Estudio de la eficacia y seguridad de FABHALTA® -iptacopan- en pacientes con nefropatía primaria por IgA (APPLAUSE-IgAN): Un estudio de Fase III
Dr. Hernán Trimarchi.
El estudio APPLAUSE-IgAN es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y en grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad de iptacopan frente a placebo en la reducción de la proteinuria y la desaceleración de la progresión de la enfermedad renal en pacientes con nefropatía por IgA primaria.
Introducción
- La nefropatía por IgA (IgAN) es una enfermedad renal autoinmune progresiva, heterogénea y rara1-3
- A pesar del estándar actual de atención, hasta el 50% de los pacientes con IgAN progresan a insuficiencia renal en un plazo de 10 a 20 años desde el diagnóstico 4,5
- La IgAN es impulsada por un proceso patógeno de múltiples impactos iniciado por la producción excesiva de Gd-IgA1 1,2 –Autoanticuerpos se unen a Gd-IgA1, formando complejos inmunitarios que se depositan en el mesangio y conducen a la sobreactivación de la vía alterna del complemento, lo que contribuye a la inflamación, fibrosis y daño glomerular en el riñón6,7
- Iptacopan es un inhibidor proximal del complemento que actúa al factor B para inhibir específicamente la vía alterna del complemento, dejando intacta la señalización de las vías lectina y clásica7,8
- Iptacopan está actualmente en desarrollo clínico como tratamiento dirigido para diversas enfermedades renales mediadas por complemento7,8
- Iptacopan ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con HPN en varios países y también ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. en adultos con IgAN* primario y riesgo de rápida progresión de la enfermedad. Recientemente se ha aprobado Iptacopan para adultos con C3G† , siendo el primer tratamiento aprobado para esta condición9,10
Diseño del estudio8,10
- El estudio APPLAUSE-IgAN es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y en grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad de iptacopan frente a placebo en la reducción de la proteinuria y la desaceleración de la progresión de la enfermedad renal en pacientes con IgAN primaria
- Este estudio consistió en una visita de cribado, seguida de un periodo de preparación de 14 a ~90 días para asegurar que los participantes recibieran la terapia de fondo y las vacunas adecuadas antes del tratamiento del estudio. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1) a iptacopan 200 mg dos días o placebo compatible durante un periodo de tratamiento de 24 meses
- Se realizó un análisis provisional preespecificado 9 meses después de la aleatorización, y el análisis final se realizará a los 24 meses
Puntos finales primarios8,10
Objetivos secundarios8,10
Para demostrar la superioridad de iptacopan frente a placebo en los siguientes aspectos:
- Pendiente anualizada total de la eGFR durante 12 meses
- Cambio en el eGFR desde el estado basal hasta 9 meses
- Cambio en la escala de fatiga (cuestionario FACIT-Fatiga) desde la línea inicial hasta 9 meses
- Proporción de pacientes que alcanzan el UPCR <1 g/g a los 9 meses sin recibir terapia con corticosteroides/inmunosupresores, sin iniciar nueva terapia de fondo para el tratamiento de la IgAN, ni requerir terapia de reemplazo renal
- Retraso en el tiempo hasta la primera aparición de un punto final de insuficiencia renal compuesta**
- Seguridad y tolerabilidad
Criterios clave de inclusión8,10
- Pacientes de ≥18 años con IgAN confirmado por biopsia y niveles especificados de eGFR §
- Proteinuria (UPCR ≥1 g/g [113 mg/mmol]) al momento del cribado y finalización del periodo de entrada
- La vacunación contra Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae requirió ≥2 semanas antes de la administración del primer estudio del medicamento – Si el tratamiento del estudio comenzó antes de las 2 semanas tras la vacunación, debe iniciarse el tratamiento profiláctico con antibióticos
- Vacunación contra Haemophilus influenzae si está disponible y conforme a la normativa local ≥2 semanas antes de la administración del primer estudio
- Los pacientes deben haber recibido atención de apoyo, incluyendo un régimen de dosis estable de la dosis máxima recomendada o tolerada de RASi (ACEi/ARB), durante aproximadamente 90 días
Criterios clave de exclusión8,10
- Cualquier IgAN secundario definido por el investigador; puede estar asociada con cirrosis, enfermedad celíaca, infección por VIH, etc.
