SPC přípravku KESIMPTA®

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněném peru

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje ofatumumabum 20 mg v 0,4 ml roztoku (50 mg/ml).

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněném peru

Jedno předplněné pero obsahuje ofatumumabum 20 mg v 0,4 ml roztoku (50 mg/ml).

Ofatumumab je plně humánní monoklonální protilátka produkovaná pomocí rekombinantní DNA technologie na myší buněčné linii (NSO).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Injekční roztok (injekce)
Injekční roztok (injekce) v předplněném peru (pero SensoReady)

Roztok je čirý až lehce opalizující, bezbarvý až lehce nahnědle žlutý.

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Kesimpta je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo zobrazovacími metodami (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem se zkušeností s léčbou neurologických onemocnění.

Dávkování

Doporučená dávka je 20 mg ofatumumabu podávaná subkutánní injekcí s:

• počátečními dávkami v týdnech 0, 1 a 2, pokračující
• následným měsíčním dávkováním, počínaje týdnem 4.

Zmeškané dávky
Pokud dojde k vynechání injekce, má být podána co nejdříve bez čekání na další plánovanou dávku. Následující dávky mají být podávány v doporučených intervalech.

Zvláštní populace
Starší osoby (od 55 let)
U pacientů s RS ve věku nad 55 let nebyly provedeny žádné studie. Na základě omezených dostupných údajů není u pacientů starších 55 let nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se neočekává nutnost úpravy dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se neočekává nutnost úpravy dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Kesimpta u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k samoaplikaci pacientem subkutánní injekcí.

Obvyklými místy pro podání subkutánní injekce jsou břicho, stehno a horní část paže.

První injekce má být aplikována pod vedením zdravotnického pracovníka (viz bod 4.4).

Podrobné pokyny pro podání jsou uvedeny v příbalové informaci.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti v těžce imunokompromitovaném stavu (viz bod 4.4).
Závažná aktivní infekce až do jejího odeznění (viz bod 4.4).
Známá aktivní malignita.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce související s injekcí

Pacienti mají být informováni, že se mohou vyskytnout systémové reakce související s injekcí (SIRR), obvykle do 24 hodin a převážně po první injekci (viz bod 4.8). Příznaky nejčastěji pozorované v klinických studiích RRS zahrnují horečku, bolest hlavy, myalgii, zimnici, únavu, nauzeu a zvracení a byly převážně (99,8 %) mírné až střední závažnosti. V klinických studiích RRS nebyly hlášeny žádné život ohrožující SIRR (viz bod 4.8).

Další SIRR hlášené po uvedení přípravku na trh zahrnují vyrážku, kopřivku, dušnost a angioedém (např. otok jazyka, hltanu nebo hrtanu) a vzácné případy, které byly hlášeny jako anafylaxe. I když se vyskytly případy, které byly závažné a vedly k přerušení léčby ofatumumabem, vyskytly se i závažné případy, kdy pacienti mohli v léčbě ofatumumabem pokračovat bez dalších incidentů.

Některé příznaky SIRR mohou být klinicky nerozlišitelné od akutních hypersenzitivních reakcí 1. typu (zprostředkováných IgE). Hypersenzitivní reakce se může projevit během kterékoli injekce, i když se obvykle neprojeví při první injekci. U následných injekcí mají být závažnější příznaky, než které se dříve vyskytly, nebo nové závažné příznaky důvodem k úvaze o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou hypersenzitivní reakcí na ofatumumab zprostředkovanou IgE nesmí být ofatumumabem léčeni (viz bod 4.3).

V klinických studiích RRS byl pozorován pouze omezený přínos premedikace steroidy. Reakce spojené s injekcí lze zvládnout symptomatickou léčbou, pokud k nim dojde. Použití premedikace proto není nutné.

Příznaky reakce v místě vpichu (lokální) pozorované v klinických studiích zahrnovaly erytém, otok, svědění a bolest (viz bod 4.8).

První injekce má být aplikována pod vedením řádně vyškoleného zdravotnického pracovníka (viz bod 4.2).

Infekce

Před zahájením léčby se doporučuje vyhodnotit imunitní stav pacienta.
Na základě způsobu působení a dostupných klinických zkušeností má ofatumumab potenciál pro zvýšené riziko infekcí (viz bod 4.8).

Podávání přípravku musí být odloženo u pacientů s aktivní infekcí, dokud infekce neodezní.

