Tedavi

Psöriasiste Tedavi: Prensipler, Perspektifler ve Uygulamalar

Psoriasis tedavisini temel olarak sosyodemografik (yaş, cinsiyet, evlilik durumu), sosyoekonomik (gelir düzeyi ve çalışma durumu) özelliklerle birlikte etkilenen bölgedeki hastalık şiddetine göre hastanın tercihi şekillendirir. Hastanın yaşı, vücut ağırlığı, hastalık fenotipi ve hasta kategorisi (14 yaşından küçük çocuk, adolesan, gebe hasta ve komorbiditeleri olan hasta gibi) ilaç seçiminde rol oynar.¹

Gebe kadınlarda teratojenik etkileri nedeniyle ilaç seçiminde dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik hastalarda ilaçlar hem psoriasis formuna hem de hastanın yaşına göre belirlenir. İhmal edilebilir derecede olsa bile hiperkalsemi riski olduğu için vitamin D analoglarının 6 yaş üstü çocuklarda kullanımı önerilmektedir.¹

Hastaya tedavi verirken psoriasisin multifaktoriyel bir hastalık olduğu unutulmamalıdır. Tedavide en sık karşılaşılan sorun hastanın yeterli derecede tedavi uyumu göstermemesidir. Buna terapinin yan etkileri veya kötü remisyon hızı neden olur. Her ikisi de tedavi yaklaşımının eksik olduğuna işaret eder. Bu durum, ilaç veriliş sisteminin ileri teknoloji ile geliştirilmesi ile çözülebilir. Deriyi yumuşatan merhemler ile başlayan tedavi rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen biyolojik ajan kullanımına kadar ilerlemiştir. Tedavi yolu hastalığın şiddetine göre seçilir; hafif-orta psoriasiste topikal yol tercih edilirken orta-şiddetli psoriasiste oral veya biyolojikler kullanılır.¹

Psoriasis Tedavisinde Kullanılan İlaç Grupları ve Temel Özellikleri

• Topikal İlaçlar:^1-3

Psoriasis hastalarının büyük çoğunluğunda deri lezyonları, vücut yüzey alanının %5’inden azında yerleşmiştir. Bu hastalar, doğrudan lezyonu hedefleyen, etkili ve güvenli topikal ilaçlarla tedavi edilebilir. Uygulamanın zaman alıcılığı ve zahmetli oluşu, uzun idame tedavi gereksinimi, kısmi tedavi yanıtı, tedavi etkinliğine duyulan güvensizlik, negatif yaşantılar, net olmayan kullanım şekli, ilaç formülasyonunun yarattığı zorluklar ve yan etki korkusunun beslediği uyum problemleri topikal tedavinin temel dezavantajlarını oluşturur.

Topikal tedavide kömür katranı, ditranol ve salisilik asitin kullanıldığı uzun yılların ardından, psoriasis topikal tedavisinde günümüzdeki ilk seçenek ilaçlar kortikosteroidler, D vitamini analogları, kortikosteroid/D vitamini analoğu kombine preparatı, tazaroten, takrolimus ve pimekrolimustur (Tablo 1).

Psoriasis topikal tedavisi ile ilgili güncel en geniş Cochrane sistematik derlemesinde, en etkin ilaçlar olarak bildirilen topikal kortikosteroidler ve vitamin D analogları, gövde lezyonlarında benzer etkinlik gösterirken, saçlı deride topikal kortikosteroidler daha etkili bulunmuştur. Bu iki ilacın kombinasyonu, tek başına etkinliklerinden daha üstündür. Saçlı deri, intertrijinöz bölgeler veya genital bölge tutulumunun, topikal tedavide özel yaklaşımlar gerektirdiği de unutulmamalıdır (Tablo 2).

Psoriasis topikal tedavisi iyi tolere edilse de mutlaka dermatolog izleminde olmalıdır. Psoriasis hastalarında topikal tedavinin başarısı, hastanın tedaviye uyumu ile yüksek oranda ilişkilidir. Hastaların çoğunda topikal tedaviye uyum zayıftır. Topikal tedaviye uyumun arttırılması ile ilgili öneriler Tablo 3’te özetlenmektedir. Topikal tedavilerin kombinasyonlar şeklinde kullanımı da oldukça yaygındır.

• Fototerapi³

Fototerapi psoriasis remisyonunu sağlamak için uygun bir tedavi yöntemidir. Uygulamanın sadece kliniklerde yapılabilmesi hasta uyumunu bozabilir ama gelecekte özellikle düşük emisyonlu “ev tipi” fototerapi cihazlarının geliştirilmesiyle, kolay ve güvenli fototerapi uygulamaları yapılabilecektir.

