Иммунная тромбоцитопения у детей; проблемные вопросы

Оглавление

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) у детей: проблемные вопросы

Доказательная медицина¹

Стандартизация²

Классификация в зависимости от длительности

• Впервые диагностированное заболевание (<3 месяцев)
• Персистирующее течение (3 – 12 месяцев)
• Хроническое течение (>12 месяцев)

Тяжесть

• Тяжелое течение – клинически значимые кровотечения вне зависимости от уровней тромбоцитов
• Валидация количественных методов оценки кровотечений

Задачи терапии

• Избежать необоснованного лечения в наименее тяжелых случаях, в особенности у детей
• Минимизировать объем применения стероидов
• Добиться безопасных уровней тромбоцитов (>30 x 10⁹/л)
• Улучшить медицинские компоненты качества жизни

Параметры, по которым оцениваются результаты лечения^3-5

Уровни тромбоцитов

• <20 x 10⁹/л: повышен риск тяжелых кровотечений
• 20-50 x 10⁹/л: подкожные кровоподтеки, меноррагии, низкий риск
• >50 x 10⁹/л: как правило, симптоматика отсутствует

Геморрагические эпизоды

• Опубликовано множество различных методов количественной оценки
• Тяжесть или частота

Медицинские компоненты качества жизни

• Как последствия заболевания, так и последствия лечения

Затраты

Тяжесть кровотечений⁶

Что нас беспокоит в первую очередь?^3,7

Внутричерепные кровоизлияния

• Lilleyman 1994 — 14 случаев за 20 лет (0,1%) 
• ICIS Kuhne 2003 0,002%

Тяжелые кровотечения 3-5%

• ЖКК, урогенитальные кровотечения, носовые кровотечения, меноррагии

Image

Основные результаты обзоров частоты внутричерепных кровоизлияний у детей с ИТП

ИТП = иммунная тромбоцитопения; ВК = внутричерепное кровоизлияние; АВМ = артериовенозная мальформация; НПВС = нестероидные противовоспалительные средства; СКВ = системная красная волчанка; АВН = аваскулярный некроз; ЧМТ = черепно-мозговая травма

Эпизоды лечения⁸

• Анализ данных по 421 ребенку в марте 2012 года
• У 119 детей (28%) потребовалось 208 эпизодов лечения

Данные Британского регистра в 2012 году: ответы на лечение⁸

Качество жизни⁹

Медицинские компоненты качества жизни

• Независимый параметр, определяющий результаты лечения

KIT

• Инструмент оценки качества жизни, специфичный для ИТП
• Разработан Канадской группой (Blanchette, Klassen, Bernard)
• Валидация в США и в международном масштабе (Великобритания, Франция, Уругвай, Германия)
• Применительно к ребенку и к лицу, осуществляющему уход за ним (родителям)

Данные качества жизни по странам^10,11

Возможные проблемы: впервые диагностированное заболевание¹²

Риск кровотечений наиболее высок при уровнях тромбоцитов <20

• У >80% при первом обращении уровни тромбоцитов <20, при этом кровотечений нет
• В большинстве случаев происходит быстрое улучшение без каких-либо вмешательств
• Нет объективных данных в пользу того, что лечение предотвращает кровотечения

Тяжелые кровотечения у 3-4%

• Предиктивного теста нет

Решения по выбору терапии^4,11,12

Терапия, позволяющая повысить уровни тромбоцитов

• Активное кровотечение в единственной локализации
• Кровотечения во множестве локализаций
• Подтвержденный диагноз

Факторы со стороны пациента

• Возраст, сопутствующие заболевания, образ жизни

Социальные факторы

• Ответственность родителей, расстояние до клиники, стоимость лечения

Факторы со стороны заболевания

• Предшествующее течение заболевания, тяжесть кровотечений в анамнезе, ранее достигнутые ответы

Впервые диагностированная ИТП^4-6,12

Поддерживающая терапия

Стероиды

• Тип стероида, доза, длительность лечения
• Длительность ответа
• Значимые побочные эффекты

Иммуноглобулин (в/в Ig) и WinRho

• Продукты крови, полученные из пула
• Значимые побочные эффекты

Возможности ведения пациентов: тактика активного наблюдения^3,13,14

Тактика активного наблюдения: противоречивые вопросы^3,13,14

Когда следует вмешаться?

• Частые кровотечения? Более трех эпизодов лечения за 6 месяцев?
• Тяжелые кровотечения? Однократный эпизод?
• Отсутствие ответа на пробное применение стероидов?
• Сопутствующие заболевания?