Ofatumumab se nesmí podávat pacientům se závažným oslabením imunity (např. významná neutropenie nebo lymfopenie).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Protože u pacientů léčených protilátkami proti CD20, jinými přípravky k léčbě RS a ofatumumabem v podstatně vyšších dávkách v onkologické indikaci byla pozorována infekce virem John Cunningham (JC) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML), měli by být lékaři ostražití ohledně anamnézy PML a jakýchkoli klinických příznaků nebo MRI nálezů, které by mohly naznačovat PML. Pokud existuje podezření na PML, musí být léčba ofatumumabem pozastavena, dokud nebude PML vyloučena.

Reaktivace viru hepatitidy B
U pacientů léčených anti-CD20 protilátkami došlo k reaktivaci hepatitidy B, což v některých případech vedlo k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidou B nesmějí být ofatumumabem léčeni. Před zahájením léčby má být u všech pacientů proveden screening HBV. Screening má minimálně zahrnovat testování povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a testování protilátek proti jádrovému antigenu hepatitidy B (HBcAb). Ty lze doplnit dalšími vhodnými markery podle místních pokynů. Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B (HBsAg nebo HBcAb) se mají před zahájením léčby poradit s odborníkem na choroby jater a mají být sledováni a léčeni podle místních lékařských standardů, aby se zabránilo reaktivaci hepatitidy B.

Léčba těžce imunokompromitovaných pacientů

Pacienti v těžce imunokompromitovaném stavu nesmí být ofatumumabem léčeni, dokud se tento stav nevyřeší (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se užívat současně s ofatumumabem další imunosupresiva kromě kortikosteroidů k symptomatické léčbě relapsů.

Očkování

Všechna očkování mají být podána podle imunizačních pokynů nejméně 4 týdny před zahájením léčby ofatumumabem u živých nebo živých oslabených vakcín a pokud je to možné, nejméně 2 týdny před zahájením léčby ofatumumabem u inaktivovaných vakcín.

Ofatumumab může ovlivňovat účinnost inaktivovaných vakcín.

Bezpečnost imunizace živými nebo živými oslabenými vakcínami po léčbě ofatumumabem nebyla studována. Očkování živými nebo živými oslabenými vakcínami se během léčby a po ukončení léčby až do doplnění B-buněk nedoporučuje (viz bod 4.5). Medián doby do doplnění B-buněk na spodní hranici normálu (LLN, definovaná jako 40 buněk/µl) nebo na výchozí hodnotu před zahájením léčby je na základě údajů ze studií fáze III 24,6 týdnů od ukončení léčby (viz bod 5.1).

Očkování kojenců narozených matkám léčeným ofatumumabem během těhotenství
U kojenců matek léčených ofatumumabem během těhotenství nemají být živé nebo živé oslabené vakcíny podávány, dokud není potvrzeno obnovení počtu B-buněk. Vyčerpání B-buněk u těchto kojenců může zvýšit riziko živých nebo živých oslabených vakcín.

Inaktivované vakcíny lze podávat podle pokynů před zotavením z deplece B-buněk, nicméně je třeba zvážit posouzení imunitní odpovědi vakcíny, včetně konzultace s kvalifikovaným odborníkem, aby se zjistilo, zda bylo dosaženo ochranné imunitní odpovědi (viz bod 4.6).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí, protože nejsou očekávány žádné interakce prostřednictvím enzymů cytochromu P450, jiných metabolizujících enzymů nebo transportérů.

Očkování

Bezpečnost a schopnost generovat primární nebo anamnestickou (vyvolanou) odpověď na imunizaci živými, živými oslabenými nebo inaktivovanými vakcínami během léčby ofatumumabem nebyla zkoumána. Odezva na očkování by mohla být narušena, pokud jsou B buňky vyčerpány. Doporučuje se, aby pacienti dokončili imunizaci před zahájením léčby ofatumumabem (viz bod 4.4).

Jiná imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Při současném podávání imunosupresivních přípravků s ofatumumabem je třeba vzít v úvahu riziko aditivních účinků na imunitní systém.

