Iptacopan (FABHALTA®) para Nefropatía por IgA
Desde el 5 de septiembre de 2025, Iptacopan (Fabhalta® está aprobado en Argentina para reducir la proteinuria en adultos con nefropatía primaria por inmunoglobulina A (NIgA) con riesgo de progresión rápida de la enfermedad, generalmente con un cociente proteína-creatinina en orina (UPCR) ≥1,5 g/g. (Fabhalta® - último prospecto aprobado por ANMAT)
Enfermedad
Qué es la nefropatía por IgA
La nefropatía por IgA es una enfermedad renal rara, silenciosa y crónica; es la glomerulopatía primaria más frecuente, con curso heterogéneo y generalmente progresivo (NIDDK - Nefropatía por IgA).
Características clave
No tiene cura. Los síntomas suelen ser inespecíficos y heterogéneos, y con frecuencia no orientan a sospechar la enfermedad como la hipertensión, la fatiga y el edema; esto contribuye al diagnóstico tardío y la progresión hacia enfermedad renal crónica.
Mecanismos involucrados
Involucra una disfunción del sistema inmune con activación del sistema del complemento, que impulsa inflamación y daño renal progresivo.
Fisiopatología
Qué impulsa el daño renal
Secuencia del daño renal
En la nefropatía por IgA, la deposición de complejos inmunes IgA en el glomérulo activa de manera sostenida la vía alterna del complemento, generando cascadas inflamatorias que resultan en daño glomerular progresivo.
Como se esquematiza en la imagen, la nefropatía por IgA es causada por un proceso inmunomediado de 4 fases o “hits”. En condiciones fisiológicas, los sitios MALT (tejido linfoide asociado a mucosa) como el intestino y el tracto respiratorio regulan la producción de IgA. Sin embargo, en la nefropatía por IgA, ocurre una activación excesiva de la secreción de IgA por células B a través de las señales de BAFF y APRIL. El proceso inicia con el aumento de la producción de IgA1 deficiente en galactosa (Gd-IgA1), que ingresa a la circulación sistémica (Hit 1). Posteriormente, se acumulan altos niveles de Gd-IgA1, lo que estimula la formación de autoanticuerpos dirigidos contra Gd-IgA1 (Hit 2). Estos autoanticuerpos se unen a la Gd-IgA1 formando complejos inmunes en la circulación sistémica (Hit 3).Finalmente, el depósito de estos complejos inmunes en los riñones desencadena una serie de vías posteriores, incluida la activación del complemento y del sistema endotelina, contribuyendo al daño renal progresivo y a la lesión glomerular (Hit 4).
Este mecanismo explica cómo la desregulación de la vía alterna del complemento, impulsada por factores genéticos y autoinmunes, resulta en inflamación crónica y pérdida progresiva de la función renal en Nefropatía por IgA (Pattrapornpisut et al., 2021; Filippone et al., 2024).
Desregulación de la vía alterna del complemento en la fisiopatogénesis de Nefropatía por IgA: Nefropatía por inmunoglobulina A; Gd-IgA1 deficiente en galactosa; MALT: Lindoma extraganglionar de la zona marginal (LZM) de tejido linfoide asociado a mucosa; APROL: Un ligando inductor de la prosperación; BAFF: factor activador de células B. Adaptado de Pattrapornpisut et al.; 2021; Filippone et al., 2024.
Dimensión del daño renal
La progresión del daño renal en Nefropatía por IgA está impulsada por dos dimensiones que coexisten:
Dimensión inmunológica temprana:
Mecanismos inmunológicos específicos de nefropatía por IgA causan pérdida de nefrones mediada por el sistema inmune.
Dimensión de Enfermedad Renal Crónica (ERC):
Mecanismos no específicos de enfermedad renal crónica, como hipertensión y proteinuria causan pérdida progresiva de nefrones a largo plazo.
La nefropatía por IgA fue recientemente reconocida como una enfermedad inmunológica. La progresión implica pérdida de nefrones mediada por el sistema inmune y una respuesta adversa sistémica y glomerular a la proteinuria, que genera hipertensión y daño tubulointersticial. El diagnóstico suele realizarse cuando ya se ha perdido el 50% de los nefrones, debido a la ausencia de biomarcadores o parámetros clínicos para la sospecha temprana (Barratt et al.; Cheung et al.).