Fototerapini etki mekanizması aşağıdaki gibi özetlenebilir:

1- Antiproliferatif etki: Keratinosit apoptozisi yoluyla ortaya çıkar.

2- Anti-inflamatuvar etki: Lenfosit ve dendritik hücre apoptozisi ile ortaya çıkar.

3- İmmünsüpresif etki: Ürokanik asit artışı ile sağlanır.

4- İmmünmodülatör etki: Th1/Th2 şifti, Th17 baskılanması ve regülatör T hücre indüksiyonu ile ortaya çıkar.

• Metotreksat (MTX)³

Metotreksat ciddi, tedaviye dirençli, orta-şiddetli plak psoriasisin yanı sıra püstüler, eritrodermik formlar ve psoriatik artrit tedavisinde kullanılmaktadır.

Etki Mekanizması:

Bir folik asit analoğu olan metotreksat dihidrofolat redüktaza bağlanarak timidilat, purin sentezini ve hücre proliferasyonu azaltır. Aynı zamanda 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonükleotide transformilaz gibi folat bağımlı diğer enzimleri de inhibe ederek, adenozin birikimi ile lenfosit proliferasyonu, interlökin (IL) IL-1, interferon-γ ve tümör nekrozu faktörü-α gibi inflamatuvar sitokinlerin salınımını, polimorfonükleer hücrelerden serbest radikal oluşumu, bu hücrelerin adezyonunu ve nötrofil kemotaksisini baskılayarak anti-inflamatuvar etki oluşturur. Ayrıca IL-22 düzeylerini azaltarak keratinosit proliferasyonu ve dermal inflamatuvar infiltrasyonu baskılar. Doku hasarına neden olan poliaminlerin (spermin ve spermidin) inhibisyonu da anti-inflamatuvar etkiden sorumlu olan diğer bir mekanizmadır.

• Sistemik Retinoidler³

Retinoidler A vitamininin (retinol) metabolitleri ve sentetik analoglarıdır. Psoriasiste ilk kullanılan retinoid etretinattır. Asitretin etretinatın aktif metabolitidir. Asitretinin lipofilik özelliği etretinata göre 50 kez daha azdır ve yarılanma ömrü 48 saat gibi kısa bir süredir. Etil alkol varlığında asitretin esterleşerek etretinata dönüşür ve alkol miktarına göre etretinat konsantrasyonu artar. Alkol olmaksızın asitretinin etretinata dönüşümünü gösteren veri bulunmamakta ve dönüşüm için gereken minimum alkol miktarı bilinmemektedir. Ancak günlük yiyecek ve içeceklerin yanı sıra reçetesiz satılan bazı ilaçlarda bulunan alkolün etretinata dönüşüme yol açacağı varsayımı ile yarılanma ömrü açısından asitretin de etretinat gibi değerlendirilmektedir. Aynı dozlarda etretinat asitretinden daha etkilidir buna karşın farmokokinetik özellikleri nedeniyle 1988’den itibaren Avrupa ülkelerinde, 1997’den itibaren ise ABD’de kullanımdan kaldırılmış, yerini asitretine bırakmıştır. Ülkemizde psoriasiste kullanılan tek retinoid 1995’de ruhsatlanmış olan asitretindir.

Etki Mekanizması:

Retinoidlerin psoriasisteki etkilerini açıklayan moleküler mekanizmalar tam bilinmemektedir. Antipsoriatik etkisini; keratinosit proliferasyonunu baskılayarak, keratinosit diferansiyasyonunu sağlayarak, vasküler endotelyal büyüme faktörü yapımını baskılayarak (antianjiojenik etki), polimorfonükleerlerin kemotaktik yanıtı ve aktivasyonunu baskılayarak (anti-inflamatuvar etki) ve T lenfosit yanıtını modülasyon (interlökin-6 tarafından yönlendirilen Th 17 hücrelerinin indüksiyonunu baskılama) yoluyla gösterir.

Histolojik olarak asitretin kullanımı ile stratum korneumun inceldiği, epidermis ve dermisdeki inflamasyonun azaldığı görülür. Asitretin diğer sistemik antipsoriatik ajanların aksine immünsüpresif ve sitotoksik değildir.

• Siklosporin³

Siklosporin, immünsüpresyon sağlayan, oral yolla kullanılan bir kalsinörin inhibitörüdür. Psoriasis tedavisinde ilk kez 1979 yılında kullanılmış ancak psoriasis tedavi onayı 1990’lı yılların başında verilmiştir.

