Kılavuzlar

Güncel Kılavuzlara Göre Psoriasisde Biyolojiklerin Kullanımı

Psoriasis tedavisinde sistemik tedavi seçeneklerinden biri olan biyolojik ajanlara geçişte ilk adım hastaların bu tedavi için hazırlanmasıdır. Bu amaçla biyolojik tedaviye alınacak hastalarda olası risk faktörlerini saptamak için ayrıntılı öykü alınır, kullandığı ilaçlar değerlendirilip fizik muayene ve gerekli laboratuvar tetkikleri de yapılır. Öyküde psoriasisin tipi, yaşam kalitesine etkisi, hastalık süresi, kullandığı tedaviler ve bunlara ait doz, süre, yanıt, yan etki bilgileri, eşlik eden hastalıklar sorgulanmalıdır. Ek olarak, düzenli kullanılan ilaçlar ile birlikte akut ve kronik infeksiyonlar, tüberküloz varlığı, anksiyete, depresyon durumu, kendisinde ve ailesinde, 1. derecede akrabalarında demiyelinizan hastalık ya da malignite olup olmadığı araştırılmalıdır. Kadın hastalarda gebelik dışlandıktan sonra biyolojik tedavi başlanmalıdır. Hastanın fizik muayenesi sırasında boy ve kilo ölçümleri yapılıp vücut kitle indeksi hesaplanmalıdır.¹

Hastaların değerlendirilmesinde önemli noktalardan bazıları şunlardır:¹

• Tüberküloz açısından değerlendirme için öykü, fizik muayene, akciğer filmi, tüberkülin deri testi (PPD) ve spesifik interferon-gama (kuantiferon) testleri yapılır.
• Hastalar hepatit belirteleri ve HIV açılarından da değerlendirilmelidir.
• İnfeksiyonlar, maligniteler, kardiyovasküler hastalıklar, kronik böbrek hastalığı, diabetes mellitus varlığı biyolojik ajan kullanımından önce değerlendirilmelidir.
• Crohn hastalığı olan psoriasis hastalarında sekukinumab ve iksekizumab gibi IL-17 antagonistleri tercih edilmemelidir. Bu ilaçların, çok az sayıda olguda da olsa, Crohn hastalığını ortaya çıkartabileceği veya alevlendirebileceği gözlenmiştir.

Hastalar kapsamlı olarak değerlendirildikten sonra biyolojik ajan seçimi ve tedavisi yapılabilir.

Biyolojik Ajan Tedavisinin İzlemi:

Biyolojik tedavilerle tedavi sırasında hastalar, ilk üç ay ayda bir, sonra üç ayda bir detaylı fiziki muayene ile kontrol edilmelidir. Tedaviye devam kararı, ortalama 12. haftada değerlendirilmeli, yanıt varsa devam edilmeli, ardından üç ayda bir izlenmelidir.

Geçerli olan Ulusal kılavuza göre biyolojik ajanla tedavide izlem şeması Tablo 2’de verilmiştir. Tedavi sırasında da bu tetkikler belli aralıklarla ve gerekli hallerde daha sık aralıklarla tekrarlanabilir. Ancak klinik duruma, risk ve maruziyete göre daha detaylı testler gerekebilir.^2,3

Biyolojik Ajan Seçimi:²

• Biyolojik ajanlardan hangisinin seçileceği klinik ihtiyaca, risklerin dikkatli belirlenmesine, yarar/zarar oranına, hekim ve hasta tercihine göre bireysel olarak belirlenir.
• Biyolojik ajan tercihinde hastanın tedaviye uyumu, kendi kendine enjeksiyon yapabilme veya infüzyon ile ilacın kullanılabilirliği, daha sık aralıklarla uygulama veya daha seyrek aralıklarla uygulama gerektirmesi ajanların tercihi için belirleyici faktörler olabilmektedir.
• Başlangıç Psoriasis Alan Şiddet İndeksi skoru, biyolojik ajan seçiminde belirleyici bir kriter değildir. Belirli bir biyolojik ajanın daha şiddetli hastalarda ya da ikincil ajan olarak kullanılacağına dair kanıta dayalı bir veri mevcut değildir.
• Kronik stabil plak psoriasiste etanersept, infliksimab, adalimumab veya ustekinumab, biyolojik ajan kullanma uygunluk ölçütü prensipleri dahilinde bireysel olarak tercih edilebilir.
• Hastalığın hızlı kontrol altına alınması gereken durumlarda, stabil olmayan psoriasiste ve generalize püstüler psoriasiste infliksimab, adalimumab veya ustekinumab ilk seçenek olarak önerilir.
• Aralıklı tedavinin gerekli olduğu durumlarda etanersept, adalimumab veya ustekinumab tercih edilebilir.
• Çocuk hastalarda etanersept veya adalimumab, obez hastalarda mg/kg/doz hesabı yapılabildiği için infliksimab veya ustekinumab seçilebilir.

