním farmakodynamickým účinkům, jako je snížení počtu periferních lymfocytů, které mohou přetrvávat po dobu 3 až 4 týdnů po přerušení léčby, sledování možných příznaků infekce musí během tohoto období pokračovat (viz níže bod „Ukončení léčby siponimodem“).

Pacienti musí být poučeni, aby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři. U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby siponimodem.

U siponimodu byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (CM). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími CM mají být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Do vyloučení CM musí být léčba siponimodem přerušena. Pokud je diagnostikována CM, je nutné zahájit odpovídající léčbu.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byly hlášeny u siponimodu (viz bod 4.8). Lékaři musí věnovat pozornost klinickým příznakům nebo nálezům na magnetické rezonanci (MRI) naznačujícím možnost PML. Pokud existuje podezření na PML, musí být do vyloučení PML léčba siponimodem přerušena. Pokud je PML potvrzena, léčba siponimodem musí být ukončena.

U pacientů léčených modulátory receptoru sfingosin-1-fosfátu (S1P), včetně siponimodu, u nichž se vyvinula PML a kteří následně léčbu ukončili, byl hlášen imunorekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS). IRIS se projevuje zhoršením klinického stavu pacienta, které může být rychlé, může vést k závažným neurologickým komplikacím nebo úmrtí, a je často spojeno s charakteristickými změnami na MRI. Doba do nástupu IRIS u pacientů s PML byla obvykle týdny až měsíce po vysazení modulátoru receptoru S1P. Musí být provedeno monitorování rozvoje IRIS a vhodná léčba souvisejícího zánětu.

Herpetická virová infekce
Případy herpetické virové infekce (včetně případů meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry varicella zoster [VZV]) se vyskytly při užívání siponimodu kdykoliv v průběhu léčby. Pokud se objeví herpetická meningitida nebo meningoencefalitida, musí být léčba siponimodem přerušena a je nutné nasadit vhodnou léčbu příslušné infekce. Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné vakcinace proti VZV mají být před zahájením terapie siponimodem vyšetřeni na přítomnost protilátek proti VZV (viz níže bod „Vakcinace“).

Vakcinace
U pacientů bez protilátek je doporučena před zahájením léčby siponimodem úplná vakcinace varicellovou vakcínou, přičemž zahájení léčby má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace (viz bod 4.8).

Je nutné se vyvarovat vakcinace živými oslabenými vakcínami, pokud pacienti užívají siponimod a po dobu 4 týdnů od ukončení léčby (viz bod 4.5).

Jiné typy vakcín mohou být méně účinné, pokud je vakcína podána během léčby siponimodem (viz bod 4.5). Doporučuje se přerušit léčbu 1 týden před plánovanou vakcinací a nezahajovat ji dříve než 4 týdny po vakcinaci. Při přerušení léčby siponimodem kvůli očkování je třeba zvážit možný návrat aktivity onemocnění (viz níže „Ukončení léčby siponimodem“).

Souběžná léčba cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy
Souběžné podávání cytostatik, imunomodulátorů nebo imunosupresiv (včetně kortikosteroidů) vyžaduje opatrnost kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém během takové léčby (viz bod 4.5).

Makulární edém

Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl častěji hlášen u siponimodu (1,8 %) než u placeba (0,2 %) v klinickém hodnocení fáze III (viz bod 4.8). Většina případů se objevila v prvních 3   4 měsících léčby. Po 3   4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Protože se případy makulárního edému objevily též při dlouhodobé léčbě, pacient musí hlásit zrakové potíže kdykoliv v průběhu léčby siponimodem a doporučuje se provést vyšetření očního pozadí, včetně makuly.

Léčba siponimodem nemá být do vyřešení stavu zahajována u pacientů s makulárním edémem.

Při léčbě siponimodem je nutná obezřetnost u pacientů s diabetes mellitus v anamnéze, uveitidou nebo základní/ souběžnou chorobou sítnice kvůli možnému zvýšení rizika makulárního edému (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby tito pacienti podstoupili před zahájením léčby oční vyšetření a následná kontrolní vyšetření během léčby siponimodem kvůli detekci makulárního edému.

Pokračování léčby siponimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu siponimodem přerušit. Při rozhodování, zda léčba siponimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít v úvahu možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Bradyarytmie

Zahájení léčby siponimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního vedení (viz body 4.8 a 5.1). Z tohoto důvodu se na začátku léčby použije titrační schéma k dosažení udržovací dávky v den 6 (viz bod 4.2).

Pokles srdeční frekvence po první titrační dávce začíná během jedné hodiny a pokles v den 1 je nejvyšší po dobu přibližně 3 4 hodin. Při pokračování titrace pokles srdeční frekvence přetrvává v následujících dnech, přičemž maximální pokles vzhledem ke dni 1 (výchozí hodnota) je dosažen ve dnech 5 až 6. Největší denní pokles po podání dávky v absolutním hodinovém průměru srdeční frekvence je pozorován v den 1, s tepovou frekvencí klesající v průměru o 5 až 6 tepů za minutu. Pokles po podání dávky je v následujících dnech méně výrazný. Při pokračujícím podávání srdeční frekvence začíná stoupat po dni 6 a dosahuje úrovně placeba během 10 dnů od zahájení léčby.

Srdeční frekvence pod 40 tepů/min byla pozorována jen vzácně. Zpomalení atrioventrikulárního vedení se ve většině případů projevilo jako atrioventrikulární (AV) blokáda prvního stupně (prodloužený PR interval na elektrokardiogramu). V klinických studiích byly pozorovány AV blokády druhého stupně, obvykle typu Mobitz I (Wenckebach) u méně než 1,7 % pacientů v době zahájení léčby.

Většina bradyarytmických příhod nebo zpomalení atrioventrikulárního vedení byla asymptomatická, přechodná a vymizela během 24 hodin a nevyžadovala ukončení léčby. Pokud by se po podání dávky objevily příznaky (závratě, nekardiální bolest na hrudi a bolest hlavy), má být zahájena vhodná klinická léčba a sledování má pokračovat, dokud příznaky nevymizí. V případě potřeby lze pokles srdeční frekvence vyvolaný siponimodem zvrátit parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu.

Doporučení pro zahájení léčby u pacientů s určitými již existujícími srdečními stavy
Z preventivních důvodů mají být pacienti s následujícími srdečními stavy sledováni po dobu 6 hodin po první dávce siponimodu kvůli známkám a příznakům bradykardie (viz též bod 4.3):

• sinusová bradykardie (srdeční puls <55 tepů za min),
• AV blokáda prvního nebo druhého stupně [Mobitz I] v anamnéze,
• infarkt myokardu v anamnéze,
• srdeční selhání v anamnéze (pacienti s NYHA třídy I a II).