Etki Mekanizması:

Siklosporin, T hücrelerinin interlökin-2 yapımını bloke eden bir kalsinörin inhibitörüdür. Siklosporinin lenfokin sentezini azaltarak T hücre aktivasyonu engellediğine ve dolaylı yoldan keratinosit proliferasyonunu inhibe ettiğine inanılmaktadır.

Siklosporin lipofilik bir molekül olup konvansiyonel biçimde hazırlanmış oral preparatların emilimi son derece zayıftır. Hidrofilik özelliği artırılmış mikroemülsiyonların emilimi ve biyoyararlılılığı çok daha fazladır.

• Biyolojik Ajanlar³

Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), psoriasis patogenezinde merkezi rol oynayan bir pro-inflamatuvar sitokindir. Günümüzde TNF-α’nın bloke edilmesiyle psoriasis başarıyla tedavi edilebilmektedir. Biyolojik ajanlar; siklosporin, asitretin, metotreksat veya fototerapi/fotokemoterapi gibi sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya tolere edilemediği orta ve şiddetli plak psoriasis, stabil olmayan psoriasis ve psoriatik artritli yetişkin hastaların tedavisinde kullanılırlar. Ülkemizde anti-TNF ajanlardan monoklonal antikor olarak adalimumab ve infliksimab, reseptör blokeri olarak etanersept ile anti-(interlökin-12/23) monoklonal antikoru olarak ustekinumab, psoriasis tedavisinde onaylıdır.

Biyolojik ajanların (anti-TNF ajanlar ve ustekinumab) kullanımı için uygunluk ölçütleri, biyolojik tedaviye uygun psoriasis hastalarının tanımlandığı, ülkemizde de genel kabul görmüş olan bir değerlendirme ölçütüdür.

Referanslar:

1. Ramanunny AK, et al. Treatment Strategies Against Psoriasis: Principle, Perspectives and Practices. Current Drug Delivery 2020;17:52-73.
2. Türk Dermatoloji Derneği Yayınları No:7. Tüm Yönleriyle Psoriasis. Editörler: Erkan Alpsoy, Tülin Ergun, Neslihan Şendur. Galenos Yayınevi. İstanbul, 2020.
3. Turkderm. Turkiye Psoriasis Tedavi Kılavuzu 2016. Arch Turk Dermatol Venerology 2016;50(Suppl 1):1.
4. Menter A, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol 2009;60:643-59.

Psöriasiste Tedavi: Prensipler, Perspektifler ve Uygulamalar

Psoriasis tedavisini temel olarak sosyodemografik (yaş, cinsiyet, evlilik durumu), sosyoekonomik (gelir düzeyi ve çalışma durumu) özelliklerle birlikte etkilenen bölgedeki hastalık şiddetine göre hastanın tercihi şekillendirir. Hastanın yaşı, vücut ağırlığı, hastalık fenotipi ve hasta kategorisi (14 yaşından küçük çocuk, adolesan, gebe hasta ve komorbiditeleri olan hasta gibi) ilaç seçiminde rol oynar.¹

Gebe kadınlarda teratojenik etkileri nedeniyle ilaç seçiminde dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik hastalarda ilaçlar hem psoriasis formuna hem de hastanın yaşına göre belirlenir. İhmal edilebilir derecede olsa bile hiperkalsemi riski olduğu için vitamin D analoglarının 6 yaş üstü çocuklarda kullanımı önerilmektedir.¹

Hastaya tedavi verirken psoriasisin multifaktoriyel bir hastalık olduğu unutulmamalıdır. Tedavide en sık karşılaşılan sorun hastanın yeterli derecede tedavi uyumu göstermemesidir. Buna terapinin yan etkileri veya kötü remisyon hızı neden olur. Her ikisi de tedavi yaklaşımının eksik olduğuna işaret eder. Bu durum, ilaç veriliş sisteminin ileri teknoloji ile geliştirilmesi ile çözülebilir. Deriyi yumuşatan merhemler ile başlayan tedavi rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen biyolojik ajan kullanımına kadar ilerlemiştir. Tedavi yolu hastalığın şiddetine göre seçilir; hafif-orta psoriasiste topikal yol tercih edilirken orta-şiddetli psoriasiste oral veya biyolojikler kullanılır.¹

Psoriasis Tedavisinde Kullanılan İlaç Grupları ve Temel Özellikleri

• Topikal İlaçlar:^1-3

Psoriasis hastalarının büyük çoğunluğunda deri lezyonları, vücut yüzey alanının %5’inden azında yerleşmiştir. Bu hastalar, doğrudan lezyonu hedefleyen, etkili ve güvenli topikal ilaçlarla tedavi edilebilir. Uygulamanın zaman alıcılığı ve zahmetli oluşu, uzun idame tedavi gereksinimi, kısmi tedavi yanıtı, tedavi etkinliğine duyulan güvensizlik, negatif yaşantılar, net olmayan kullanım şekli, ilaç formülasyonunun yarattığı zorluklar ve yan etki korkusunun beslediği uyum problemleri topikal tedavinin temel dezavantajlarını oluşturur.