Коррекция образа жизни и модификация течения заболевания

• Степень нарушения медицинских компонентов качества жизни
• Степень ограничений со стороны образа жизни
• Летаргия

Спленэктомия^3,4,14

Спленэктомия – риск инфекционных осложнений¹⁵

Роль селезенки

• Фильтр, способствующий устранению микроорганизмов, старых или поврежденных эритроцитов
• Хранение железа, эритроцитов и тромбоцитов
• Фагоцитоз клеток или микроорганизмов, покрытых антителами
• Синтез IgM B-лимфоцитами памяти
• Удаление опсонизированных бактерий макрофагами
• Хранение и мобилизация моноцитов, вовлеченных в регуляцию воспалительного процесса

Bisharat 2001

• Мета-анализ с 1966 по 1996 годы
• ИТП: 2% инвазивных инфекций, 1,2% смертность
• Частота ниже при ИТП, чем при других состояниях (большой талассемии)
• Максимальный риск у детей
• Максимальный риск в первые 90 дней (относительный риск 33,6), однако сохраняется >1 года (относительный риск 2,3)

Спленэктомия – прочие риски¹⁶

Сосудистые осложнения

• ТГВ или ТЭЛА 0,6, 0,7% в первые 90 дней

  • — Относительный риск 32,6, относительный риск 3,4 >1 года

• Тромбоз воротной вены

  • — Возможное распространение тромбоза культи селезеночной вены
  • — КТ-признаки в 55% случаев после лапароскопической процедуры, по сравнению с 19% после открытого доступа
  • — 1,6% с симптоматикой
  • — Низкая частота при ИТП по сравнению со спленэктомиями по другим показаниям

Злокачественные новообразования

• Увеличение риска на 50%

Спленэктомия – противоречивые вопросы¹⁶

Длительность ожидания

• Целесообразность отсрочить до >12 месяцев длительности заболевания?
• Целесообразность отсрочить до возраста в >5 лет?

Роль сканирования аутологичных тромбоцитов с индием-111?

Следует ли сначала убедиться в неэффективности дальнейших методов консервативного лечения?

Ритуксимаб^4,5,12,17

Сравнение ритуксимаба и плацебо¹⁸

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование

60 пациентов (>18 лет)

После 6 месяцев разницы в результатах не выявлено

• По уровням тромбоцитов
• По тяжести кровотечений
• По применению дополнительных методов терапии

Ритуксимаб – противоречивые вопросы^14,18

Введение?

• Доза: 375 мг/м2 при общей дозе в 100 мг
• Количество доз

Эффективна ли терапия?

Можно ли увеличить число ответов?

• Комбинация с дексаметазоном
• Поддерживающая терапия

Риск осложнений

• Реактивация вирусов: ВИЧ, гепатиты
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (JC-вирус)
• Идиопатический пневмонит

Агонист рецепторов TPO^4,5,12,17,19

Обзор: лечение хронической ИТП^4-6,12,21

Тактика активного наблюдения

• Подходит большинству детей

Спленэктомия

• Только при длительности ИТП >12 месяцев
• Утрата эффективности по крайней мере одного из видов консервативного лечения?

Ритуксимаб

• Возможно, не превосходит плацебо
• Отсутствие клинических исследований, тем более у детей
• Рассмотреть такую возможность при ограниченных перспективах назначения агонистов TPO-R или плохой комплаентности

Агонист TPO-R

• Зарегистрирован для применения у взрослых; имеются данные педиатрических клинических исследований
• В Великобритании требуется финансирование NHS England или участие в клинических исследованиях
• Необходимость регулярного мониторинга

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) у детей: руководства, существующие на данный момент

Стандартизация²

Задачи терапии

• Избежать необоснованного лечения в наименее тяжелых случаях, в особенности у детей
• Минимизировать объем применения стероидов
• Добиться безопасных уровней тромбоцитов (>30 x 10⁹/л)
• Улучшить медицинские компоненты качества жизни (HRQoL)s

Руководства по изучению и лечению ИТП у взрослых, у детей и во время беременности^3,6,12,22

• У детей с острой ИТП и легким клиническим течением может быть достаточно поддерживающих рекомендаций и возможности круглосуточного контакта с врачом, независимо от числа тромбоцитов (рекомендация степени В).
• В случае кровотечения из слизистых оболочек и более обширных кожных симптомов у ребенка эффективны большие дозы преднизолона (4 мг/кг/сут) (рекомендация степени А, доказательства уровня Ib).
• Внутривенный иммуноглобулин (в/в Ig) может позволить быстро повысить число тромбоцитов, но его следует использовать для экстренной терапии серьезных кровотечений или у детей, проходящих процедуры, вероятно, приводящие к потере крови. Он эффективен в однократной дозе 0,8 г/кг (доказательства уровня Ib, рекомендация степени A).
• Детям с хронической ИТП обычно не требуется активная терапия, но требуется регулярное наблюдение.
• Спленэктомия редко показана при ИТП у детей. Иногда она обоснована при угрожающих жизни кровотечениях, а также у детей с хронической, стойкой и тяжелой ИТП, присутствующей более 12-24 месяцев, с заметным ухудшением качества жизни.