U těchto pacientů se doporučuje natočit elektrokardiogram (EKG) před podáním dávky a na konci období sledování. Pokud se po podání dávky objeví příznaky bradyarytmie nebo s vodivostí související příznaky nebo pokud se na EKG 6 hodin po podání dávky objeví nový nástup AV blokády druhého nebo vyššího stupně nebo QTc ≥500 ms, je třeba zahájit odpovídající léčbu a pokračovat ve sledování až do vymizení příznaků/nálezů. Pokud je nutná farmakologická intervence, má sledování pokračovat přes noc a 6hodinové sledování má být opakováno po druhé dávce.

Kvůli riziku závažných poruch srdečního rytmu nebo významné bradykardie nemá být siponimod užíván u pacientů s:

• symptomatickou bradykardií nebo rekurentní synkopou v anamnéze,
• nekontrolovanou hypertenzí, nebo
• těžkou neléčenou spánkovou apnoí.

U těchto pacientů má být léčba siponimodem zvážena pouze tehdy, pokud očekávané přínosy převažují nad potenciálními riziky a před zahájením léčby je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení odpovídajícího způsobu monitorování.

Podrobná QT studie neprokázala žádný významný přímý účinek na prodloužení QT intervalu a siponimod není spojen s arytmogenním potenciálem souvisejícím s prodloužením QT intervalu. Zahájení léčby může mít za následek snížení srdeční frekvence a nepřímé prodloužení QT intervalu během titrační fáze. Siponimod nebyl studován u pacientů s významným prodloužením QT intervalu (QTc >500 ms) nebo u pacientů léčených přípravky prodlužujícími QT interval. Pokud je zvažována léčba siponimodem u pacientů s již existujícím významným prodloužením QT intervalu nebo u těch, kteří již jsou léčeni léčivými přípravky prodlužujícími QT interval se známými arytmogenními vlastnostmi, je před zahájením léčby nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování při zahájení léčby.

Siponimod nebyl studován u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např. chinidinem, prokainamidem) nebo třídy III (např. amiodaronem, sotalolem). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií. Protože zahájení léčby vede ke snížení srdeční frekvence, siponimod nemá být během zahájení léčby užíván současně s těmito léčivými přípravky.

Existují pouze omezené zkušenosti u pacientů současně léčených blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamilem nebo diltiazemem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradinem, digoxinem), protože tyto léčivé přípravky nebyly studovány u pacientů léčených siponimodem v klinických studiích. Současné podání těchto látek při zahájení léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdeční blokádou. Kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci nemá být léčba siponimodem zahájena u pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů je možné uvažovat o léčbě siponimodem pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převýší možná rizika.

Pokud se uvažuje o léčbě některou výše uvedenou léčivou látkou během zahájení léčby siponimodem, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli převedení na léčivý přípravek nesnižující srdeční frekvenci nebo kvůli určení odpovídajícího způsobu monitorování při zahájení léčby.

Bradyarytmogení účinek je výraznější, pokud je siponimod užíván současně s betablokátory. U pacientů užívajících stabilní dávky betablokátorů je před zahájením léčby nutné vzít v úvahu klidovou srdeční frekvenci. Pokud je při chronické léčbě betablokátory klidová srdeční frekvence >50 tepů/min, je možné zahájit léčbu siponimodem. Pokud je klidová srdeční frekvence ≤50 tepů/min, je nutné betablokátor vysadit do dosažení srdeční frekvence >50 tepů/min. Poté je možné zahájit léčbu siponimodem a léčbu betablokátorem lze znovuzahájit po titraci siponimodu na cílovou udržovací dávku (viz bod 4.5).

Jaterní funkce

Před zahájením léčby siponimodem mají být k dispozici aktuální hodnoty aminotransferáz a bilirubinu (tj. z posledních 6 měsíců).

V klinické studii fáze III se u 5,6 % pacientů léčených siponimodem dávkou 2 mg objevily zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) na 3násobek horní hranice normálu (ULN) ve srovnání s 1,5 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.8). V klinických studiích byla léčba přerušena, pokud zvýšení přesáhlo 3násobek a pacienti vykazovali příznaky vztahující se k funkci jater nebo pokud zvýšení přesáhlo 5násobek. V klinické studii fáze III splňovalo jedno z těchto kritérií 1 % přerušení.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, mají být zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a siponimod má být vysazen, pokud se potvrdí významné poškození jater. Pokračování v léčbě bude záviset na tom, zda se zjistí jiná příčina poškození jater či nikoliv, a na přínosech znovuzahájení léčby pro pacienta v porovnání s riziky opakování jaterního poškození.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených hodnot jaterních funkčních testů při užívání siponimodu, je u pacientů s anamnézou významného onemocnění jater nutná opatrnost.

Kožní neoplazmata

Bazaliom (BCC) a další kožní novotvary, včetně spinocelulárního karcinomu (SCC) a maligního melanomu byly hlášeny u pacientů užívajících siponimod, zejména u pacientů s delší dobou léčby (viz bod 4.8).

U všech pacientů se doporučuje při zahájení léčby vyšetření kůže a poté každých 6 až 12 měsíců s přihlédnutím ke klinickému posouzení. Při delším trvání léčby musí být prováděna pečlivá kožní vyšetření. Pacienti mají být upozorněni, aby okamžitě hlásili jakékoli podezřelé kožní léze svému lékaři. Pacienty léčené siponimodem je nutné varovat před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení fototerapií UV-B světlem nebo fotochemoterapií PUVA.

Neočekávané neurologické nebo psychiatrické příznaky/známky

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u jiného modulátoru receptoru pro sfingosin-1 fosfát (S1P). Takové případy nebyly v rámci klinického vývoje siponimodu hlášeny. Pokud se však u pacienta léčeného siponimodem objeví jakékoliv neočekávané neurologické nebo psychiatrické známky/příznaky (např. poruchy kognitivních funkcí, změny chování, kortikální zrakové poruchy nebo jiné neurologické kortikální známky/příznaky nebo jakékoli známky/příznaky naznačující zvýšení intrakraniálního tlaku) nebo zrychlené neurologické zhoršení stavu, je nutné neprodlené fyzikální a neurologické vyšetření a zvážit vyšetření MRI.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulátory

Při převádění z jiných chorobu modifikujících léků je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby siponimodem se doporučuje zkontrolovat krevní obraz kvůli zjištění, zda vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) již odezněl.