Topikal tedavide kömür katranı, ditranol ve salisilik asitin kullanıldığı uzun yılların ardından, psoriasis topikal tedavisinde günümüzdeki ilk seçenek ilaçlar kortikosteroidler, D vitamini analogları, kortikosteroid/D vitamini analoğu kombine preparatı, tazaroten, takrolimus ve pimekrolimustur (Tablo 1).

Psoriasis topikal tedavisi ile ilgili güncel en geniş Cochrane sistematik derlemesinde, en etkin ilaçlar olarak bildirilen topikal kortikosteroidler ve vitamin D analogları, gövde lezyonlarında benzer etkinlik gösterirken, saçlı deride topikal kortikosteroidler daha etkili bulunmuştur. Bu iki ilacın kombinasyonu, tek başına etkinliklerinden daha üstündür. Saçlı deri, intertrijinöz bölgeler veya genital bölge tutulumunun, topikal tedavide özel yaklaşımlar gerektirdiği de unutulmamalıdır (Tablo 2).

Psoriasis topikal tedavisi iyi tolere edilse de mutlaka dermatolog izleminde olmalıdır. Psoriasis hastalarında topikal tedavinin başarısı, hastanın tedaviye uyumu ile yüksek oranda ilişkilidir. Hastaların çoğunda topikal tedaviye uyum zayıftır. Topikal tedaviye uyumun arttırılması ile ilgili öneriler Tablo 3’te özetlenmektedir. Topikal tedavilerin kombinasyonlar şeklinde kullanımı da oldukça yaygındır.

• Fototerapi³

Fototerapi psoriasis remisyonunu sağlamak için uygun bir tedavi yöntemidir. Uygulamanın sadece kliniklerde yapılabilmesi hasta uyumunu bozabilir ama gelecekte özellikle düşük emisyonlu “ev tipi” fototerapi cihazlarının geliştirilmesiyle, kolay ve güvenli fototerapi uygulamaları yapılabilecektir.

Fototerapini etki mekanizması aşağıdaki gibi özetlenebilir:

1- Antiproliferatif etki: Keratinosit apoptozisi yoluyla ortaya çıkar.

2- Anti-inflamatuvar etki: Lenfosit ve dendritik hücre apoptozisi ile ortaya çıkar.

3- İmmünsüpresif etki: Ürokanik asit artışı ile sağlanır.

4- İmmünmodülatör etki: Th1/Th2 şifti, Th17 baskılanması ve regülatör T hücre indüksiyonu ile ortaya çıkar.

• Metotreksat (MTX)³

Metotreksat ciddi, tedaviye dirençli, orta-şiddetli plak psoriasisin yanı sıra püstüler, eritrodermik formlar ve psoriatik artrit tedavisinde kullanılmaktadır.

Etki Mekanizması:

Bir folik asit analoğu olan metotreksat dihidrofolat redüktaza bağlanarak timidilat, purin sentezini ve hücre proliferasyonu azaltır. Aynı zamanda 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonükleotide transformilaz gibi folat bağımlı diğer enzimleri de inhibe ederek, adenozin birikimi ile lenfosit proliferasyonu, interlökin (IL) IL-1, interferon-γ ve tümör nekrozu faktörü-α gibi inflamatuvar sitokinlerin salınımını, polimorfonükleer hücrelerden serbest radikal oluşumu, bu hücrelerin adezyonunu ve nötrofil kemotaksisini baskılayarak anti-inflamatuvar etki oluşturur. Ayrıca IL-22 düzeylerini azaltarak keratinosit proliferasyonu ve dermal inflamatuvar infiltrasyonu baskılar. Doku hasarına neden olan poliaminlerin (spermin ve spermidin) inhibisyonu da anti-inflamatuvar etkiden sorumlu olan diğer bir mekanizmadır.

