Glisemik Hafıza
Yeni tanı alan Tip 2 diyabet hastalarında HbA1c düzeyini %7’nin altında tutmanın uzun vadede komplikasyon gelişimi açısından faydaları uzun zamandır bilinmektedir.1 UKPDS çalışmasında ortalama HbA1c düzeyi %7’de seyreden hastalarda, ortalama HbA1c %7.9 düzeyinde seyredenlere kıyasla diyabetle ilişkili komplikasyonların gelişme riskinde %12-32 azalma olduğu saptanmıştır.2 Çalışmanın en dikkat çeken sonuçlarından biri de, erken dönemde sağlanan glisemik kontrolün olumlu etkisinin çalışma tamamlandıktan 10 yıl sonra, gruplar arasında HbA1c düzeyi açısından fark kalmadığında dahi korunmakta olduğunun gösterilmesidir.2 Bu etki ‘metabolik miras’ veya ‘glisemik hafıza’ olarak adlandırılmaktadır.1,2
Erken dönemde sağlanan glisemik kontrolün metabolik miras etkisine sahip olduğuna dair bulgular daha sonra DCCT çalışması gibi başka klinik çalışmalarda da gösterilmiştir.3
Bu randomize klinik çalışmalara ek olarak yakın zamanlı bir retrospektif kohort çalışmasında, diyabet tanısından hemen sonra sağlanan glisemik kontrolün yoğunluğu ve süresinin uzun dönemli sonuçlar üzerindeki olumlu etkisi, gerçek yaşam şartlarını temsil eden bir hasta popülasyonunda da gösterilmiştir.1 Tip 2 diyabet tanısını takip eden ilk yıl içinde HbA1c düzeyi %6.5 altında seyreden hastalarda, aynı dönemde HbA1c düzeyi %7-8 arasında seyredenlere kıyasla ortalama 13 yıllık takip sonrasında mikrovasküler komplikasyon gelişme riski %39, makrovasküler komplikasyon gelişme riski %29, ölüm riski %29 daha düşük olmuştur.1
Erken dönemde sağlanan glisemik kontrolün önemini gösteren bu sonuçlardan sonra geleneksel basamaklı tedavi yaklaşımı yerine erken dönemde kombinasyon tedavisinin etkilerini araştıran çalışmalar yapılmıştır.
Composit-M çalışması: Metformin kullanan hastalarda erken dönemde kombinasyon tedavisinin glisemik kontrol üzerindeki etkisi
Composit-M çalışmasında geleneksel tedavi yaklaşımı olan ilaçların basamaklı olarak eklenmesi yerine erken dönemde kombine edilmelerinin etkilerini değerlendirilmiştir. 1000 mg/gün metformin ile glisemik kontrol sağlanamayan hastalar iki gruba ayrılarak, bir grupta sadece metformin dozunu artırmış, diğer grupta metformin dozu artırılırken tedaviye 100 mg/gün sitagliptin eklenmiştir. Tedaviye erken dönemde sitagliptin eklenmesi ile daha fazla HbA1c kontrolü sağlanmış ve daha fazla hasta HbA1c <%7 hedefine ulaşmıştır.7
Verify çalışması: Tip 2 diyabet tedavisine erken dönemde kombinasyonla başlamak daha iyi glisemik kontrol sağlar mı?
Verify çalışması T2DM tedavisine erken dönemde kombinasyonla başlama yaklaşımını ele alan en geniş kapsamlı ve uzun süreli çalışmadır ve sonuçları 2019 yılı sonunda Lancet dergisinde yayınlanmıştır.4 Çalışmaya yeni tanı alan 2000’in üzerinde Tip 2 diyabet hastası dahil edilmiş ve hastalar iki gruba randomize edilerek bir gruba başlangıçtan itibaren vildagliptin + metformin ile kombinasyon tedavisi başlanırken, diğer gruba tedavi kılavuzlarının önerilerine paralel olarak metformin monoterapisi başlanmıştır. Beş yıllık takipte HbA1c düzeyinin ard arda 2 kez %7 ve üzerinde tespit edilmesi durumunda, monoterapi grubunda tedaviye vildagliptin eklenmiş, başlangıçtan itibaren kombinasyon kullananlar ise aynı tedaviye devam etmişlerdir.4 Böylece tedaviye erken dönemde kombinasyonla başlama ve tedaviye monoterapi ile başlayıp basamaklı olarak yoğunlaştırma stratejileri karşılaştırılmıştır.4
Verify çalışmasının başlıca bulguları aşağıda özetlenmiştir:
-Tedaviye erken dönemde vildagliptin + metformin kombinasyonu ile başlamak glisemik kontrolün kalıcılığını artırmıştır4
Glisemik kontrolün kaybedilmesine (HbA1c ≥% kadar geçen süre
5 yıllık takipte Glisemik kontrolün kaybedilme riski erken erken kombinasyon grubunda, başlangıç monoterapisine kıyasla %49 azalmıştır4
-Erken dönemde vildagliptin + metformin kombinasyonu başlanan her 100 hastadan 56’sının HbA1c düzeyi 5 yılın sonunda %7’nin altındadır.4 Bu en az her iki tip 2 diyabet hastasınından birinde 5 yıl süreyle glisemik kontrolün sağlanması anlamına gelmektedir.
-Tedaviye erken dönemde vildagliptin + metformin kombinasyonu ile başlamak güvenlilik parametreleri açısından değerlendirilmiştir ve advers olay, hipoglisemi sıklığı, hastaların vücut ağırlığı metformin monoterapisi ile benzer seyretmiştir.4
Verify çalışması sonuçlarının tedavi kılavuzlarına yansıması
Amerikan Diyabet Derneği (ADA) her yıl güncel diyabet kılavuzunu yayınlamaktadır ayrıca Avrupa Diyabet Çalışma Derneği (EASD) ile de ortak olarak konsensus raporu da belirli aralıklarla güncellenerek yayınlanmaktadır. 2019’a kadar her iki kılavuz erken dönem kombinasyon tedavisini destekleyen yeterli veri olmadığı yönünde görüş bildirirken, Verify çalışmasının sonuçları 2020’de her iki kılavuzda da ilgili görüşün güncellenmesine neden olmuştur.5,6
Hem ADA kılavuzunda hem ADA/EASD konsensus raporunda erken dönemde başlanan vildagliptin + metformin kombinasyon tedavisinin vildagliptinin metformine kademeli olarak eklenmesine kıyasla glisemik kontrolün korunması açısından daha başarılı olduğuna vurgu yapılarak, uygun hastalarda bu tedavi stratejisinin değerlendirilmesini önermişlerdir.5,6
Referanslar:
- Laiteerapong N, et al. Diabetes Care. 2019;42:416 26.
- Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.
- Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group. Diabetes Care 2016;39:686–693.
- Matthews DR et al. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519 1529.
- Buse JB et al. Diabetologia (2020) 63:221–228.
- American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S98–S110.
- Frias JP et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21:1128–1135.