Vzhledem k charakteristice a trvání imunosupresivních účinků alemtuzumabu popsaných v jeho informaci o přípravku, se po předchozí léčbě alemtuzumabem nedoporučuje zahajovat léčbu siponimodem.

Léčbu siponimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu beta nebo glatiramer-acetátu.

Účinky na krevní tlak

Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčivými přípravky, byli vyloučeni z účasti v klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni siponimodem, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS byla hypertenze mnohem častěji hlášena u pacientů léčených siponimodem (12,6 %) než u placeba (9,0 %). Léčba siponimodem měla za následek zvýšení systolického a diastolického krevního tlaku pozorované krátce po zahájení léčby, dosahující maxima po přibližně 6 měsících léčby (systolický tlak 3 mmHg, diastolický tlak 1,2 mmHg) a poté se stabilizovalo. Účinek přetrvával s pokračující léčbou.

Krevní tlak má být během léčby siponimodem pravidelně monitorován.

Genotyp CYP2C9

Před zahájením léčby siponimodem musí být u pacientů zjištěn genotyp CYP2C9 kvůli zjištění typu metabolizéra CYP2C9 (viz bod 4.2). Pacienti homozygotní pro CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: přibližně 0,3 až 0,4 % populace) nesmí být siponimodem léčeni. Užití siponimodu u těchto pacientů vede k podstatně zvýšeným plazmatickým hladinám siponimodu. Doporučená udržovací dávka je 1 mg denně u pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 (1,4 1,7 % populace) a s genotypem *1*3 (9 12 % populace) kvůli vyloučení zvýšené expozice siponimodu (viz body 4.2 a 5.2).

Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k riziku pro plod je siponimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 10 dní po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Ukončení léčby siponimodem

Po přerušení léčby jiným modulátorem S1P receptoru byly vzácně pozorovány závažné exacerbace onemocnění, včetně návratu aktivity onemocnění. Má být zvážena možnost závažné exacerbace po ukončení léčby siponimodem. Po přerušení léčby siponimodem mají být pacienti sledování kvůli odpovídajícím příznakům možné závažné exacerbace nebo návratu vysoké aktivity onemocnění a v případě potřeby má být zahájena odpovídající léčba.

Po ukončení léčby siponimodem zůstává siponomid v krvi až 10 dnů. Zahájení jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici siponimodu.

Po ukončení léčby siponimodem v případě výskytu PML se doporučuje sledovat pacienty z hlediska rozvoje imunorekonstitučního zánětlivého syndromu (PML-IRIS) (viz „Progresivní multifokální leukoencefalopatie“ výše).

U většiny pacientů s SPMS (90 %) se počet lymfocytů vrací k normálu během 10 dnů od vysazení terapie. Nicméně reziduální farmakodynamické účinky, jako je vliv na snížení počtu periferních lymfocytů, mohou přetrvávat až 3 4 týdny po poslední dávce. Použití imunosupresiv během tohoto období může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost po dobu 3 až 4 týdnů od poslední dávky.

Interference s hematologickými testy

Protože siponimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi redistribucí do sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených siponimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů.

Pomocné látky

Tablety obsahují sójový lecithin. Pacienti s hypersenzitivitou na arašídy nebo sóju nesmí přípravek Mayzent užívat (viz bod 4.3).

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cytostatika, imunomodulátory nebo imunosupresiva

Siponimod nebyl studován v kombinaci s cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy. Během současného podávání je nutná opatrnost kvůli k riziku aditivních účinků na imunitní systém během takové léčby a v týdnech po ukončení podávání kteréhokoli z těchto přípravků (viz bod 4.4).

Vzhledem k charakteristice a trvání imunosupresivních účinků alemtuzumabu popsaných v jeho informaci o přípravku se po přechozí léčbě alemtuzumabem nedoporučuje zahajovat léčbu siponimodem, pokud prospěch z léčby jasně nevyváží riziko pro jednotlivého pacienta (viz bod 4.4).

Antiarytmika, přípravky prodlužující QT interval, přípravky snižující srdeční frekvenci

Během zahájení léčby siponimodem nemají být užívána současně antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, prokainamid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol), přípravky prodlužující QT interval se známými arytmogenními vlastnostmi, blokátory vápníkových kanálu snižující srdeční frekvenci (např. verapamil nebo diltiazem) nebo další látky, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin nebo digoxin) kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz bod 4.4). O použití těchto léčivých přípravků společně se siponomodem nejsou k dispozici žádné údaje. Současné použití těchto látek během zahájení léčby může být spojeno s těžkou bradykardií a srdeční blokádou. Vzhledem k možnému aditivnímu účinku na srdeční frekvenci nemá být léčba siponimodem obecně zahájena u pacientů současně léčených těmito látkami (viz bod 4.4). Pokud se uvažuje o léčbě siponimodem, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli převedení na léčivé přípravky nesnižující srdeční frekvenci nebo kvůli určení vhodného způsobu monitorování při zahájení léčby.

Betablokátory

Při zahajování léčby siponimodem u pacientů léčených betablokátory je nutná opatrnost kvůli aditivním účinkům na snížení srdeční frekvence (viz bod 4.4). Léčba betablokátory může být zahájena u pacientů léčených stálou udržovací dávkou siponimodu.

Negativně chronotropní účinek současného podávání siponimodu a propranololu byl zkoumán ve speciální farmakodynamické/bezpečnostní studii. Přidání propranololu k siponimodu ve farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu vykazovalo méně výrazné negativně chronotropní účinky (méně než aditivní) v porovnání s přidáním siponimodu k propranololu ve farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu (aditivní HR účinek).

Vakcinace

Použití živých atenuovaných vakcín může vést k riziku infekce, a je proto třeba se mu během léčby siponimodem a po dobu 4 týdnů po jejím ukončení vyhnout (viz bod 4.4).

Během léčby siponimodem a až 4 týdny po ní může být vakcinace méně účinná. Účinnost vakcinace není považována za ohroženou, pokud je léčba siponimodem pozastavena v období 1 týden před očkováním a až do 4 týdnů po očkování. Ve specializované studii fáze I se zdravými dobrovolníky vykázala vakcinace proti chřipce při současné léčbě siponimodem nebo při kratším přerušení léčby (od 10 dnů před do 14 dnů po vakcinaci) nižší míru odpovědí (přibližně o 15 % až 30 % nižší) v porovnání s placebem, zatímco účinnost vakcinace PPV 23 nebyla současnou léčbou siponimodem ovlivněna (viz bod 4.4).