• Sistemik Retinoidler³

Retinoidler A vitamininin (retinol) metabolitleri ve sentetik analoglarıdır. Psoriasiste ilk kullanılan retinoid etretinattır. Asitretin etretinatın aktif metabolitidir. Asitretinin lipofilik özelliği etretinata göre 50 kez daha azdır ve yarılanma ömrü 48 saat gibi kısa bir süredir. Etil alkol varlığında asitretin esterleşerek etretinata dönüşür ve alkol miktarına göre etretinat konsantrasyonu artar. Alkol olmaksızın asitretinin etretinata dönüşümünü gösteren veri bulunmamakta ve dönüşüm için gereken minimum alkol miktarı bilinmemektedir. Ancak günlük yiyecek ve içeceklerin yanı sıra reçetesiz satılan bazı ilaçlarda bulunan alkolün etretinata dönüşüme yol açacağı varsayımı ile yarılanma ömrü açısından asitretin de etretinat gibi değerlendirilmektedir. Aynı dozlarda etretinat asitretinden daha etkilidir buna karşın farmokokinetik özellikleri nedeniyle 1988’den itibaren Avrupa ülkelerinde, 1997’den itibaren ise ABD’de kullanımdan kaldırılmış, yerini asitretine bırakmıştır. Ülkemizde psoriasiste kullanılan tek retinoid 1995’de ruhsatlanmış olan asitretindir.

Etki Mekanizması:

Retinoidlerin psoriasisteki etkilerini açıklayan moleküler mekanizmalar tam bilinmemektedir. Antipsoriatik etkisini; keratinosit proliferasyonunu baskılayarak, keratinosit diferansiyasyonunu sağlayarak, vasküler endotelyal büyüme faktörü yapımını baskılayarak (antianjiojenik etki), polimorfonükleerlerin kemotaktik yanıtı ve aktivasyonunu baskılayarak (anti-inflamatuvar etki) ve T lenfosit yanıtını modülasyon (interlökin-6 tarafından yönlendirilen Th 17 hücrelerinin indüksiyonunu baskılama) yoluyla gösterir.

Histolojik olarak asitretin kullanımı ile stratum korneumun inceldiği, epidermis ve dermisdeki inflamasyonun azaldığı görülür. Asitretin diğer sistemik antipsoriatik ajanların aksine immünsüpresif ve sitotoksik değildir.

• Siklosporin³

Siklosporin, immünsüpresyon sağlayan, oral yolla kullanılan bir kalsinörin inhibitörüdür. Psoriasis tedavisinde ilk kez 1979 yılında kullanılmış ancak psoriasis tedavi onayı 1990’lı yılların başında verilmiştir.

Etki Mekanizması:

Siklosporin, T hücrelerinin interlökin-2 yapımını bloke eden bir kalsinörin inhibitörüdür. Siklosporinin lenfokin sentezini azaltarak T hücre aktivasyonu engellediğine ve dolaylı yoldan keratinosit proliferasyonunu inhibe ettiğine inanılmaktadır.

Siklosporin lipofilik bir molekül olup konvansiyonel biçimde hazırlanmış oral preparatların emilimi son derece zayıftır. Hidrofilik özelliği artırılmış mikroemülsiyonların emilimi ve biyoyararlılılığı çok daha fazladır.

• Biyolojik Ajanlar³

Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), psoriasis patogenezinde merkezi rol oynayan bir pro-inflamatuvar sitokindir. Günümüzde TNF-α’nın bloke edilmesiyle psoriasis başarıyla tedavi edilebilmektedir. Biyolojik ajanlar; siklosporin, asitretin, metotreksat veya fototerapi/fotokemoterapi gibi sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya tolere edilemediği orta ve şiddetli plak psoriasis, stabil olmayan psoriasis ve psoriatik artritli yetişkin hastaların tedavisinde kullanılırlar. Ülkemizde anti-TNF ajanlardan monoklonal antikor olarak adalimumab ve infliksimab, reseptör blokeri olarak etanersept ile anti-(interlökin-12/23) monoklonal antikoru olarak ustekinumab, psoriasis tedavisinde onaylıdır.

Biyolojik ajanların (anti-TNF ajanlar ve ustekinumab) kullanımı için uygunluk ölçütleri, biyolojik tedaviye uygun psoriasis hastalarının tanımlandığı, ülkemizde de genel kabul görmüş olan bir değerlendirme ölçütüdür.

Referanslar:

1. Ramanunny AK, et al. Treatment Strategies Against Psoriasis: Principle, Perspectives and Practices. Current Drug Delivery 2020;17:52-73.
2. Türk Dermatoloji Derneği Yayınları No:7. Tüm Yönleriyle Psoriasis. Editörler: Erkan Alpsoy, Tülin Ergun, Neslihan Şendur. Galenos Yayınevi. İstanbul, 2020.
3. Turkderm. Turkiye Psoriasis Tedavi Kılavuzu 2016. Arch Turk Dermatol Venerology 2016;50(Suppl 1):1.
4. Menter A, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol 2009;60:643-59.