Вариативность показателей терапии иммунной тромбоцитопении у детей в разных странах

ВЧК = внутричерепное кровотечение;

* Частота лечения 61% в 1995 году, 38% в 2003 году;

** Частота лечения была более низкой в период с 1999 по 2003 год;

Модифицировано на основе Buchanan & Adix177; Bolton-Maggs & Moon170; Imbach et al¹

Лечение ИТП у детей: международный согласованный отчет¹²

• Целью терапии у детей с стойкой или хронической ИТП является поддержание гемостатического числа тромбоцитов препаратами первой линии (внутривенным иммуноглобулином, внутривенным анти-D, короткими курсами кортикостероидов) и минимизация пролонгированных курсов кортикостероидов.
• Варианты терапии для детей с хронической ИТП перечислены в алфавитном порядке, не указывающем на предпочтение.
• Агонисты TPO-R: Учитывая, что подтверждена длительная безопасность этих препаратов, они могут использоваться не только у детей с хронической рефрактерной ИТП, но также у детей с стойким и выраженно симптоматическим заболеванием, резистентным к обычным препаратам первой линии.

Рекомендации ASH 2011²³

Адекватная терапия второй линии при ИТП у детей

• Ритуксимаб может рассматриваться для лечения детей или подростков с ИТП и значительным продолжающимся кровотечением, несмотря на терапию внутривенным иммуноглобулином, анти-D или стандартными дозами кортикостероидов (степень 2C). Ритуксимаб также может являться альтернативой спленэктомии у детей и подростков с хронической ИТП или у пациентов, не отвечающих на спленэктомию (степень 2C).
• Спленэктомия у детей и подростков с хронической или стойкой ИТП и значимыми или стойкими кровотечениями, а также отсутствием ответа или непереносимостью других видов терапии, в том числе кортикостероидов, в/в Ig, анти-D, и/или у которых имеется потребность в улучшении качества жизни (степень 1В).
• Продолжаются исследования агонистов TPO-R у детей и подростков, но результаты в настоящее время не опубликованы. Таким образом, нельзя сделать рекомендации о применении данных препаратов.

Обзор руководств^4,12,22

Таргетная терапия в зависимости от тяжести кровотечения и связанного со здоровьем качества жизни.

Первичный диагноз

• Кортикостероиды, в/в Ig, анти-D в случае кровотечений

Стойкая или хроническая ИТП

• В большинстве случаев вмешательство не требуется
• На момент подготовки руководств IWG и ASH доказательства отсутствовали
• Хирургический подход: спленэктомия
• Терапевтический подход: ритуксимаб (и агонисты TPO-R?)

Национальные рекомендации по применению агонистов TPO-R при ИТП у взрослых²⁵

NICE: National Institute of Clinical Excellence

FDA: Food and Drug Administration

Как лечить хроническую ИТП у детей^6,14,26

• У большинства детей с хронической ИТП она протекает бессимптомно, за исключением образования синяков.
• У большинства детей с хронической ИТП происходит спонтанное улучшение или ремиссия, с вмешательством или без него.

Кому проводить лечение?^6,14,26

Частые кровотечения, особенно меноррагия

Тяжелые кровотечения

Сопутствующие заболевания

Отсутствие ответа или непереносимость терапии первой линии

Качество жизни

• Летаргия
• Нарушение активности

Как лечить?^6,14,26

Попробовать наблюдение с применением стероидов или в/в Ig при прорывных кровотечениях

• Рассмотреть пробную терапию, если она не применялась ранее

Спленэктомия должна выполняться только для пациентов с неудачей терапевтического лечения

Начальное медикаментозное лечение определяется

• Предпочтениями и ожиданиями пациента
• Опытом врача
• Финансированием/стоимостью
• Доступными клиническими исследованиями

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) у детей: результаты исследования PETIT2

Введение^12,21,28-41

В 15%–30% случаев острая ИТП у детей переходит в хроническую

• Вероятно сохранение тромбоцитопении и риска кровотечений
• Продолжающиеся ограничения образа жизни

Не существует стандарта терапии хронической ИТП у детей

Для многих неприемлемы риски отдаленных последствий доступной в настоящее время терапии

Элтромбопаг

• Пероральный, непептидный агонист TPO-R
• Увеличивает выработку тромбоцитов за счет стимуляции дифференцировки и пролиферации мегакариоцитов
• Зарегистрирован для лечения тромбоцитопении у взрослых с хронической ИТП

В исследовании PETIT II фазы были получены предварительные данные безопасности и эффективности элтромбопага при хронической ИТП у детей

PETIT2 – исследование III фазы с целью подтверждения эффективности, безопасности и переносимости элтромбопага при хронической ИТП у детей.