Potenciální účinek jiných přípravků na farmakokinetiku siponimodu

Cytochrom P450 (CYP2C9) je hlavním metabolizujícím enzymem siponimodu, který u silných metabolizérů s genotypem CYP2C9*1*1 představuje 79,5 % metabolismu. Zbytková eliminace siponimodu se připisuje různým dalším cytochromům, z nichž každý je zodpovědný za menší část eliminace.

Inhibitory CYP2C9
Současné užívání siponimodu a léčivých přípravků, které způsobují středně silnou nebo silnou inhibici CYP2C9, se nedoporučuje, protože se očekává klinicky významné zvýšení expozice siponimodu, a to 2násobně, respektive 4násobně.

Současné podání flukonazolu (středně silný CYP2C9/duální CYP3A4 inhibitor) 200 mg denně v ustáleném stavu a jednorázové dávky siponimodu 4 mg zdravým dobrovolníkům s genotypem CYP2C9*1*1 vedlo k 2násobnému zvýšení AUC siponimodu. Podle vyhodnocení interakčního potenciálu s použitím fyziologicky založeného farmakokinetického modelování (PBPK) se předpokládá nejvýše 2,2násobné zvýšení AUC u libovolného středního inhibitoru CYP2C9 v závislosti na genotypu CYP2C9.

Induktory CYP2C9 a CYP3A4
Siponimod lze kombinovat s většinou typů induktorů CYP2C9 a CYP3A4. Nicméně s ohledem na očekávaný pokles expozice siponimodu, je nutné zvážit vhodnost a možný prospěch léčby, pokud je siponimod kombinován:

• se silnými duálními induktory CYP3A4/středně silnými induktory CYP2C9 (např. rifampicin, karbamazepin) u všech pacientů bez ohledu na genotyp. Současné podání 2 mg siponimodu a 600 mg rifampicinu snížilo AUCtau,ss a Cmax,ss siponimodu o 57 %, respektive o 45 % u subjektů s CY2C9*1*1.
• se středně silnými CYP3A4 induktory (např. efavirenz, modafinil) u pacientů s genotypem CYP2C9*1*3 nebo *2*3. Nejvýraznější snížení expozice siponimodu o 35 % (AUCtau,ss) a 39 % (Cmax,ss) se předpokládá po současném podání 1 mg siponimodu denně a 600 mg efavirenzu denně u pacientů s genotypem CYP2C9*1*3 ve srovnání s pacienty s genotypem CYP2C9*1*1, kteří dostávají doporučenou dávku 2 mg siponimodu bez souběžné medikace. Klinické údaje o siponimodu v kombinaci se středně silnými induktory CYP3A4 nejsou k dispozici.

Perorální kontraceptiva

Současné podání siponimodu nemělo klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol a levonorgestrel. Proto účinnost zkoumaných perorálních kontraceptiv zůstává při léčbě siponimodem zachována.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak vliv siponimodu na účinek perorálních kontraceptiv se neočekává.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Siponimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně deseti dnů od poslední dávky siponimodu (viz bod 4.4).

Specifická opatření jsou také obsažena v Kontrolním seznamu pro lékaře. Tato opatření musí být splněna před předepsáním siponimodu pacientkám a během léčby.

Při ukončování léčby siponimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje údaje týkající se užití siponimodu u těhotných žen.
Studie na zvířatech prokázaly siponimodem indukovanou embryotoxicitu a foetotoxicitu u potkanů a králíků a teratogenitu u potkanů, včetně ztráty plodu a malformací skeletu a vnitřních orgánů při expozičních hladinách srovnatelných s expozicí u člověka při denní dávce 2 mg (viz bod 5.3). Navíc, klinická zkušenost s jiným modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát naznačuje 2násobné zvýšení rizika závažných kongenitálních malformací při podávání během těhotenství v porovnání s podílem pozorovaným v běžné populaci.

Proto je siponimod kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Podávání siponimodu musí být přerušeno nejméně 10 dní před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, musí být siponimod vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených s léčbou a mají být provedena ultrasonografické vyšetření.

Kojení

Není známo, zda je siponimod nebo jeho hlavní metabolity vylučován do lidského mateřského mléka. Siponimod a jeho hlavní metabolity jsou vylučovány do mléka potkanů. Siponimod nemá být užíván během kojení.

Fertilita

Vliv siponimodu na lidskou fertilitu nebyl studován. Siponimod neovlivňoval mužské reprodukční orgány u potkanů a opic nebo fertilitní parametry u potkanů.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Siponimod nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při zahájení léčby siponimodem se však občas mohou vyskytnout závratě. Pacienti proto nemají řídit nebo obsluhovat stroje během prvního dne po zahájení léčby siponimodem (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil siponimodu vycházel z údajů z hlavní klinické studie. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly zaznamenány v hlavní části studie A2304 byly bolest hlavy (15 %) a hypertenze (12,6 %). Informace týkající se bezpečnosti z prodloužené části studie A2304 byly konzistentní s informacemi pozorovanými v hlavní části.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence, s nejčastějšími reakcemi jako první. Dále jsou odpovídající kategorie frekvence všech nežádoucích účinků definovány dle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2    Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
V klinickém hodnocení fáze III byla u pacientů se SPMS celková incidence infekcí srovnatelná u pacientů léčených siponimodem a na placebu (49,0 % versus 49,1 %). Nicméně u siponimodu byla v porovnání s placebem hlášena vyšší četnost infekcí varicella zoster virem (2,5 % versus 0,7 %).

Případy meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry varicella zoster se vyskytly během užívání siponimodu kdykoliv v průběhu léčby. U siponimodu byly také hlášeny případy kryptokokové meningitidy (CM) (viz bod 4.4).

Makulární edém
Makulární edém byl častěji hlášen u pacientů léčených siponimodem (1,8 %) než u placeba (0,2 %). Ačkoliv se většina případů objevila během prvních 3   4 měsíců léčby siponimodem, případy byly hlášeny i u pacientů léčených siponimodem déle než 6 měsíců (viz bod 4.4). Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se obecně zlepšil nebo spontánně vymizel po vysazení přípravku. Riziko rekurence po znovu nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Bradyarytmie
Zahájení léčby siponimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního vedení (viz bod 4.4.). Bradyarytmie byla hlášena u 6,2 % pacientů léčených siponimodem v porovnání s 3,1 % na placebu and AV blokády u 1,7 % pacientů léčených siponimodem v porovnání s 0,7 % na placebu (viz bod 4.4).

Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během prvních 6 hodin po podání dávky.