Při zahájení léčby ofatumumabem po jiném imunosupresivním přípravku s prodlouženými imunitními účinky nebo při zahájení jiné imunosupresivní léčby s prodlouženými imunitními účinky po léčbě ofatumumabem je třeba vzít v úvahu dobu trvání a způsob účinku těchto léčivých přípravků z důvodu možných aditivních imunosupresivních účinků (viz bod 5.1).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Kesimpta a po dobu 6 měsíců po posledním podání přípravku Kesimpta používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1 % těhotenství).

Těhotenství

Údaje o podávání ofatumumabu těhotným ženám jsou omezené. Ofatumumab může podle zjištění ze studií na zvířatech procházet placentou a způsobit depleci B-buněk plodu (viz bod 5.3). Po intravenózním podání ofatumumabu těhotným opicím během organogeneze nebyla pozorována žádná teratogenita.

U kojenců narozených matkám vystaveným jiným anti CD20 protilátkám během těhotenství byla hlášena přechodná deplece periferních B-buněk a lymfocytopenie. Potenciální doba vyčerpání B buněk u kojenců vystavených ofatumumabu in utero a dopad deplece B-buněk na bezpečnost a účinnost vakcín nejsou známy (viz body 4.4 a 5.1).

Léčba ofatumumabem nemá být zahajována během těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží potenciální riziko pro plod.

Kvůli stanovení vlivů ofatumumabu na těhotné ženy se zdravotnickým pracovníkům doporučuje hlásit místnímu zástupci držitele rozhodnutí o registraci všechny případy těhotenství a komplikace, ke kterým dojde během léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce ofatumumabu, aby bylo možné monitorovat tyto pacientky prostřednictvím PRegnancy outcomes Intenzivního Monitorovacího programu (PRIM). Kromě toho mají být všechny nežádoucí účinky v těhotenství hlášeny prostřednictvím národního systému hlášení uvedeného v Dodatku V.

Kojení

Použití ofatumumabu u žen během kojení nebylo studováno. Není známo, zda se ofatumumab vylučuje do mateřského mléka. U člověka dochází k vylučování IgG protilátek do mléka během prvních několika dnů po narození, které brzy poté klesá na nízké koncentrace. Z tohoto důvodu nelze během tohoto krátkého období vyloučit riziko pro kojené dítě. Poté, pokud je to klinicky nutné, lze ofatumumab použít během kojení. Pokud však byla pacientka léčena ofatumumabem až do posledních několika měsíců těhotenství, kojení lze zahájit ihned po narození.

Fertilita

Údaje o vlivu ofatumumabu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici.

Neklinické údaje nenaznačují možné nebezpečí pro člověka na základě hodnocení parametrů samčí a samičí fertility u opic.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kesimpta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejdůležitějšími a nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích (39,4 %), systémové reakce související s injekcí (20,6 %), reakce v místě vpichu (10,9 %) a infekce močových cest (11,9 %) (další podrobnosti viz bod 4.4 a níže v části „Popis vybraných nežádoucích účinků“).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s užíváním ofatumumabu ve stěžejních klinických studiích RRS a ze zkušeností po uvedení na trh, jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA v Tabulce 1. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny nejdříve. V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Navíc jsou odpovídající frekvenční kategorie pro všechny nežádoucí účinky založeny na následující konvenci: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1    Přehled nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
V klinických studiích RRS fáze III byla celková míra infekcí a závažných infekcí u pacientů léčených ofatumumabem podobná jako u pacientů léčených teriflunomidem (51,6 % vs. 52,7 %, respektive 2,5 % vs. 1,8 %). Dva pacienti (0,2 %) ukončili léčbu a 11 pacientů (1,2 %) dočasně přerušilo studijní léčbu kvůli závažné infekci.

Infekce horních cest dýchacích
V těchto studiích se u 39,4 % pacientů léčených ofatumumabem vyskytly infekce horních cest dýchacích ve srovnání s 37,8 % pacientů léčených teriflunomidem. Infekce byly převážně mírné až středně závažné a většinou sestávaly z nazofaryngitidy, infekce horních cest dýchacích a chřipky.

Reakce související s injekcí
V klinických studiích RRS fáze III byly reakce související s injekcí (systémové) hlášeny u 20,6 % pacientů léčených ofatumumabem.