Дизайн исследования PETIT2²¹

Допускалось продолжение ранее начатой терапии по поводу ИТП, а также применение дополнительной терапии

Отбор пациентов²¹

Критерии участия:

• Возраст от 1 до <18 лет
• Число тромбоцитов <30 х10⁹/л в день 1
• Подтвержденный диагноз хронической ИТП в течение по крайней мере 12 месяцев
• Рефрактерное течение или рецидив после по крайней мере 1 линии терапии
• Ранее не получали агонистов TPO-R

Субпопуляции:

• Субпопуляция 1: 12–17 лет
• Субпопуляция 2: 6–11 лет
• Субпопуляция 3: 1–5 лет

Первичная конечная точка^21,41

PETIT:

• Ответ: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л по крайней мере 1 раз между неделями 1 и 6 в отсутствии дополнительной терапии.

PETIT2:

• Пациенты с ответов: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л (без дополнительной терапии) в течение по крайней мере 6 из 8 недель между неделями 5 и 12 в двойном слепом периоде.

Вторичные конечной точки²¹

• Безопасность и переносимость
• Ответ: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л по крайней мере 1 раз между неделями 1 и 6 в отсутствии дополнительной терапии
• Ответ в любой момент в течение 6 или 12 недель
• Потребность в дополнительной терапии
• Частота кровотечений по классификации ВОЗ
• Максимальный период поддержания числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л

Исходные характеристики: двойное слепое исследование, все субпопуляции²¹

^a Восточно-азиатское происхождение = пациенты японского, восточноазиатского или юго-восточноазиатского происхождения^b Европеоидная раса = пациенты арабского происхождения или из Северной Африки, пациенты европеоидной расы

Первичная конечная точка²¹

• Пациенты с ответов: Доля пациентов, достигших числа тромбоцитов ≥50 х10⁹/л (без дополнительной терапии) в течение по крайней мере 6 из 8 недель между неделями 5 и 12 в двойном слепом периоде.

^a Означает значимость на двустороннем уровне в 5%

Первичный ответ в зависимости от субпопуляции²¹

ДИ = доверительный интервал; NA = нет доступных данных.

Медиана числа тромбоцитов в двойной слепой фазе исследования²¹

Медиана числа тромбоцитов в открытой фазе исследования²¹

Медиана (диапазон) времени до ответа в зависимости от субпопуляции²¹

Вторичные конечные точки: двойная слепая фаза^21,40

Классификация кровотечений ВОЗ: степень 0 = кровотечение отсутствует; степень 1 = петехии; степень 2 = легкая потеря крови; степень 3 = выраженная потеря крови; степень 4 = инвалидизирующая потеря крови.

Вторичные конечные точки в открытой фазе исследования^21,40

Классификация кровотечений ВОЗ: степень 0 = кровотечение отсутствует; степень 1 = петехии; степень 2 = легкая потеря крови; степень 3 = выраженная потеря крови; степень 4 = инвалидизирующая потеря крови.

Нежелательные явления (по крайней мере 5% пациентов)²¹

• В исследовании PETIT2 не сообщалось о тромбоэмболических событиях или гематологических злокачественных опухолях.

Серьёзные нежелательные явления²¹

^a Расценено как связанное с исследуемым препаратом.

Общий обзор нежелательных явлений у всех пациентов^21,40

• Повышение уровня аспартатаминотрансферазы/ аланинаминотрансферазы было наиболее частым событием, приводящим к отмене исследуемого препарата

Заключение^21,40

В исследовании PETIT2 достигнута первичная конечная точка эффективности

• У 40% пациентов было достигнуто число тромбоцитов ≥50 х10⁹/л без применения дополнительной терапии в течение по крайней мере 6 из 8 недель между неделями 5 и 12 двойной слепой фазы
• У 44% был достигнут ответ по крайней мере при 75% оценок за последние 12 недель открытой фазы

Клинический ответ

• Снижение кровотечений с 71% в начале исследования до 37% на неделе 12 и до 24% на неделе 24
• Снижение применения исходных препаратов по поводу ИТП у 52% детей
• Снижение применения дополнительной терапии с 19% в начале исследования до 13% в открытой фазе

Безопасность согласуется с известным профилем элтромбопага

• Не наблюдалось тромбоэмболических событий
• Отмечалось повышение уровня трансаминаз
• Очень мало случаев выбывания по причине НЯ