- SBP sentado >140 mmHg o DBP >90 mmHg en la visita de aleatoriedad
- Pacientes previamente tratados con inmunosupresores, tratamientos inmunomoduladores, o antagonistas de los receptores de endotelina, dentro de los 90 días (180 días para el rituximab) antes de la administración del primer estudio
- Tratado previamente o actualmente con budesonida
- Infección bacteriana sistémica activa, viral (incluida la Covid-19) o fúngica dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio
- Antecedentes de infecciones invasivas recurrentes causadas por organismos encapsulados
- Uso previo de iptacopán (LNP023) o inscripción previa en cualquier otro ensayo clínico de LNP023 donde se tomara el fármaco del estudio, incluyendo placebo compatible
Referencias
- Rizk DV, et al. Frente Inmunol. 2019; 10:504;
- Lai KN, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2:16001;
- Lafayette RA, Kelebouris E. Am J Nephrol. 2018; 47(Suppl 1):43–52;
- Jarra D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023; 18(6):727-38;
- Kwon CS, et al. J Health Econ Outcomes Res. 2021; 8(2):36-45;
- Medjeral-Thomas NR, O'Shaughnessy MM. Problemas renales crónicos avanzados. 2020; 27:111–19;
- El Karoui K, et al. J Am Soc Nephrol. 2024; 35(1):103–16;
- Rizk DV, et al. Kidney Int Rep. 2023; 8:968–79;
- Fabhalta - último prospecto aprobado por ANMAT
- https://clinicaltrials.gov/study/NCT04578834 (Última consultado el 8 de abril de 2025)
- Perkovic V et al. N Engl J Med 2025; 392:53–543
Abreviaturas:
*La indicación recibió una aprobación acelerada basada en la reducción de la proteinuria9 .† La indicación varía entre países. ‡ El estudio cumplió su criterio principal de análisis provisional previamente especificado a los 9 meses, demostrando la superioridad de iptacopan frente al placebo en la reducción de la proteinuria desde la línea inicial12. **Definido como alcanzar una disminución sostenida del ≥30% en la eGFR en relación con la eGFR basal o sostenida <15 mL/min/1,73m2, o diálisis de mantenimiento, recepción de trasplante de riñón o muerte por insuficiencia renal; § Para pacientes con eGFR ≥45 mL/min/1,73 m2, se realizó una biopsia cualificada en los últimos 5 años, eGFR de 30 a <45 mL/min/1,73 m, biopsia en 2 años con <50% 2 fibrosis tubulointersticial y eGFR de 20 a <30 mL/min/1,73 m2, biopsia en cualquier momento. Si no hay biopsia histórica disponible, se puede realizar una durante el cribado. eGFR calculado usando la fórmula CKD-EPI o MDRD.
ACEi, inhibidor de la enzima conversora de angiotensina; AP, vía alternativa; ARB, bloqueador de los receptores de angiotensina; BID, dos veces al día; ERC-EPI, crónica compuestos/fármacos Colaboración entre enfermedad renal y epidemiología; D, day; DBP, sangre diastólica presión; eGFR, tasa de filtración glomerular estimada; FACIT-Fatiga, Evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas-fatiga; FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos; Gd-IgA1, inmunoglobulina A1 deficiente en galactosa; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; IA, análisis intermedio; IgA1, inmunoglobulina A1; IgAN, inmunoglobulina A, nefropatía; MDRD, modificación de la dieta en enfermedades renales; R, aleatorización; RASi, inhibidor del sistema renina-angiotensina; SBP, presión arterial sistólica; SGLT2i, inhibidores de la proteína 2 del transporte de sodio-glucosa; SRI; insuficiencia renal severa; UPCR, proporción de proteínas urinarias-creatinina.
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