La imagen ilustra la contribución relativa de la pérdida de nefrones en Nefropatía por IgA, mostrando la ventana terapéutica y el momento típico de diagnóstico, cuando se ha perdido el 50% de los nefrones. Adaptado de Barratt et al. Front Med (Lausanne). 2024.
Ambas dimensiones coextisten y pueden requerir estrategias complementarias.
Necesidad no cubierta
La progresión persiste, incluso con el tratamiento estándar
El tratamiento de soporte optimizado es esencial, pero la progresión continúa siendo frecuente en un subgrupo relevante de pacientes. La carga de ERC y el camino hacia diálisis y trasplante explican por qué modificar la progresión importa (MSAL; GBD 2020; INCUCAI; SAN; Mujais et.al 2009; Voronovitsky et.at).
Enfermedad Renal Crónica (ERC):
El 13% de la población adulta en Argentina vive con ERC, la cual constituye la novena causa de muerte a nivel global y continúa en ascenso.
Impacto de la ERC en Argentina:
Más de 30.000 personas viven en terapia de diálisis crónica; el 70% de los trasplantes anuales son renales. Esto representa una presión creciente y sostenida sobre el sistema de salud, e impacta en la calidad de vida de los pacientes de manera crónica y discapacitante.
Progresión en nefropatía por IgA:
Hasta el 60% de los pacientes progresa a insuficiencia renal terminal dentro de los 15 años posteriores al diagnóstico; un tercio progresa a falla renal a 10 años incluso con niveles bajos de proteinuria (0,5 - 1 g/día).
Vínculo entre ERC, diálisis y trasplante:
La progresión de la ERC conduce a insuficiencia renal terminal, etapa en la que la diálisis o el trasplante renal se vuelven necesarios para la supervivencia.
Rol de las glomerulopatías en ERC:
Entre el 10 y el 15% de los casos de ERC se deben a glomerulopatías; la nefropatía por IgA es la glomerulopatía primaria más frecuente.
Reducir el riesgo no siempre alcanza. Modificar la progresión sigue siendo una necesidad no cubierta.
Mecanismo de acción
Actuar sobre un eje central de la enfermedad
Ipacopan (Fabhalta®) es el primero y único inhibidor oral del Factor B. Bloquea selectivamente la vía alterna del complemento.
Acción proximal y selectiva:
La inhibición del factor B reduce la formación de la convertasa C3 y disminuye la activación sostenida del complemento.
Selectividad del mecanismo:
Bloquea la vía alterna del complemento, preservando las vías clásicas y de las lectinas indispensables para procesos fisiológicos.
La desregulación del complemento en ERC
En condiciones fisiológicas, el sistema del complemento mantiene un equilibrio dinámico entre los mecanismos de activación y regulación de la respuesta inmune innata, interactuando además con la inmunidad adquirida a través de la vía clásica. Sin embargo, en muchas glomerulopatías incluyendo nefropatía por IgA, se observan alteraciones en la regulación de esta vía, cuya activación persistente genera un proceso inflamatorio amplificado que, con el tiempo, conduce a la pérdida progresiva de la función renal.
La imagen a continuación representa de manera integrada el funcionamiento de la vía del complemento, con foco en la vía alterna y el sitio de acción de iptacopan. En la parte superior se observan las tres vías de activación del complemento: la vía clásica, que se activa por complejos inmunológicos; la vía de lectina, y la via alterna que aparece señalada como constitutivamente activa a bajo nivel, o lo que refleja su actividad continua mediante el mecanismo de "tick-over". Todas estas vías convergen en la formación de las convertasas de C3.
A partir de este punto, el C3b generado en la vía alterna se une al factor B, que es escindido por el factor D para formar la convertasa C3bBb. Esta convertasa amplifica la producción de C3b y potencia la activación del sistema, a menos que intervenga iptacopan, que bloquea específicamente el factor B e impide la formación del complejo C3bBb. Cuando la contraversa de C3 se mantiene activa, permite la aparción de la convertasa de C5, que escinde C5 en C5a, un fragmento proinflamatorio, y en C5b, que inicia la formación del complejo de ataque a membrana C5b-9 responsable de la lisis celular. En conjunto, la activación del complemento genera opsonización, inflamación y lisis celular, procesos que se atenúan cuando se inhibe la vía alterna mediante iptacopan.