Přechodný, na dávce závislý pokles srdeční frekvence byl pozorován během iniciální dávkovací fáze a dosáhl plató při dávkách ≥5 mg. Bradyarytmické příhody (AV blokády a sinusové pauzy) byly detekovány s vyšší incidencí při léčbě siponimodem v porovnání s placebem.

Většina AV blokád a sinusových pauz se objevila nad terapeutickou dávkou 2 mg, se znatelně vyšší incidencí za podmínek bez titrace v porovnání se stavy, kdy byla dávka titrována.

Pokles srdeční frekvence indukovaný siponimodem může být kompenzován podáním atropinu nebo isoprenalinu.

Jaterní funkční testy
U MS pacientů léčených siponimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů (většinou zvýšení hladiny ALT). V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS bylo zvýšení jaterních funkčních testů častěji pozorováno u pacientů léčených siponimodem (11,3 %) než u těch na placebu (3,1 %), zejména kvůli zvýšení hladin jaterních aminotransferáz (ALT/AST) a GGT. Zvýšení se většinou objevilo během prvních 6 měsíců po zahájení léčby. Hladiny ALT se vrátily k normálu během přibližně 1 měsíce po ukončení léčby siponimodem (viz bod 4.4).

Krevní tlak
Hypertenze byla v klinické studii fáze III u pacientů se SPMS častěji hlášena u pacientů léčených siponimodem (12,6 %) než u těch na placebu (9,0 %). Léčba siponimodem byla spojena se vzestupem systolického a diastolického krevního tlaku projevujícím se krátce po zahájení léčby a dosahujícím maxima přibližně po 6 měsících léčby (systolický tlak 3 mmHg, a diastolický tlak 1,2 mmHg) a následně stabilizovaným. Tento účinek s pokračující léčbou přetrvával.

Záchvaty křečí
V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS byly záchvaty křečí hlášeny u 1,7 % pacientů léčených siponimodem v porovnání s 0,4 % u placeba.

Účinky na respirační systém
Při léčbě siponimodem byly pozorovány mírné poklesy hodnot jednovteřinové vitální kapacity plic (FEV1) a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO). V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS činila ve skupině se siponimodem průměrná změna FEV1 po 3 a 6 měsících léčby v porovnání s hodnotami před léčbou v obou časových bodech -0,1 l, ve skupině na placebu ke změně nedošlo. Tato pozorování byla mírně vyšší (průměrná změna FEV1 z hodnot před léčbou přibližně 0,15 l) u siponimodem léčených pacientů s respiračními poruchami, jako jsou chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma. Při chronické léčbě toto snížení neznamenalo projekci do klinicky významných nežádoucích příhod a nebylo spojeno s nárůstem počtu hlášení kašle nebo dyspnoe (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: [email protected]

4.9    Předávkování

U zdravých subjektů byla jednotlivá tolerovaná dávka 25 mg stanovena na základě výskytu symptomatické bradykardie po jednotlivých dávkách 75 mg. Několika subjektům byly neúmyslně podávány dávky až 200 mg dávky po dobu 3 až 4 dní a bylo u nich pozorováno asymptomatické, mírné až střední, přechodné zvýšení jaterních funkčních testů.
    
U jednoho pacienta (s depresí v anamnéze), který užil 84 mg siponimodu, se objevilo mírné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz.
    
Pokud je předávkování první expozicí siponimodu nebo k němu dojde během titrační fáze siponimodu, je důležité sledovat známky a příznaky bradykardie, což může zahrnovat celonoční monitorování. Je nutné pravidelně měřit srdeční frekvenci a krevní tlak a natočit EKG (viz body 4.2 a 4.4).
    
Specifické antidotum siponimodu není k dispozici. Ani dialýza, ani výměna plazmy neodstraňují siponimod v dostatečném množství z těla.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, modulátory sfingosin-1-fosfátového (S1P) receptoru, ATC kód: L04AE03

Mechanismus účinku

Siponimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P). Siponimod se selektivně váže na dva z pěti receptorů spřažených s G proteinem (GPCRs) pro S1P, jmenovitě S1P1 a S1P5. Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje siponimod schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin. To snižuje recirkulaci T buněk do centrálního nervového systému (CNS) a vede k omezení centrálního zánětu.

Farmakodynamické účinky

Redukce počet lymfocytů v periferní krvi
Siponimod indukuje během 6 hodin po první dávce na dávce závislé snížení počtu lymfocytů v periferní krvi kvůli reverzibilní sekvestraci lymfocytů v lymfoidních tkáních.

Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů a dosahuje nejnižšího mediánu (90% CI) počtu lymfocytů přibližně 0,560 (0,271 1,08) buněk/nl u typického CYP2C9*1*1 nebo *1*2 u nejaponského pacienta s SPMS, odpovídající 20 30 % hodnot před léčbou. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen.

U převážné většiny (90 %) pacientů s SPMS se počet lymfocytů vrací do normálního rozmezí během 10 dnů od ukončení léčby. Po ukončení léčby siponimodem může reziduální vliv na snížení počtu periferních lymfocytů přetrvávat po dobu 3 4 týdnů od poslední dávky.

Srdeční frekvence a rytmus
Siponimod působí po zahájení léčby přechodné snížení srdeční frekvence a atrioventrikulárního vedení (viz body 4.4 a 4.8), což se mechanisticky vztahuje k aktivaci vnitřně rektifikovaných draslíkových kanálů spřažených s G proteinem (GIRK) prostřednictvím stimulace receptoru S1P1, což vede k buněčné hyperpolarizaci a snížené excitabilitě. Vzhledem k jeho funkčnímu antagonismu na receptorech S1P1 počáteční titrace siponimodu postupně desenzibilizuje kanály GIRK, dokud není dosažena udržovací dávka.

Možné prodloužení QT intervalu
Vliv terapeutických (2 mg) a supraterapeutických (10 mg) dávek siponimodu na srdeční repolarizaci byl studován v podrobné QT studii. Výsledky nenaznačily arytmogenní potenciál ve vztahu k prodloužení QT intervalu po podání siponimodu. Siponimod zvýšil placebem korigované bazální výchozí průměrné QTcF (ΔΔQTcF) o více než 5 ms, s maximálním průměrným účinkem 7,8 ms (2 mg) a 7,2 ms (10 mg) 3 hodiny po dávce. Horní hranice jednostranného 95% CI pro ΔΔQTcF ve všech časových bodech zůstala pod 10 ms. Analýza kategorií neodhalila žádné léčbou vyvolané hodnoty QTc nad 480 ms, neobjevilo se žádné zvýšení QTc ze základní hodnoty větší než 60 ms a žádná korigovaná nebo nekorigovaná hodnota QT/QTc nepřesáhla 500 ms.