Výskyt reakcí souvisejících s injekcí byl nejvyšší u první injekce (14,4 %), významně se snižoval u následujících injekcí (4,4 % u druhé injekce, <3 % od třetí injekce). Reakce spojené s injekcí byly většinou (99,8 %) mírné až středně závažné. U dvou (0,2 %) pacientů s RS léčených ofatumumabem byly hlášeny závažné reakce spojené s injekcí, ale ne život ohrožující. Mezi nejčastěji hlášené příznaky (≥2 %) patřily horečka, bolest hlavy, myalgie, zimnice a únava. Mezi další hlášené příznaky patřily nauzea (1,7 %) a zvracení (0,6 %)

Reakce v místě vpichu
V klinických studiích fáze III RRS byly reakce v místě vpichu (lokální) hlášeny u 10,9 % pacientů léčených ofatumumabem.

Místní reakce v místě podání byly velmi časté. Všechny reakce v místě vpichu byly mírné až středně silné intenzity a nezávažné povahy. Mezi nejčastěji hlášené příznaky (≥2 %) patřily erytém, bolest, svědění a otoky.

Laboratorní abnormality
Imunoglobuliny
V průběhu klinických studií RRS fáze III bylo pozorováno snížení průměrné hodnoty imunoglobulinu M (IgM) (30,9% pokles po 48 týdnech a 38,8% pokles po 96 týdnech) a nebyla prokázána souvislost s rizikem infekcí, včetně závažných infekcí.

U 14,3 % pacientů vedla léčba ofatumumabem ke snížení IgM, které dosáhlo hodnoty pod 0,34 g/l.

Ofatumumab byl spojen s přechodným snížením průměrných hladin imunoglobulinu G (IgG) o 4,3 % po 48 týdnech léčby, ale se zvýšením o 2,2 % po 96 týdnech.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na níže uvedenou adresu.  

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9    Předávkování

V klinických studiích s pacienty s RS byly podávány dávky až 700 mg bez toxicity omezující dávku. V případě předávkování se doporučuje sledovat pacienta s ohledem na jakékoliv známky nebo příznaky nežádoucích účinků a v případě potřeby zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.

Ofatumumab se dříve používal v indikaci chronické lymfocytární leukemie (CLL) v dávkách až 2 000 mg podávaných intravenózně infuzí. Ofatumumab podávaný subkutánní injekcí nebyl hodnocen a není schválen pro tyto indikace a nesmí se používat k léčbě onkologických indikací.

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG12

Mechanismus účinku

Ofatumumab je plně lidská anti CD20 monoklonální imunoglobulinová protilátka G1 (IgG1) s teoretickou střední molekulovou hmotností 145 kDa. Molekula CD20 je transmembránový fosfoprotein exprimovaný na B lymfocytech od fáze pre B do zralého B lymfocytu. Molekula CD20 je také exprimována na malém podílu aktivovaných T buněk. Subkutánní cesta podání ofatumumabu a následné uvolnění/absorpce z tkáně umožňuje postupnou interakci s B buňkami.

Vazba ofatumumabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B buněk primárně prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu (CDC) a v menší míře prostřednictvím cytotoxicity zprostředkované buňkami závislými na protilátkách (ADCC). Bylo také prokázáno, že ofatumumab indukuje buněčnou lýzu jak v buňkách s vysokou, tak s nízkou expresí CD20. Ofatumumab též vede k depleci T buněk exprimujících CD20.

Farmakodynamické účinky

Deplece B buněk
V klinických studiích RRS použití ofatumumabu 20 mg každé 4 týdny po úvodním dávkovacím režimu 20 mg 1., 7. a 14. den vedlo podání k rychlé a trvalé redukci B buněk pod LLN (definované jako 40 buněk/µl) již dva týdny po zahájení léčby. Před zahájením udržovací fáze začínající ve 4. týdnu bylo dosaženo celkových hladin B buněk <10 buněk/µl u 94 % pacientů, což se zvýšilo na 98 % pacientů ve 12. týdnu a přetrvávaly po dobu až 120 týdnů (tj. během studijní léčby).

Doplnění B buněk
Údaje z klinických studií fáze III RRS naznačují medián do zotavení B buněk na LLN nebo výchozí hodnotu 24,6 týdnů po ukončení léčby. Modelování a simulace farmakokinetiky (PK) B buněk pro repleci B buněk tyto údaje potvrzují a předpovídají medián doby do zotavení B buněk na LLN 23 týdnů po ukončení léčby.