• TNF-α antagonistleri:¹

Etanersept orta ve şiddetli plak psoriasis tedavisinde etkili bir TNF-α inhibitörüdür. Uzun senelerdir kullanılması itibariyle risk-yarar profili iyi tanımlanmış, özellikle çocuklarda ve geriatrik yaş grubunda etkili ve güvenli sonuçlar elde edilmiştir. Psoriasis tedavisinde ilk kullanılan biyolojiklerden olmakla beraber, onaylanan ve pazarlanan farklı etki mekanizmalı biyolojiklerden sonra genellikle kıyaslamalı çalışmalarda deri üzerine klinik etkinliği daha zayıf bulunmuş ve son yıllarda bazı tedavi kılavuzlarında ikinci basamak biyolojik tedavi seçeneği olarak yer almıştır.¹

İnfliksimab psoriasisde kullanılan en eski biyolojiklerden biri olan infliksimab, etkisinin hızlı ortaya çıkması ve etkinliğinin yüksek olması nedeniyle günümüzde psoriasis tedavisinde hala önemli bir yere sahiptir. Ancak, bu dinamik alanda yeni biyolojiklerin geliştirilmesi ve onay almasıyla birlikte güncel psoriasis tedavi kılavuzları tarafından çok şiddetli hastalık varlığında veya diğer biyolojiklerin etkili olmadığı veya kullanılamadığı durumlarda tercih edilmesi önerilmektedir. Meta-analizlerde, psoriasis tedavisinde en etkili, ancak en fazla advers olay oluşturma potansiyeline sahip biyolojikler arasında bulunmuştur.¹

Adalimumab orta-şiddetli kronik plak tip psoriasis ve psoriatik artritte (PsA) önemli bir sistemik biyolojik tedavi seçeneğidir. Bunun yanı sıra, şiddetli kronik plak psoriasisi olan 4 yaş üzeri çocuklar ve adölesanlarda da önemli bir sistemik tedavi alternatifidir.

• IL-17 İnhibitörleri

Sekukinumab¹ seçici olarak interlökin (IL)-17A’yı etkisizleştiren ve tam humanize monoklonal bir antikordur. Psoriasisin tüm bulgularında etkili olduğu gösterilmiş bir tedavi seçeneğidir. Çalışmaların ışığında sekukinumab oldukça etkili bir tedavi seçeneği olduğunu ve iyi güvenlik profiline sahip bir ajandır. Sekukinumab alan psoriasis hastaları

3,5/100 hasta yılı sıklığında görülmesi nedeniyle mukokutanöz kandidiayis açısından takip edilmelidir. Ancak bu infeksiyon kolayca tedavi edilebilir ve tedaviyi kesmeyi gerektirmez. Diğer tüm yan etkiler etanersept ve ustekinumab ile benzer oranlara sahiptir. Şiddetli yan etki oranı ise daha düşüktür. İnflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH) açısından ise hastada öncesinde var olabilecek bir İBH’yi atlamamak için mutlaka İBH bulgularına ait sorgulama yapılması önemlidir. İBH ile ilgili nadir bir komplikasyon mu, koinsidans mı sorusunun cevabını anlamak gelecekte daha fazla veri ile mümkün olacaktır.

Psoriyatik inflamasyonda kritik bir rolü olan IL-17A’yı spesifik olarak hedeflemenin önemli avantajları vardır. Bu sayede PAŞİ 90 ve 100 sonuçlarını almak mümkün olmuştur. IL-17A’nın sistemik inflamasyonda çok az rol oynaması da çok az infeksiyon görülmesini ve tüberküloz veya dissemine herpes infeksiyonu görülmemesini açıklamaktadır. Bu sayede tedavide çok önemli avantajlar sunmaktadır.

İksekizumab¹ interlökin (IL)-17A’yı nötralize ederek etki gösteren insanlaştırılmış bir immünoglobulin (Ig) G4 monoklonal antikorudur. Bir diğer IL-17 antagonisti olan sekukinumab ile en önemli farkı IL-17’ye olan afinitesinin in vitro olarak 50-100 kat daha fazla olmasıdır. IL-17 inhibitörleri, TNF inhibitörü kullanımını sınırlayan komorbid durumları (yani multipl skleroz, evre 3 veya 4 konjestif kalp yetmezliği veya hepatit B) olan hastalarda da düşünülebilir. Şiddetli infeksiyon, malignite ve MACE oranları düşüktür. Ancak tüm biyolojik tedaviler gibi infeksiyon riskini artırabildiği için, infeksiyon riski yüksek olan kişilere iksekizumab verilirken dikkatli olunması gerekir. Hastalar tedaviden önce tüberküloz açısından test edilmelidir ve canlı aşılar tedavi süresince önerilmemelidir. İBH hastalarında IL-17 inhibitörlerinden kaçınılmalıdır.