Plicní funkce
Léčba jednorázovými nebo opakovanými dávkami siponimodu po dobu 28 dní nebyla spojena s klinicky významným nárůstem rezistence dýchacích cest měřené jako jednovteřinová usilovná vitální kapacita (FEV1) a usilovný expirační průtok (FEF) během výdechu 25 až 75 % usilovné vitální kapacity (FEF25 75%). Mírný trend ke snížení FEV1 byl zjištěn u neterapeutických jednorázových dávek (> 10 mg). Opakované dávky siponimodu byly spojeny s mírnými až středně závažnými změnami FEV1 a FEF25 75%, které nebyly závislé na dávce a denní době a nebyly spojeny s žádnými klinickými známkami zvýšené rezistence dýchacích cest.
    
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost siponimodu byla zkoumána ve studii fáze III, která hodnotila užívání dávky 2 mg jednou denně u pacientů s SPMS.

Studie A2304 (EXPAND) v SPMS
Hlavní část studie A2304 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, sledující příhody a trvání následné studie III. fáze u pacientů s SPMS, u nichž byly v předchozích dvou letech prokázány známky progrese v absenci nebo nezávisle na relapsech, bez průkazu relapsu během 3 měsíců před zařazením do studie a Expanded Disability Status Scale (EDSS) skóre 3,0 až 6,5 při vstupu do studie. Medián EDSS měl před léčbou hodnotu 6,0. Pacienti starší 61 let nebyli zařazeni. S ohledem na aktivitu onemocnění mohou charakteristické znaky zánětlivé aktivity u SPMS souviset s relapsy nebo zobrazovacími metodami (tj. Gd zvýrazněné T1 léze nebo aktivní [nové nebo zvětšující se] T2 léze).

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že buď dostávali jednou denně 2 mg siponimodu nebo placebo. Hodnocení klinického stavu byla prováděna při screeningu a každé 3 měsíce a v době relapsu. Hodnocení MRI byla prováděna při screeningu a každých 12 měsíců.

Primárním cílem studie byla doba do 3měsíční potvrzené progrese disability (CDP), stanovené jako nárůst EDSS alespoň o 1 bod z hodnot před léčbou (nárůst o 0,5 bodu u pacientů s výchozím EDSS 5,5 nebo více) přetrvávající po dobu 3 měsíců. Klíčové sekundární cíle byly čas do 3měsíčního potvrzeného zhoršení nejméně o 20 % oproti hodnotám před léčbou v časovém testu 25krokové chůze (T25W) a změna v objemu lézí T2 oproti hodnotám před léčbou. Další sekundární cíle zahrnovaly dobu do 6měsíční CDP, procento změny objemu mozku a míry zánětlivé aktivity onemocnění (roční míra relapsu, léze MRI). Změna rychlosti kognitivního zpracování podle Symbol Digit Modality Test skóre byla exploratorním cílem.

Doba trvání studie byla u jednotlivých pacientů variabilní (medián doby trvání studie byl 21 měsíců, rozmezí: 1 den až 37 měsíců).

Studie zahrnovala randomizaci 1 651 pacientů buď k léčbě siponimodem v dávce 2 mg (N = 1 105) nebo na placebem (N = 546); Studii dokončilo 82 % pacientů léčených siponimodem a 78 % pacientů léčených placebem. Medián věku byl 49 let, medián doby trvání onemocnění byla 16,0 let a medián hodnoty EDSS před léčbou byl 6,0. Žádné relapsy nemělo 64 % pacientů během 2 let před vstupem do studie a 76 % nemělo při MRI skenování před zahájením léčby žádné léze zvýrazněné gadoliniem (Gd). Pacientů s předchozí léčbou MS bylo 78 %.

K nástupu 3měsíční a 6měsíční CDP docházelo u siponimodu významně později, se snížením rizika 3měsíční CDP v porovnání s placebem o 21 % (poměr rizik [HR] 0,79; p=0,0134) a snížením rizika 6měsíční CDP v porovnání s placebem o 26 % (HR 0,74; p=0,0058).

Obrázek 1    Pacienti s 3měsíční a 6měsíční CDP založené na EDSS Kaplan Meier křivkách (analýza kompletních dat, studie A2304)

Tabulka 3    Klinické a MRI výsledky ve studii A2304

Výsledky studie ukázaly variabilní, ale konzistentní snížení rizika v době do 3měsíční a 6měsíční CDP u siponimodu v porovnání s placebem v podskupinách definovaných na základě pohlaví, věku, aktivity relapsů před zahájením studie, aktivity choroby podle MRI před zahájením léčby, trvání onemocnění a úrovně disability před zahájením léčby.

V podskupině pacientů (n = 779) s aktivním onemocněním (definovaných jako pacienti s relapsem během 2 let před studií a/nebo přítomností T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku studie) byly základní charakteristiky podobné celkové populaci. Medián věku byl 47 let, medián doby trvání nemoci byl 15 let a medián skóre EDSS před zahájením léčby byl 6,0.

U pacientů léčených siponimodem s aktivním onemocněním byl čas nástupu 3měsíčního a 6měsíčního CDP výrazně zpožděn o 31 % ve srovnání s placebem (poměr rizika [HR] 0,69; 95% CI: 0,53; 0,91) a o 37 % ve srovnání s placebem (HR 0,63; 95% CI: 0,47; 0,86). Hodnota ARR (potvrzené relapsy) byla ve srovnání s placebem snížena o 46 % (poměr ARR 0,54; 95% CI: 0,39; 0,77). Relativní snížení kumulativního počtu vážených T1 lézí zvýrazněných Gd během 24 měsíců bylo 85 % (poměr 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) ve srovnání s placebem. Rozdíly ve změně objemu lézí T2 a v procentech změny objemu mozku (průměr za 12 a 24 měsíců) ve srovnání s placebem byly  1 163 mm3 (95% CI:  1 484,  843 mm3) a 0,141 % (95% CI: 0,020; 0,261%).

Obrázek 2    Pacienti s 3měsíční a 6měsíční CDP založené na EDSS Kaplan Meier křivkách – Podskupina s aktivní SPMS (analýza kompletních dat, studie A2304)

V podskupině pacientů (n=827) bez příznaků a symptomů aktivity onemocnění (definovaných jako pacienti bez relapsů během 2 let před studií a bez přítomnosti T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku studie) byl vliv na 3měsíční a 6měsíční CDP malý (snížení rizika bylo 7 %, respektive 13 %).