Imunogenita
Ve studiích fáze III RRS byl celkový výskyt léčbou indukovaných protilátek proti léku (ADA) 0,2 % (2 z 914) u pacientů léčených ofatumumabem a nebyli identifikováni žádní pacienti s ADA zvyšující nebo neutralizující léčbu. Vliv pozitivních titrů ADA na PK, bezpečnostní profil nebo kinetiku B buněk nelze zhodnotit vzhledem k nízké četnosti ADA spojené s ofatumumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ofatumumabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných stěžejních studiích fáze III se stejným designem (studie 1 [ASCLEPIOS I] a studie 2 [ASCLEPIOS II]) u pacientů s relabujícími formami RS (RRS) ve věku 18 až 55 let, stavem postižení při screeningu s EDSS (Expanded Disability Status Scale) od 0 do 5,5 a kteří měli alespoň jeden zdokumentovaný relaps během předchozího roku nebo dva relapsy během předchozích dvou let nebo pozitivní gadoliniem (Gd) enhancující MRI zobrazení během předchozího roku. Byli zařazeni jak nově diagnostikovaní pacienti, tak pacienti přecházející ze současné léčby.

Ve dvou studiích bylo randomizováno 927 a 955 pacientů s RRS v poměru 1:1, kteří dostávali buď 20 mg subkutánní injekce ofatumumabu každé 4 týdny počínaje 4. týdnem po úvodním dávkovacím režimu tří dávek 20 mg jednou týdně během prvních 14 dnů. (1., 7. a 14. den) nebo teriflunomid 14 mg tobolky perorálně jednou denně. Pacienti také dostávali odpovídající placebo odpovídající druhému léčebnému rameni, aby bylo zajištěno zaslepení (double dummy design).

Délka léčby u jednotlivých pacientů byla různá podle toho, kdy byla splněna kritéria pro ukončení studie. V obou studiích byl medián léčby 85 týdnů, 33,0 % pacientů ve skupině s ofatumumabem oproti 23,2 % pacientů ve skupině s teriflunomidem bylo léčeno déle než 96 týdnů.

Demografické údaje a základní charakteristiky byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny a oběma studiemi (viz tabulka 2). Průměrný věk byl 38 let, průměrná doba trvání onemocnění byla 8,2 roku od nástupu prvního příznaku a průměrné skóre EDSS bylo 2,9; 40 % pacientů nebylo dříve léčeno chorobou modifikující terapií (DMT) a 40 % mělo gadolinium (Gd) enhancující T1 léze na jejich základním MRI zobrazení.

Primárním cílovým parametrem účinnosti obou studií byla roční míra potvrzených relapsů (ARR) na základě EDSS. Mezi klíčové sekundární cílové parametry účinnosti patřila doba do zhoršení disability na EDSS (potvrzené po 3 měsících a 6 měsících), definovaná jako zvýšení EDSS o ≥1,5, ≥1 nebo ≥0,5 u pacientů s výchozí hodnotou EDSS 0, 1 až 5 nebo ≥5,5. Další klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly počet Gd enhancujících T1 lézí na MRI zobrazení, roční míru nových nebo zvětšujících se T2 lézí a koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) v séru. Klíčové sekundární cílové parametry související s disabilitou byly hodnoceny v metaanalýze kombinovaných dat ze studií ASCLEPIOS Studie 1 a Studie 2, jak jsou definovány v protokolech studie.

Tabulka 2    Demografické údaje a základní charakteristiky

Výsledky účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 3, na obrázku 1 a obrázku 2.

V obou studiích fáze III prokázal ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významné snížení roční míry relapsů o 50,5 %, respektive 58,4 %.

Předem specifikovaná metaanalýza kombinovaných údajů ukázala, že ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil riziko 3měsíční potvrzené progrese disability (CDP) o 34,3 % a riziko 6měsíční CDP o 32,4 % (viz obrázek 1).

Ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil počet Gd enhancujících T1 lézí o 95,9 % a míru nových nebo zvětšujících se T2 lézí o 83,5 % (hodnoty představují průměrné snížení při kombinaci studií).

Ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil koncentrace NfL od prvního hodnocení po 3 měsících (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Podobný účinek ofatumumabu na klíčové výsledky účinnosti ve srovnání s teriflunomidem byl pozorován ve dvou studiích fáze III u průzkumných podskupin definovaných podle pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, předchozí léčby nesteroidními RS a výchozího postižení a aktivity onemocnění.

