Βιοδείκτες και εξατομικευμένη ιατρική στον μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη

Ο μεταστατικός ευνουχοάντοχος καρκίνος του προστάτη (mCRPC) αποτελεί σημαντική πρόκληση στην ογκολογία, καθώς χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού. Η εξατομικευμένη ιατρική και η χρήση βιοδεικτών έχουν αναδειχθεί ως κρίσιμοι παράγοντες για τη βελτίωση της διαχείρισης και της έκβασης των ασθενών με mCRPC.
 

Οι βιοδείκτες διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία και στην πρόγνωση της νόσου. Στον mCRPC, οι βιοδείκτες μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε απεικονιστικούς, κλινικούς, αιματολογικούς και μοριακούς. Οι απεικονιστικοί βιοδείκτες, όπως το PET/CT με PSMA, παρέχουν πληροφορίες για την έκταση της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία [1-3]. Οι κλινικοί βιοδείκτες περιλαμβάνουν την κλινική κατάσταση του ασθενούς και την παρουσία συμπτωμάτων. Οι αιματολογικοί βιοδείκτες, όπως το PSA και η αλκαλική φωσφατάση, χρησιμοποιούνται ευρέως για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου [1-3].

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι μοριακοί βιοδείκτες, οι οποίοι έχουν αναδειχθεί ως σημαντικοί προγνωστικοί και προβλεπτικοί παράγοντες στον mCRPC. Μεταλλάξεις στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA, όπως τα BRCA1/2, συσχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία σε θεραπείες με αναστολείς PARP [4]. Επιπλέον, η παρουσία παραλλαγών του υποδοχέα ανδρογόνων (όπως AR-V7) έχει συνδεθεί με αντοχή σε αναστολείς σύνθεσης ανδρογόνων (ARPIs) [5]. Παράλληλα, η σπάνια παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI-H) ή έλλειμμα επιδιόρθωσης DNA (dMMR) συσχετίζεται με ανταπόκριση σε ανοσοθεραπεία [1-3].

Στο πλαίσιο των θεραπειών με ραδιονουκλίδια (RLTs), όπως το 177LuPSMA, οι βιοδείκτες παίζουν κρίσιμο ρόλο στην επιλογή των κατάλληλων ασθενών και στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης [5]. Η έκφραση του PSMA στους όγκους, όπως αξιολογείται μέσω της εκτίμησης ποσοτικών δεικτών από την απεικόνιση του PSMA PET (π.χ. SUVmax, συνολικός όγκος νόσου) αποτελεί έναν σημαντικό προβλεπτικό βιοδείκτη για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με 177LuPSMA [6]. Στη προοπτική τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη VISION, η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του 177Lu-PSMA-617 σε άνδρες με mCRPC, χρησιμοποιήθηκε το PSMA PET/CT όχι μόνο ως διαγνωστικό εργαλείο αλλά και ως βιοδείκτης επιλογής ασθενών για τη θεραπεία. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον έναν εντοπισμό με PSMA-θετική πρόσληψη (68Ga-PSMA-11 PET), υψηλότερη από την ηπατική πρόσληψη. Αυτό λειτούργησε ως βιοδείκτης θετικής επιλογής. Η υψηλή πρόσληψη PSMA σχετίστηκε με μεγαλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με 177Lu-PSMA-617. Αντίθετα, ασθενείς με PSMA-αρνητικές μεταστάσεις αποκλείστηκαν από τη μελέτη, καθώς θεωρήθηκαν μη κατάλληλοι για θεραπεία λόγω έλλειψης στόχου. Η απουσία ετερογένειας στην πρόσληψη (δηλαδή, απουσία PSMA-αρνητικών εστιών σε PET) προβλέπει καλύτερη ανταπόκριση. Οι PSMA PET βιοδείκτες αξιολογούν όχι μόνο το “επίπεδο” αλλά και την κατανομή της έκφρασης. Οι ασθενείς με μορφολογικά εμφανείς μεταστάσεις σε συμβατική απεικόνιση που δεν είχαν πρόσληψη PSMA στο PET αποκλείστηκαν — ένα σημαντικό παράδειγμα αρνητικού βιοδείκτη [6]. Μια post hoc ανάλυση από τη μελέτη VISION που παρέχει μοντέλα πρόγνωσης για ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με 177Lu‑PSMA‑617 αναδεικνύει την αναγκαιότητα πολυπαραγοντικής προσέγγισης, που συνδυάζει δεδομένα απεικόνισης (SUVmax), εργαστηριακές τιμές (τιμές AST, αιμοσφαιρίνη, λεμφοκύτταρα, LDH, ALP και ουδετερόφιλα) και κλινικά χαρακτηριστικά (χρόνος από τη διάγνωση, χρήση οπιοειδών) [7].