Brodalumab^1,4 insan immünoglobulin G2 tipinde monoklonal antikordur. Seçici olarak interlökin (IL)-17 reseptör A’ya (IL-17RA) bağlanarak IL-17 aracılı sinyalizasyonu ve bunun yanında IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimerleri ile IL-25 ve parsiyel olarak IL-17C’nin biyolojik aktivitesini baskılar.¹ Sistemik terapi veya fototerapi adayı olan ve diğer sistemik terapilere yanıt vermeyen veya yanıt kaybı gelişen erişkin hastalarda orta-şiddetli plak psoriasis tedavisinde endikedir.⁴

Etanersept, adalimumab, ustekinumab ve infliksimabın uzun süreli yanıtlarında (0,8-3,9 yıl) hastaların %20-32’sinde PAŞİ 75 yanıtını zamanla kaybettiği saptanmıştır. İlaca karşı antikor gelişimi etkinlik kaybının en önemli nedenidir.¹ Antibrodalumab antikor gelişimi gösterilmiş olmakla birlikte nötralizan antikor gelişimi saptanmamıştır.⁴

• IL-23 İnhibitörleri

Ustekinumab, interlökin (IL)-12 ve IL-23 tarafından paylaşılan bir alt ünite olan p40’a yönelik tam bir insan monoklonal antikorudur, dolayısıyla hem IL-12 hem de IL-23’ün reseptörleri ile etkileşimini önler.

Guselkumab, IL-23; p19 ve p40 olmak üzere iki alt birimden oluşan bir sitokindir. Dermiste; IL-23, Th17 aktivasyonunu başlatarak, IL‑17 ve IL-22 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salgılanmasına yol açar. IL-23 aktivasyonunun en önemli aşağı yönlü süreçleri IL-17,

TNF ve IL-6 gibi sitokinlere yanıt olarak monosit ve nötrofil alımı, anjiyojenez ve T-hücre

infiltrasyonunu içerir. Bu süreçler, immün yanıtın artması ve psoriasisin klinik özellikleri ile sonuçlanır.

Guselkumab; IL-23’ün p19 alt birimine bağlanan tamamen insan IgG1 lambda monoklonal antikorudur ve IL-23’ün intrasellüler ve aşağı yönlü sinyal iletimini inhibe eder.

Risankizumab, insan IL-23 sitokininin p19 alt birimine yüksek afiniteyle seçici olarak bağlanan ve IL-23 reseptör kompleksiyle etkileşimini inhibe eden bir humanize IgG1 monoklonal antikorudur. Risankizumab, IL-23’ün reseptörüne bağlanmasını bloke ederek IL- 23 bağımlı hücre sinyalini ve proinflamatuvar sitokinlerin salınmasını inhibe eder. Sistemik tedavi adayı olan yetişkinlerde orta veya şiddetli plak psoriasisin tedavisinde endikedir.

Tildrakizumab IL-23p19’u hedef alan, yüksek afiniteli monoklonal humanize IgG1κ antikorudur. Orta ila şiddetli plak psoriasisde FDA ve EMA onayı mevcuttur.

Erişkin Psoriasis Hastasında İlk Seçenek Biyolojik Önerileri

Şekil. Kronik psoriasis vulgariste tedavi seçeneklerinin özeti (ilaçlar etkinliğe göre değil alfabetik olarak sıralanmıştır).⁵

Referanslar:

1. Türk Dermatoloji Derneği Yayınları No:7. Tüm Yönleriyle Psoriasis. Editörler: Erkan Alpsoy, Tülin Ergun, Neslihan Şendur. Galenos Yayınevi. İstanbul, 2020.
2. Turkderm. Turkiye Psoriasis Tedavi Kılavuzu 2016. Arch Turk Dermatol Venerology 2016;50(Suppl 1):1.
3. Shah VV, et al. Comparison of guidelines for the use of TNF inhibitors for psoriasis in the United States, Canada, Europe and the United Kingdom: a critical appraisal and comprehensive review. J Dermatolog Treat. 2018;29:586-92.
4. Menter A, et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2019;80(4):1029-72.
5. Nast A, et al. S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, update – Short version part 1 – Systemic treatment. J Dtsch Dermatol Ges 2018;16(5):645-669.
6. Smith CH, et al. British Association of Dermatologists (BAD) guidelines for biologic therapy for psoriasis 2017. BJD 2017;177:628-636.