Tabulka 3    Přehled klíčových výsledků studií fáze III v RRS

Obrázek 1    Doba do první 3měsíční CDP podle léčby (ASCLEPIOS studie 1 a studie 2 dohromady, kompletní sada analýz)

Obrázek 2    Koncentrace NfL v séru podle léčby (ASCLEPIOS studie 1 a studie 2 dohromady, kompletní analyzovaný soubor)

Ve studiích fáze III byl podíl pacientů s nežádoucími příhodami (AE) (83,6 % vs. 84,2 %) a AE vedoucích k ukončení léčby (5,7 % vs. 5,2 %) podobný ve skupinách s ofatumumabem a teriflunomidem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kesimpta v léčbě roztroušené sklerózy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání má ofatumumab prodloužený profil uvolňování/absorpce (T_max 4,3 dne) a je převážně absorbován lymfatickým systémem.

Měsíční subkutánní dávka 20 mg vede k průměrné AUC_tau 483 µg•h/ml a průměrné C_max 1,43 µg/ml v ustáleném stavu.

Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu byl po opakovaném subkutánním podání ofatumumabu v dávce 20 mg odhadnut na 5,42 litru.

Biotransformace

Ofatumumab je protein, u kterého je očekávanou metabolickou cestou degradace na malé peptidy a aminokyseliny všudypřítomnými proteolytickými enzymy.

Eliminace

Ofatumumab je eliminován dvěma způsoby: cíleně zprostředkovanou cestou, která souvisí s vazbou na B buňky, a cílově nezávislou cestou zprostředkovanou nespecifickou endocytózou následovanou intracelulárním katabolismem, jako u jiných molekul IgG. B buňky přítomné na počátku mají za následek větší složku cílově zprostředkované clearance ofatumumabu na začátku léčby. Dávkování ofatumumabu vede k silnému vyčerpání B buněk, což vede ke snížení celkové clearance.

Eliminační poločas v ustáleném stavu byl odhadován na přibližně 16 dní po opakovaném subkutánním podání ofatumumabu v dávce 20 mg.

Linearita/nelinearita
    
Ofatumumab měl nelineární farmakokinetiku související s jeho klesající clearance v čase.

Zvláštní populace

Dospělí starší 55 let
Kvůli omezeným klinickým zkušenostem neexistují žádné specializované farmakokinetické studie ofatumumabu u pacientů starších 55 let (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku ofatumumabu u pediatrických pacientů mladších 18 let.

Pohlaví
Pohlaví mělo mírný (12 %) účinek na centrální distribuční objem ofatumumabu v populační analýze napříč studiemi, přičemž u žen byly pozorovány vyšší hodnoty C_max a AUC (48 % pacientů v této analýze byli muži a 52 % ženy); tyto účinky nejsou považovány za klinicky relevantní a nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Tělesná hmotnost
Na základě výsledků populační analýzy napříč studiemi byla tělesná hmotnost u pacientů s RRS identifikována jako kovariát expozice (C_max a AUC) ofatumumabu. Tělesná hmotnost však neovlivnila opatření týkající se bezpečnosti a účinnosti hodnocené v klinických studiích; úprava dávky proto není nutná.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie ofatumumabu.

Pacienti s mírnou poruchou funkce ledvin byli zahrnuti do klinických studií. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin nejsou žádné zkušenosti. Protože se však ofatumumab nevylučuje močí, neočekává se, že by pacienti s poruchou funkce ledvin vyžadovali úpravu dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny studie ofatumumabu.

Jelikož je jaterní metabolismus monoklonálních protilátek, jako je ofatumumab, zanedbatelný, neočekává se, že by jaterní poškození mělo vliv na jeho farmakokinetiku. Proto se neočekává, že by pacienti s poruchou funkce jater vyžadovali úpravu dávky.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, včetně bezpečnostních farmakologických cílů, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

S ofatumumabem nebyly provedeny studie kancerogenity ani mutagenity. Jako u protilátek se neočekává přímá interakce ofatumumabu s DNA.

Studie embryofetálního vývoje (EFD) a rozšířené studie zvýšeného pre/postnatálního vývoje (ePPND) u opic ukázaly, že expozice ofatumumabu podávaného intravenózně během březosti nezpůsobila žádnou toxicitu pro samici, teratogenitu a žádné nežádoucí účinky na embryofetální a prenatální/postnatální rozvoj.

