Hva skjer med LDL-C når atorvastatinbehandlingen avbrytes?

En studie gjennomført ved Drammen sykehus viser at LDL-C kan øke raskt når behandling med atorvastatin avbrytes. 

Førsteforfatter Jonas Pivoriunas, kardiolog og postdoktor, forteller om hva funnene kan bety for tolkning av LDL-C, vurdering av etterlevelse og oppfølging i klinisk praksis. Studien undersøkte ikke om kortvarige behandlingsavbrudd fører til flere kardiovaskulære hendelser.

Kort om studien:
Studien undersøkte 59 pasienter som ble behandlet med atorvastatin 20–80 mg, i en farmakokinetisk intervensjonsstudie med fire dagers behandlingsavbrudd. Hovedformålet var å undersøke endringer i LDL-C og sammenhengen med atorvastatinmetabolittenes halveringstid. LDL-C økte i gjennomsnitt med 0,50 mmol/L (27 %) etter fire dager, med en signifikant økning allerede etter den første utelatte dosen.¹*
 

LDL-C stiger raskt etter et kort behandlingsavbrudd

Resultatet av studien viser at den LDL-C-senkende effekten av atorvastatin svekkes raskt når behandlingen avbrytes. LDL-C begynte å stige raskt, med en statistisk signifikant økning 48 timer etter den siste dosen med atorvastatin. Etter fire dager var den gjennomsnittlige økningen nesten 30 %.

Klinisk betydning av studien

Det viktigste funnet er hvor raskt den LDL-C-senkende effekten svekkes ved et behandlingsavbrudd. Pasienter som ligger godt innenfor LDL-C-behandlingsmålet når de tar statiner regelmessig, kan raskt få et høyere LDL-C-nivå dersom behandlingen blir uregelmessig, sier Pivoriunas.

Han understreker at studien ikke undersøkte om kortvarige LDL-C-svingninger eller ett eller flere behandlingsavbrudd medfører økt risiko for kliniske hendelser. Den langsiktige betydningen av slike svingninger er heller ikke undersøkt.

– Vi kan derfor ikke si at korte perioder uten behandling i seg selv gir økt risiko, men mange korte avbrudd vil gi et høyere LDL-C-nivå over tid, noe som er ugunstig.

Statiner kan ha gunstige effekter før det er oppnådd betydelig LDL-C-reduksjon, blant annet på koronarsirkulasjon, endotelfunksjon og oksidativt stress. Tidlig oppstart av statinbehandling hos pasienter med akutt hjerteinfarkt er assosiert med redusert risiko for negative hendelser. Derimot er det ikke undersøkt hvordan korte avbrudd i statinbehandlingen påvirker hjerte- og kar-risikoen. Det finnes imidlertid mye dokumentasjon på at redusert etterlevelse av kolesterolsenkende behandling er forbundet med økt risiko for nye kardiovaskulære hendelser.

Funnene i studien har også betydning for hvordan enkeltmålinger av LDL-C bør vurderes i klinisk praksis.

– En enkeltstående forhøyet LDL-C-verdi bør ikke automatisk tolkes som behandlingssvikt. Før behandlingen intensiveres, bør man vurdere om pasienten tar legemidlene som forskrevet, og om målingen kan være påvirket av et nylig behandlingsavbrudd.
 

LDL-C-variabilitet

Det er viktig å skille mellom normal biologisk variasjon i LDL-C og behandlingsrelatert variasjon. LDL-C kan, i likhet med andre biologiske parametere, påvirkes av alder, kosthold, årstid og akutt sykdom. Hos friske personer er den intraindividuelle variasjonen mellom to målinger vanligvis rundt 7–14 %.

– I studien så vi en systematisk, ensrettet økning på i gjennomsnitt 27 % etter fire dager uten atorvastatin. Det er vesentlig mer enn det man forventer ut fra normal biologisk variasjon alene, forklarer Pivoriunas.

Flere observasjonsstudier har vist at stor variasjon i LDL-C-nivået fra konsultasjon til konsultasjon, såkalt langtidsvariabilitet, er assosiert med økt kardiovaskulær risiko. For eksempel er høyere LDL-C-variabilitet forbundet med kardiovaskulære hendelser og progresjon av koronar aterosklerose. Det er imidlertid ikke avklart om variasjonene i seg selv bidrar til risikoen, eller om de er en markør for andre forhold, særlig redusert etterlevelse.

– Vi har ikke tilstrekkelig kunnskap til å fastslå at langtidsvariabilitet i LDL-C er en selvstendig risikofaktor på samme måte som LDL-C-nivået. Variasjonen kan imidlertid være et signal om at den kolesterolsenkende behandlingen ikke er optimal, sier han.

Dersom en pasient plutselig har et betydelig høyere LDL-C-nivå enn tidligere, mener Pivoriunas at klinikeren bør spørre om pasienten tar behandlingen som forskrevet. Dersom etterlevelsen er god og det ikke finnes andre forklaringer, kan det være nødvendig å intensivere behandlingen.

Etterlevelse er et dynamisk fenomen

Redusert etterlevelse er en viktig årsak til at mange pasienter ikke når behandlingsmålet for LDL-C. Data fra Reseptregisteret for perioden 2010–2019 viste at nesten 40 % av statinbrukerne ikke hentet ut forskrevne statiner på apoteket i minst 180 dager. Blant pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom hadde 22 % et behandlingsavbrudd på 180 dager eller mer i løpet av en åtteårsperiode.²

Pivoriunas understreker at vi bør være forsiktige med å angi ett bestemt prosenttall for redusert etterlevelse. Etterlevelse er vanskelig å måle og varierer betydelig mellom pasienter og over tid. Han sier at deres egne studier ikke kan si noe om hvor stor andel av tilfellene med utilfredsstillende LDL-C-nivå som skyldes redusert etterlevelse.