Post-hoc analýza studie A2304 (EXPAND) ukázala, že siponimod oddálil progresi na EDSS ≥ 7,0 (přetrvávající do konce studie, tj. do doby, než pacient skončí na invalidním vozíku), což vedlo ke snížení rizika o 38 % (HR z Coxova modelu 0,62; 95% CI: 0,41; 0,92). Kaplanův-Meierův odhad procenta pacientů, u nichž došlo k progresi na EDSS ≥7,0 ve 24. měsíci byl 6,97 % ve skupině se siponimodem a 8,72 % ve skupině s placebem. V podskupině pacientů s aktivní SPMS bylo snížení rizika 51 % (HR 0,49; 95% CI: 0,27; 0,90) a Kaplanův-Meierův odhad ve 24. měsíci byl 6,51 % ve skupině se siponimodem a 8,69 % ve skupině s placebem. Protože tyto výsledky byly ve své podstatě průzkumné povahy, mají být interpretovány s opatrností.

Po hlavní části (core part, CP) studie A2304 následovala jednoramenná, otevřená prodloužená část (extension part, EP). Cíl EP byl ve své podstatě průzkumné povahy a měl zhodnotit dlouhodobou účinnost a bezpečnost siponimodu po dobu až 7 dalších let léčby. Z celkového počtu randomizovaných pacientů 68 % (n=1 120) vstoupilo do EP studie A2304 a 29 % (n=485) EP dokončilo. Kaplanův-Meierův odhad procenta pacientů s 6měsíční CDP ve 108. měsíci byl 64,7 % ve skupině s kontinuálně podávaným siponimodem a 68,4 % ve skupině pacientů, kteří byli po CP převedeni z placeba na siponimod. U pacientů s aktivní SPMS byl Kaplanův-Meierův odhad procenta pacientů s 6měsíční CDP ve 108. měsíci 62,9 % ve skupině s kontinuálně podávaným siponimodem a 68,1 % ve skupině pacientů, kteří byli po CP převedeni z placeba na siponimod.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se siponimodem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci roztroušená skleróza (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Doba (T_max) k dosažení maximálních plazmatických koncentrací (C_max) po opakovaném perorálním podání siponimodu je přibližně 4 hodiny (rozmezí: 2 až 12 hodin). Absorpce siponimodu je rozsáhlá (≥70 %, hodnocená podle množství radioaktivity vylučované močí a množství metabolitů ve stolicí extrapolovaných do nekonečna). Absolutní perorální biologická dostupnost siponimodu je přibližně 84 %. U 2 mg siponimodu podávaného jedenkrát denně po dobu 10 dnů byl pozorován průměrný C_max 30,4 ng/ml a průměrný AUC_tau 558 h*ng/ml v den 10. Rovnovážného stavu bylo dosaženo přibližně po 6 dnech opakovaného podávání siponimodu jednou denně.

Přes zpoždění T_max na 8 hodin po jednorázovém podání příjem potravy neovlivňuje systémovou expozici siponimodu (C_max a AUC), proto může být siponimod užíván bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2).
    
Distribuce

Siponimod je distribuován do tělesných tkání s průměrným distribučním objemem 124 litrů. Frakce siponimodu v plazmě je u člověka 68 %. Siponimod snadno přestupuje hematoencefalickou bariéru. Vazba siponimodu na proteiny je >99,9 % u zdravých jedinců a u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Biotransformace

Siponimod je rozsáhle metabolizován,zejména polymorfním CYP2C9 (79,5 % u silného metabolizéra CYP2C9*1*1) a jeho celkový podíl na eliminaci siponimodu závisí na jeho genotypu a enzymatické aktivitě. Zbytková eliminace siponimodu se připisuje různým dalším cytochromům včetně CYP3A4 (6,4 %), které jsou považovány za minoritní u všech genotypů CYP2C9.
    
Neočekává se, že by farmakologická aktivita hlavních metabolitů M3 a M17 měla vliv na klinický účinek a bezpečnost siponimodu u člověka.
    
Studie in vitro ukázaly, že siponimod a jeho hlavní systémové metabolity M3 a M17 nevykazují při terapeutické dávce 2 mg jednou denně pro všechny zkoumané enzymy a transportéry CYP klinicky významný potenciál lékových interakcí a nevyžadují klinické vyšetření.
    
Eliminace

U pacientů s MS byla zjištěna zdánlivá systémová clearance (CL/F) 3,11 l/h. Zdánlivý poločas eliminace siponimodu je přibližně 30 hodin.
    
Siponimod je ze systémového oběhu odstraňován hlavně metabolismem a následným vylučováním žlučí/stolicí. Nezměněný siponimod nebyl v moči detekován.
   

Léková interakce (DDI)
    
Byl pozorován vliv středně silných inhibitorů CYP2C9 na expozici siponimodu a předpokládá se, že při udržovací dávce bude až 2násobný pro AUC a 1,6násobný pro Cmax u všech genotypů CYP2C9. Predikce DDI pro silné inhibitory CYP2C9 vedly k přibližně 4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s CYP2C9*1*1. Současné užívání středně silných nebo silných inhibitorů CYP2C9 se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
    
Současné podávání klarithromycinu (silný inhibitor CYP3A4) v dávce 500 mg denně v ustáleném stavu a jednorázové dávky 0,25 mg siponimodu u zdravých dobrovolníků s genotypem CYP2C9*1*3 vedlo k 1,09násobnému zvýšení AUC siponimodu, které nebylo klinicky relevantní.

 
Linearita

Koncentrace siponimodu se po opakovaném podání denních dávek od 0,3 mg do 20 mg zvyšují zjevně proporcionálně k podané dávce.
    
Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace je dosaženo po přibližně 6 dnech podávání jednou denně a hladiny v rovnovážném stavu jsou přibližně 2 až 3krát vyšší než po podání počáteční dávky. Pro dosažení klinické terapeutické dávky 2 mg siponimodu po 6 dnech se používá titrační režim a k dosažení rovnovážných plazmatických koncentrací jsou zapotřebí 4 další dny podávání.
    
Charakteristiky zvláštních skupin pacientů

Genotyp CYP2C9
Genotyp CYP2C9 ovlivňuje CL/F siponimodu. Dvě populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že subjekty s CYP2C9*1*1 a *1*2 se chovají jako silní metabolizéři, subjekty s *2*2 a *1*3 jako středně silní metabolizéři a subjekty s *2*3 a *3*3 jako slabí metabolizéři. Ve srovnání se subjekty s CYP2C9*1*1 mají jednotlivci s genotypy CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3 o 20 %, 35 38 %, 45 48 %, respektive 74 % nižší hodnoty CL/F. Expozice siponimodu je proto přibližně o 25 %, 61 %, 91 %, respektive o 284 % vyšší u subjektů s CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3, v porovnání se subjekty s *1*1 (viz tabulka 4) (viz body 4.2 a 4.4).