De este modo, iptacopan inhibe selectivamente la vía alterna del complemento, permitiendo que las otras vías permanezcan activas y continúen cumpliendo sus funciones esenciales, en la defensa frente a patógenos. (Caravaca-Fontán et al., 2020; Schubart et al., 2019).
El bloqueo del complemento es un eje central en el nuevo paradigma de tratamiento de Nefropatía por IgA según las recientes actualizaciones de las guías KDIGO (2025 y 2026).
Inhibición selectiva de la vía alterna del complemento, bloquea un mecanismo central de la enfermedad y preserva funciones esenciales en la defensa frente a patógenos.
Eficacia
Impacto en proteinuria y función renal
APPLAUSE-IgAN: estudio fase 3, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego evaluó iptacopan contra placebo, ambos sobre tratamiento de soporte optimizado.
Los criterios principales de inclusión fueron adultos con diagnóstico confirmado por biopsia renal de nefropatía por IgA, proteinuria ≥ 1g/g persistente a pesar de tratamiento optimizado por IECA/ARA-II por ≥3 meses, y eGFR ≥20mL/min/1.73 m2 . Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a iptacopan 200 mg dos veces por día contra placebo (Perkovic et al). Los objetivos principales del estudio fueron reducción de la proteinuria y enlentecimiento de la progresión de la enfermedad renal de la rama con iptacopan contra placebo.
Reducción significativa de la proteinuria con iptacopan: resultados del análisis interino a 9 meses
En el objetivo primario del análsis interino, se observó una reducción significativa y clínicamente relevante en UPCR-24h. Los pacientes tratados con iptacopan lograron una reducción promedio del 43.8 % (intervalo de confianza del 95 %: 35.8-50.9), mientras que aquellos que recibieron placebo presentaron una reducción del 9.0 % (IC 95%-4.6, 20.8). La diferencia relativa entre ramas fue del 38.3% (IC 95%: 26.0, 48.6, P<0.0001), demostrando una eficacia estadísticamente significativa a favor de iptacopan.
Iptacopan en proteinuria. UPCR: relación proteína-creatinina en orina de 24 h; IC: intervalo de confianza; n/N: número de pacientes con valores válidos/número total de pacientes incluidos en el análisis.
Más recientemente se anunció que iptacopan establece un beneficio renal sin precedentes en la nefropatía por IgA, reduciendo a la mitad la tasa de deterioro de la función renal (medido por TFGe) y en un 43% la probablidad de eventos de insuficiencia renal. Además de la proteinuria, iptacopan preserva la función renal de manera robusta.
Perkovic WCN 2026; Barratt et al, marzo 2026. Iptacopan in IgA Nephropathy — Final 24-Month Data. DOI: 10.1056/NEJMoa2600743.
Resultados clave en dos señales convergentes:
38% de reducción significativa de la proteinuria; desaceleración significativa del deterioro de la función renal.
AHORA TAMBIÉN DISPONIBLES LOS RESULTADOS EN DISMINUCIÓN DE LA PROGRESIÓN AL DAÑO RENAL.
Solicite el manuscrito del estudio APPLAUSE (Barrat et. al. 2026) aquí:
Seguridad
Perfil de seguridad alineado con el mecanismo específico
La seguridad del tratamiento depende de una adecuada selección del paciente, vacunación y estrategias de mitigación del riesgo infeccioso asociadas a la inhibición del complemento.
Perfil general:
La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAETs) estuvo equilibrada entre las ramas. Los eventos adversos fueron mayormente leves o moderados. No se reportaron muertes relacionadas al tratamiento en el estudio pivotal.
En el estudio APPLAUSE-IgAN, la incidencia de EAETs fue equilibrada entre las ramas: 62.6% en el grupo iptacopan y 69.2% en el grupo placebo. La mayoría de los EAETs fueron de gravedad leve a moderada. No se reportaron muertes en ninguno de los brazos. Los eventos adversos más frecuentes incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea e hipertensión. El perfil de seguridad fue consistente con el mecanismo de acción de iptacopan, y las infecciones respiratorias fueron generalmente leves a moderadas, similares a las observadas en la población general (Perkovic et. al. 2025).