En studie av 451 koronarpasienter viste redusert etterlevelse, definert som minst to uteblitte doser, hos 9 %, basert på en blodprøve som målte statinmetabolitter. Blant disse pasientene hadde 28 % ikke hentet ut forskrevet statin på apoteket i løpet av de tre månedene før prøvetakingen. I gruppen hadde 66 % minst ett behandlingsavbrudd i løpet av en median oppfølgingstid på nesten seks år. Dette viser at redusert etterlevelse er et reelt og dynamisk fenomen.³

Det viktigste budskapet er at når LDL-C er høyere enn forventet, bør legemiddelbruken avklares før man konkluderer med at behandlingen ikke har tilstrekkelig LDL-C-senkende effekt. 

Hydroksylerte atorvastatinmetabolitter

Pivoriunas forteller videre at studien viste en moderat sammenheng mellom halveringstiden til aktive hydroksylerte atorvastatinmetabolitter og hvor raskt LDL-C økte etter behandlingsavbruddet med atorvastatin. Pasienter med kortere halveringstid for metabolittene hadde en tendens til å få en raskere økning i LDL-C ved behandlingsstopp. Dette er først og fremst et interessant mekanistisk funn, sier han.

Sammenhengen var tydeligere for de hydroksylerte metabolittene enn for atorvastatin. Samtidig var korrelasjonen moderat, noe som tyder på at også andre faktorer bidrar til variasjonen i LDL-C-respons. Det er anslått at aktive metabolitter står for omtrent 70 % av den sirkulerende hemmende aktiviteten mot HMG-CoA-reduktase, som igjen øker opptaket av LDL i leveren og dermed fjerner LDL-C fra blodbanen. De aktive metabolittene kan også være en forklaring på at den farmakodynamiske effekten av atorvastatin varer lenger enn plasmakonsentrasjonen av selve atorvastatin skulle tilsi. Atorvastatin alene hadde ingen signifikant effekt på hastigheten på LDL-C-økningen, men vi fant betydelig individuell variasjon i responsen.

Pivoriunas tror at dette kan være en del av forklaringen på hvorfor to pasienter som bruker samme dose atorvastatin, kan reagere forskjellig på noen dagers behandlingsavbrudd. Det er viktig å understreke at dette er et eksplorativt funn fra en relativt liten studie.

Det er ikke grunnlag for å anbefale måling av metabolitter. Den praktiske betydningen er at det finnes biologiske forskjeller mellom pasienter, og at noen er mer sårbare enn andre for behandlingsavbrudd. På sikt kan en slik måling muligens brukes til å vurdere etterlevelse. Før en slik test eventuelt kan tas i klinisk bruk, må det undersøkes hvilke pasienter som vil ha nytte av den.

Sjeldnere dosering løser ikke hele utfordringen

Studien undersøkte ikke om sjeldnere administrering påvirker etterlevelsen.

For enkelte pasienter med etterlevelsesproblemer kan behandling som administreres sjeldnere, ha en praktisk fordel. Det reduserer antallet situasjoner der pasienten må huske å ta medisinen, samtidig som administreringen i større grad kan følges opp av helsevesenet.

Vi vet imidlertid at sjeldnere administrering ikke nødvendigvis løser etterlevelsesproblemet. Norske reseptregisterdata for brukere av PCSK9-mAbs viste at 17 % hadde et behandlingsavbrudd på mer enn 180 dager i løpet av tre år. Samtidig falt andelen som hentet ut forskrevne statiner, fra 74 % året før oppstart med PCSK9-mAbs til 35 % året etter, mens andelen som hentet ut ezetimib, falt fra 67 % til 42 %.4 Dette kan redusere LDL-C-senkningen, og man kan miste en mulig «ikke-LDL-C-drevet» effekt av statiner.

– Dette understreker at vi må vurdere etterlevelsen av hele behandlingsregimet, ikke bare av enkeltpreparater, sier han.

Legemidler som administreres svært sjelden, kan ha den fordelen at pasienten kalles inn til lege for å få legemidlet administrert. Legen kan dermed raskt fange opp redusert etterlevelse og følge opp dette. Det løser imidlertid ikke nødvendigvis problemet med at pasienter slutter med andre kolesterolsenkende legemidler.

Pivoriunas understreker at han ikke kjenner til studier av langtidsvariasjon i LDL-C hos pasienter som bruker PCSK9-hemmere i ordinær klinisk praksis.

Den kliniske samtalen

Basert på funnene ønsker Pivoriunas å poengtere hvor viktig det er å tolke LDL-C riktig i klinisk praksis. Ofte ser vi på en LDL-C-verdi og vurderer effekten av den kolesterolsenkende behandlingen, men studien vår viser at verdien kan påvirkes betydelig av hva pasienten har gjort de siste dagene. Før vi konkluderer med behandlingssvikt, bør vi forsøke å skille mellom manglende farmakologisk effekt og redusert etterlevelse. Dette krever ulike løsninger.

Han synes det er viktig å kommunisere mistanke om redusert etterlevelse på en ikke-dømmende måte. Etterlevelse kan være vanskelig for mange pasienter og kan påvirkes av alt fra glemsomhet og praktiske forhold til bekymring for bivirkninger. Spørsmålet bør derfor ikke bare være om pasienten tar medisinene som foreskrevet, men heller hvordan vi kan forstå hvorfor behandlingsavbrudd oppstår, og hvordan vi sammen med pasienten kan gjøre behandlingen lettere, tryggere og ikke minst mer effektiv.

*95 % KI 0,11-0,15