V těchto studiích byl ofatumumab detekován v krvi plodů a kojených mláďat, což potvrzuje přenos placentou a fetální expozici ofatumumabu přetrvávající postnatálně (dlouhý poločas monoklonální protilátky). Expozice ofatumumabu během březosti vedla k očekávanému vyčerpání B buněk CD20 + u samic a jejich plodů a mláďat spolu se sníženou hmotností sleziny (bez histologické korelace) u plodů a sníženou humorální imunitní odpovědí na hemocyanin s klíčovou dírkou (KLH) u kojených mláďat po vysokých dávkách. Všechny tyto změny byly reverzibilní během 6 měsíců po porodu. U kojených mláďat byla časná postnatální úmrtnost pozorována při dávce 160krát vyšší než terapeutická dávka (na základě AUC) a byla pravděpodobně způsobena potenciálními infekcemi sekundárními po imunomodulaci. Hodnota NOAEL související s farmakologickou aktivitou ofatumumabu u kojených mláďat ve studii ePPND vedla k nejméně 22krát vyšší bezpečnostní hranici založené na AUC při expozice samice, ve srovnání s expozicí člověka při terapeutické dávce 20 mg měsíčně.

Ve specializované studii opičí plodnosti nebyly ovlivněny cílové parametry plodnosti samců a samic.

6.1    Seznam pomocných látek

Arginin
Trihydrát natrium-acetátu
Chlorid sodný
Polysorbát 80 (E 433)
Dihydrát dinatrium-edetátu
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.
Pokud je to nezbytné, může být přípravek Kesimpta jedenkrát uchováván nechlazený po dobu až 7 dnů při pokojové teplotě (ne vyšší než 30 °C). Pokud se během této doby nepoužije, může být přípravek Kesimpta vrácen do chladničky na maximálně 7 dní.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněném peru

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.
Pokud je to nezbytné, může být přípravek Kesimpta jedenkrát uchováván nechlazený po dobu až 7 dnů při pokojové teplotě (ne vyšší než 30 °C). Pokud se během této doby nepoužije, může být přípravek Kesimpta vrácen do chladničky na maximálně 7 dní.
Uchovávejte předplněná pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Přípravek Kesimpta se dodává v jednorázové skleněné injekční stříkačce vybavené jehlou z nerezové oceli, zátkou pístu a pevným krytem jehly. Stříkačka je vybavena pístní tyčí a bezpečnostním ochranným prostředkem jehly.

Přípravek Kesimpta je k dispozici v jednotlivých baleních obsahujících 1 předplněnou injekční stříkačku a ve vícečetných baleních obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Kesimpta 20 mg injekční roztok v předplněném peru

Přípravek Kesimpta se dodává v jednorázové skleněné injekční stříkačce vybavené jehlou z nerezové oceli, zátkou pístu a pevným krytem jehly. Stříkačka je vložena do automatického injektoru.

Kesimpta je k dispozici v jednotlivých baleních obsahujících 1 předplněné pero a v mnohočetných baleních obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněná pera.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny pro zacházení s předplněnou injekční stříkačkou

Před injekcí je třeba předplněnou injekční stříkačku vyjmout z chladničky asi na 15 až 30 minut, aby dosáhla pokojové teploty. Předplněná injekční stříkačka má být uchovávána v původní krabičce, dokud není připravena k použití, a kryt jehly má být odstraněn až těsně před injekcí. Před použitím má být roztok vizuálně zkontrolován pohledem přes průhledové okénko. Předplněná injekční stříkačka se nemá použít, pokud kapalina obsahuje viditelné částice nebo je zakalená.

Podrobné pokyny pro podání jsou uvedeny v příbalové informaci.

Pokyny pro zacházení s předplněným perem

Před injekcí je třeba předplněné pero vyjmout z chladničky asi na 15 až 30 minut, aby dosáhlo pokojové teploty. Předplněné pero má být uchováváno v původní krabičce, dokud není připraveno k použití, a víčko má být odstraněno až těsně před podáním injekce. Před použitím má být roztok vizuálně zkontrolován pohledem přes průhledové okénko. Předplněné pero se nemá použít, pokud kapalina obsahuje viditelné částice nebo je zakalená.

Podrobné pokyny pro podání jsou uvedeny v příbalové informaci.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irsko

EU/1/21/1532/001 004

26. března 2021

03. února 2025

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.