Η εξατομικευμένη ιατρική στον mCRPC βασίζεται στην ενσωμάτωση πολλαπλών βιοδεικτών για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων [8]. Για παράδειγμα, η επιλογή μεταξύ χημειοθεραπείας και ARPIs μπορεί να καθοδηγηθεί από το μοριακό προφίλ του όγκου και την παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων. Επιπλέον, η χρήση υγρών βιοψιών για την ανίχνευση κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA) έχει αναδειχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη δυναμική παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία [9].

Παρά την πρόοδο στον τομέα των βιοδεικτών, υπάρχουν ακόμη προκλήσεις στην κλινική εφαρμογή τους. Η ετερογένεια και η δυναμική φύση της μεταστατικής ευνουχοάντοχης νόσου απαιτούν συνεχή αξιολόγηση και επανεκτίμηση των βιοδεικτών. Επιπλέον, η ανάγκη για τυποποίηση των μεθόδων ανάλυσης και ερμηνείας των βιοδεικτών παραμένει σημαντική για την ευρεία κλινική εφαρμογή τους.

Συμπερασματικά, οι βιοδείκτες και η εξατομικευμένη ιατρική έχουν φέρει επανάσταση στη διαχείριση του mCRPC, επιτρέποντας πιο στοχευμένες και αποτελεσματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις (Πίνακας 1). Η συνεχής έρευνα και η ανάπτυξη νέων βιοδεικτών, σε συνδυασμό με την εξέλιξη των τεχνολογιών ανάλυσης, αναμένεται να βελτιώσουν περαιτέρω την ακρίβεια της πρόγνωσης και την αποτελεσματικότητα των θεραπειών. Η ενσωμάτωση των βιοδεικτών στην κλινική πρακτική απαιτεί μια διεπιστημονική προσέγγιση, συνδυάζοντας την εμπειρία ογκολόγων, πυρηνικών ιατρών, παθολογοανατόμων, μοριακών βιολόγων και βιοπληροφορικών.

Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην ανάπτυξη πιο ευαίσθητων και ειδικών βιοδεικτών, καθώς και στη βελτίωση των μεθόδων ανίχνευσης και ανάλυσής τους. Επιπλέον, η ενσωμάτωση τεχνολογιών τεχνητής νοημοσύνης και μηχανικής μάθησης στην ανάλυση βιοδεικτών υπόσχεται να βελτιώσει την ακρίβεια των προβλέψεων και να διευκολύνει τη λήψη κλινικών αποφάσεων.

Τέλος, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η εξατομικευμένη ιατρική στον mCRPC δεν περιορίζεται μόνο στη χρήση βιοδεικτών, αλλά περιλαμβάνει επίσης την εξατομίκευση της φροντίδας με βάση τις προτιμήσεις του ασθενούς, την ποιότητα ζωής και τους στόχους της θεραπείας. Μια τέτοια ολοκληρωμένη προσέγγιση, που συνδυάζει τα μοριακά δεδομένα με τις κλινικές παραμέτρους και τις προτιμήσεις του ασθενούς, αποτελεί το μέλλον της θεραπείας του mCRPC.

Πίνακας 1. Οδηγίες NCCN, ESMO για Βιοδείκτες στον mCRPC

Βιβλιογραφικές Αναφορές
 

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer, Version 2.2025.

2. Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2020 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol. 2021 Feb;79(2):263-282.

3. Fizazi K, Gillessen S; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: [email protected]. Updated treatment recommendations for prostate cancer from the ESMO Clinical Practice Guideline considering treatment intensification and use of novel systemic agents. Ann Oncol. 2023 Jun;34(6):557-563.

4. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102.

5. Armstrong AJ, Luo J, Nanus DM, et al. Prospective Multicenter Study of Circulating Tumor Cell AR-V7 and Taxane Versus Hormonal Treatment Outcomes in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JCO Precis Oncol. 2020 Oct 28;4:PO.20.00200.

6. Vlachostergios PJ, Niaz MJ, Skafida M, et al. Imaging expression of prostate-specific membrane antigen and response to PSMA-targeted β-emitting radionuclide therapies in metastatic castration-resistant prostate cancer. Prostate. 2021 Apr;81(5):279-285. 

7. Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021;385(12):1091-1103.

8. Herrmann K, Gafita A, de Bono JS, et al. Multivariable models of outcomes with [177Lu]Lu-PSMA-617: analysis of the phase 3 VISION trial. EClinicalMedicine. 2024 Oct 4;77:102862.

9. Vlachostergios PJ, Zachos I, Tzortzis V. Biomarkers in Prostate-Specific Membrane Antigen Theranostics. Diagnostics (Basel). 2021 Jun 18;11(6):1108.

10. Fonseca NM, Maurice-Dror C, Herberts C, et al. Prediction of plasma ctDNA fraction and prognostic implications of liquid biopsy in advanced prostate cancer. Nat Commun. 2024 Feb 28;15(1):1828. 

Παναγιώτης Βλαχοστέργιος, MD, PhD
Παθολόγος – Ογκολόγος, ΙΑΣΩ Θεσσαλίας
Assistant Professor of Clinical Medicine, Genitourinary Medical Oncology
Weill Medical College of Cornell University, New York, USA