Existují i další méně často se vyskytující polymorfismy CYP2C9. Farmakokinetika siponimodu nebyla u těchto subjektů hodnocena. Některé polymorfismy jako *5, *6, *8 a *11 jsou spojeny se snížením nebo ztrátou funkce enzymu. Odhaduje se, že alely CYP2C9 *5, *6, *8 a *11 mají společnou frekvenci přibližně 10 % v populacích s africkými předky, 2 % u Latinoameričanů/Hispánců a <0,4 % u bělochů a Asiatů.

Tabulka 4    Vliv genotypu CYP2C9 na CL/F siponimodu a systémovou expozici

Starší pacienti
Výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že u starších pacientů (ve věku 65 let a starších) není nutná úprava dávky. Pacienti nad 61 let věku nebyli do klinických hodnocení zařazeni. Při uživání siponimodu u starších osob je nutná opatrnost (viz bod 4.2).

Pohlaví
Výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že úprava dávky podle pohlaví není nutná.

Rasa/etnicita
Farmakokinetické parametry jednorázových dávek se u japonských a kavkazských zdravých subjektů nelišily, což svědčí o absenci etnické citlivosti na farmakokinetiku siponimodu.

Porucha funce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky siponimodu. Průměrný poločas siponimodu a C_max (celkový a nevázaný) byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravých subjektů srovnatelné. Hodnoty AUC celkového a nevázaného siponimodu byly v porovnání se zdravými subjekty pouze mírně zvýšeny (o 23 až 33 %). Vliv terminálního stadia renálního onemocnění nebo hemodialýzy na farmakokinetiku siponimodu nebyly studovány. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny (>99,9 %) siponimodu se neočekává, že by hemodialýza změnila celkovou a nevázanou koncentraci siponimodu a na základě těchto úvah se nepředpokládá nutnost úpravy dávky.

Porucha funkce jater
Siponimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky siponimodu. AUC nevázaného siponimodu je u studované jednorázové dávky 0,25 mg o 15 % a 50 % vyšší u subjektů se středně těžkou a těžkýmou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrný poločas siponimodu se při poruše funkce jater nezměnil.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání na myších, potkanech a opicích siponimod významně ovlivňoval lymfoidní systém (lymfopenie, lymfoidní atrofie a snížená odpověď na protilátku), což je v souladu s jeho primární farmakologickou aktivitou na receptorech S1P1 (viz bod 5.1).

Typy toxicity limitující dávku byly nefrotoxicita u myší, přibývání na váze u potkanů a nežádoucí účinky na CNS a gastrointestinální trakt u opic. Hlavní cílové orgány toxicity zahrnovaly u hlodavců plíce, játra, štítnou žlázu, ledviny a dělohu/vaginu. U opic byl dále pozorován vliv na svaly a kůži. Tyto toxicity se vyvinuly při více než 30krát vyšších systémových hladinách siponimodu, než je expozice člověka založená na AUC při udržovací dávce 2 mg/den.

Siponimod nevykazuje fototoxický potenciál nebo potenciál pro rozvoj závislosti a nebyl genotoxický in vitro and in vivo.

Karcinogenita

Při studiu karcinogenity byly u myší identifikovány lymfom, hemangiom a hemangiosarkom indukované siponimodem, zatímco u samců potkanů šlo o folikulární adenom a karcinom štítné žlázy. Tyto nálezy nádorů byly buď považovány za specifické pro myši nebo bylo možné je připsat metabolické adaptaci jater u zvláště citlivých druhů potkanů a jejich relevance pro člověka je sporná.

Fertilita a reprodukční toxicita

Siponimod neovlivňoval samčí a samičí fertilitu u potkanů až do nejvyšší testované dávky, představující přibližně 19násobek bezpečné hodnoty odvozené od systémové expozice člověka (AUC) při denní dávce 2 mg.

Je známo, že receptor ovlivňovaný siponimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) se podílí na formování cév během embryogeneze.

Ve studiích embryofetálního vývoje prováděných na potkanech a králících vyvolal siponimod embryotoxický účinek při absenci mateřské toxicity. U obou druhů byla zvýšena prenatální mortalita. Zatímco u potkanů byl zaznamenán vyšší počet plodů s externími, skeletálními a viscerálními malformacemi (např. rozštěpy patra a znetvoření klíční kosti, kardiomegalie a edémy), u králičích plodů byly pozorovány převážně skeletální a viscerální změny.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje provedené na potkanech byl pozorován zvýšený počet mrtvých (mrtvě narozených nebo nalezených mrtvých před postnatálním dnem 4) a malformovaných mláďat (samčí mláďata s urogenitálními malformacemi a/nebo sníženou anogenitální vzdáleností; mláďata obou pohlaví s edémy, oteklou měkkou lebkou nebo flexovanými zadními končetinami).

Hladiny expozice (AUC) v příslušných NOAEL pro embryofetální (potkani a králíci) a pre/postnatální (potkani) vývoj byly pod denní systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní dávce 2 mg, a proto neexistuje žádná bezpečnostní mez.

6.1    Seznam pomocných látek

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Glycerol-dibehenát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Mastek
Sójový lecithin
Xanthanová klovatina

Mayzent 1 mg potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Glycerol-dibehenát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Mastek
Sójový lecithin
Xanthanová klovatina

Mayzent 2 mg potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Glycerol-dibehenát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Mastek
Sójový lecithin
Xanthanová klovatina

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

PA/Al/PVC/Al blistry v titračním balení (pouzdru) obsahujícím 12 potahovaných tablet.
PA/Al/PVC/Al blistry v balení obsahujícím 84 nebo 120 potahovaných tablet.

Mayzent 1 mg potahované tablety

PA/Al/PVC/Al blistry v balení obsahujícím 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Mayzent 2 mg potahované tablety

PA/Al/PVC/Al blistry v balení obsahujícím 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

EU/1/19/1414/001
EU/1/19/1414/002
EU/1/19/1414/004

Mayzent 1 mg potahované tablety

EU/1/19/1414/007
EU/1/19/1414/008

Mayzent 2 mg potahované tablety

EU/1/19/1414/003
EU/1/19/1414/005
EU/1/19/1414/006

Datum první registrace: 13. ledna 2020
Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2024

11. září 2025

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.