Riesgo principal:
Mayor susceptibilidad a infecciones graves por bacterias encapsuladas.
Mitigación del riesgo:
La vacunación contra gérmenes encapsulados es obligatoria antes de iniciar el tratamiento.
Vacunación contra gérmenes encapsulados
Antes de iniciar ipatopan, se recomienda vacunar a los pacientes contra bacterias encapsuladas, incluidas Streptoccoccus pneumoniae y Neisseria meningitidis (serogrups A, C, W, Y y B), al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento. Se recomineda también vacunación contra Haemophilus influenzae tipo B si está disponible. Para más advertencias y precauciones sobre el uso de iptaocopan consulte Prospecto Fabhalta®.
La eficacia clínica se sostiene con una prevención adecuada al riesgo infeccionso.
Diagnóstico
Confirmar la enfermedad a tiempo
El diagnóstico definitivo requiere biopsia renal. Con frecuencia se realiza en etapas tardías, cuando ya se ha perdido aproximadamente el 50% de los nefrones, debido a que los síntomas son inespecíficos y no orientan a sospecha temprana.
Confirmación:
Depósitos de IgA en tejido renal mediante evaluación histológica e inmunofluorescencia.
Diagnóstico y clasificación de Oxford de la nefropatía por IgA
La clasificación de Oxford para la nefropatía por IgA proporciona un marco para evaluar el daño histológico en las biopsias renales y su relación con la progresión de la enfermedad. La imagen de la izquierda muestra una tinción de inmunofluorescencia, donde se observa el depósito mesangial de complejos inmunes que contienen IgA1, hallazgo característico de la nefropatía por IgA. El esquema de la derecha ilustra cómo estos depósitos mesangiales de complejos IgA1-inmunes desencadenan la liberación de mediadores proinflamatorios y profibróticos, lo que lleva a diferentes patrones de daño histológico: proliferación mesangial (M), reclutamiento de células inflamatorias en el golmérulo (E), respuesta inflamatoria descontrolada (C), lesión de podocitos y glomeruloesclerosis (S), y activación de células tubulares y fibrosis tubulointersticial (T). Además, la filtración de complejos IgA1-inmunes hacia la orina contribuye al daño tubular y a la progresión de la fibrosis renal (Trimarchi et al., 2017).
Clasificación de Oxford y daño histológico en nefropatía por IgA. IgA1: Inmunoglobulina A1; MEST-C: Mesangial (M), Endocapilar (E), Segmental (S), Tubulointersticial (T), Crescents (C). PTEC: Células epiteliales tubulares proximales. Trimarchi H, et al. Kidney Int. 2017; 91(3):534-535.
La proteinuria persistente es una señal clave para el diagnóstico temprano y oportuno de nefropatía por IgA.
El rol de la proteinuria en nefropatía por IgA
La proteinuria es un factor clave en la progresión de la nefropatía por IgA. Casi todos los pacientes con nefropatía por IgA progresarán a insuficiencia renal terminal a lo largo de su vida. Según un reciente análisis del UK National Registry of Rare Kidney Diseases (RaDaR), una disminución del eGFR <1 ml/min/1,73 m2/año debe ser el objetivo para evitar la insuficiencia renal. El 30% de los pacientes con proteinuria de 0,44 a 0,88 g/g, o el 20% de los pacientes con proteinuria de 0,44% g/g, desarrollan insuficiencia renal dentro de los 10 años. La probabilidad de supervivencia renal disminuye en casi un 50% durante el seguimiento de 15 años entre los pacientes con proteinuria de 0,44 a 0,88 g/g (Pitcher et al.).
Las guías KDIGO 2025 para nefropatía por IgA reducen significativamente el umbral de proteinuria considerado de riesgo, pasando del criterio previo de >0,75-1 g/día a ≥0,5 g/día como punto de alerta tanto para diagnóstico como para intervención, enfatizando así la necesidad de un manejo más temprano y proactivo. KDIGO. Guía de práctica clínica 2025 para el manejo de nefropatía por IgA y la vasculitis por IgA (Kidney International 2025).
El diagnóstico tardío limita el impacto de las intervenciones. Confirmar la enfermedad es el primer paso para modificar su curso.
Paciente
Convivir con una enfermedad crónica y silenciosa
La progresión de la enfermedad renal impacta en la calidad de vida, la salud mental y la vida cotidiana del paciente.
Experiencia del paciente:
Incertidumbre, controles frecuentes, restricciones y preocupación constante por la posibilidad de diálisis o trasplante.
Objetivo clínico:
Preservar función renal es preservar años de vida sin diálisis, reducir la carga física y emocional y mejorar la calidad de vida.
Referencias
- Barratt J, et al. Front Med (Lausanne). 2024;11:1461879.
- Barratt et al, marzo 2026. Iptacopan in IgA Nephropathy — Final 24-Month Data. DOI: 10.1056/NEJMoa2600743
- Caravaca-Fontán F., et al. The Complement System in Glomerular Diseases: From Physiology to Targeted Therapy. Nephron. 2020; 144: 272–280.
- Cheung et al. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2025.151573
- Fabhalta - último prospecto aprobado por ANMAT, disposición 6694/25
- Filippone E.J., et al. IgA Nephropathy: Pathogenesis and Evolving Therapies. J Clin Med. 2024; 15:1436923.
- Floege et al. KDIGO 2025. Executive summary of the KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Management of Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) and Immunoglobulin A Vasculitis (IgAV). Kidney International (2025) 108, 548–554; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2025.04.003
- GBD Chronic Kidney Disease Collaborators. Global burden of chronic kidney disease. The Lancet. 2020. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30045-3
- INCUCAI – SINTRA. Informe estadístico nacional, noviembre 2025. https://www.incucai.gov.ar
- Ministerio de Salud de la Nación. Enfermedad renal crónica en Argentina. https://www.argentina.gob.ar/salud/incucai/programa-erca
- Mujais S et al. Health-related quality of life in CKD patients. Kidney Int. 2009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19643926/
- NIDDK – National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. IgA Nephropathy - NIDDK
- Pattrapornpisut P., Avila-Casado C., Reich H.N. IgA Nephropathy: Core Pathogenic Mechanisms and Implications for Therapy. Am J Kidney Dis. 2021; 78(6):861–876. doi:10.1053/j.ajkd.2021.06.005.
- Perkovic et al. Iptacopan in patients with IgA nephropathy (IgAN): final 24-month results from the Phase III APPLAUSE-IgAN trial. WCN26-AB-6852
- Perkovic V., Barratt J., Rovin B., Kashihara N., Maes B., Zhang H., Trimarchi H., Kollins D., Papachristofi O., Jacinto-Sanders S., Merkel T., Renfurn R., Hach T., Rizk D.V.; for the APPLAUSE-IgAN Investigators. Alternative Complement Pathway Inhibition with Iptacopan in IgA Nephropathy.The New England Journal of Medicine. 2025; 392(6): (February 6, 2025).
- Pitcher D, et al. Clin Kidney J. 2023; 18(6):727–738. UK National Registry of Rare Kidney Diseases (RaDaR)
- Rovin et al. KDIGO 2026. Complement inhibitors and B cell–modifying agents for IgA nephropathy—a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) commentary. Kidney International (2026) https://doi.org/10.1016/j.kint.2026.03.003
- Schubart A., et al. Small-Molecule Factor B Inhibitor for Alternative Pathway–Mediated Diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116:7926–7931.
- SINTRA – INCUCAI. Lista de espera para trasplante renal. https://sintra.incucai.gov.ar
- SINTRA – INCUCAI. Trasplantes de órganos y tejidos – estadísticas. https://incucai.gov.ar
- Sociedad Argentina de Nefrología. Registro Argentino de Diálisis Crónica. https://san.org.ar
- Trimarchi H, et al. Kidney Int. 2017;91(3):534-535.
- Voronovitsky G; Lugo M. Discapacidad en enfermedades crónicas – Estudio en población en diálisis (Argentina). IX Jornadas Científicas Internacionales de Investigación sobre Personas con Discapacidad. https://inico.usal.es/cdjornadas2015/CD%20Jornadas%20INICO/cdjornadas-inico.usal.es/docs/044.pdf
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