European Renal Association (ERA): Cobertura especial
Cobertura sesión "IgA nephropathy – reality 2025 and future perspective"
Datos de la sesión
• Congreso: ERA 2026
• Curso: CME 1 – Primary and secondary GN, vasculitis and autoimmune diseases
• Fecha: 03.06.2026
• Horario del bloque en programa: 10:05–10:35 BST
• Sala visible: Hall 2
• Chairs: Eleni Frangou y Andreas Kronbichler
• Speaker: Dr Jonathan Barratt, University of Leicester
Resumen ejecutivo
• El Dr Barratt plantea como el “Santo Grial” en nefropatía por IgA (IgAN) que ningún paciente llegue a conocer una máquina de diálisis.
• La primera necesidad es detectar antes a los pacientes: en Reino Unido, al diagnóstico, el eGFR promedio se encuentra entre 50 y 60 mL/min; en otros países puede estar entre 30 y 40 mL/min.
• El Dr Barratt remarca que, cuando muchos pacientes son diagnosticados, ya han perdido al menos la mitad de sus nefrones.
• El segundo objetivo es reducir la pérdida de función renal a menos de 1 mL/min/año durante el resto de la vida.
• La estrategia terapéutica futura probablemente combine cuidado estándar de ERC con terapias inmunodirigidas.
• La IgAN se presenta como una enfermedad de desregulación inmune mucosal, con BAFF/APRIL, células B mucosales, microbiota y sistema del complemento como ejes terapéuticos.
• Iptacopan, ravulizumab, cefaxisen y terapia génica aparecen dentro del bloque de terapias dirigidas al complemento.
• El Dr Barratt enfatiza que faltan biomarcadores para seleccionar tratamientos, combinar terapias y monitorizar respuesta.
Contexto
El Dr Barratt abre la conferencia usando la metáfora de Indiana Jones y la búsqueda del Santo Grial. En su formulación, el “Santo Grial” para la IgAN es evitar que los pacientes progresen a diálisis. A partir de esa premisa, organiza la charla alrededor de dos desafíos: diagnóstico más temprano y reducción sostenida de la pérdida anual de función renal.
El Dr Barratt utiliza datos del UK Rare Disease Registry, RaDaR, para mostrar que el riesgo acumulado de falla renal depende de la edad, el eGFR al momento de la biopsia y la pendiente de pérdida de función renal. Según su interpretación, si no se logra reducir la pérdida de eGFR a aproximadamente 1 mL/min/año, una proporción relevante de pacientes terminará en insuficiencia renal durante su vida.
Contenido principal
1. Diagnóstico precoz y deuda de función renal
El Dr Barratt subraya que muchos pacientes llegan al diagnóstico demasiado tarde. En Reino Unido, el eGFR promedio al momento de la presentación se ubica entre 50 y 60 mL/min; en otros países, puede ser tan bajo como 30 a 40 mL/min. En consecuencia, cuando el nefrólogo ve por primera vez a muchos pacientes con IgAN, estos ya han perdido al menos la mitad de sus nefrones.
El objetivo planteado no es solo reducir proteinuria en el corto plazo, sino modificar la trayectoria vital de la enfermedad. El Dr Barratt afirma que el objetivo debe ser llevar la tasa de pérdida de función renal a un nivel similar al observado en adultos sanos, es decir, menos de 1 mL/min/año.
Referencia: UK Rare Disease Registry/RaDaR. Pitcher et al.
2. Modelos posibles de tratamiento
El Dr Barratt propone distintas situaciones clínicas:
• Pacientes con enfermedad muy benigna, como hematuria microscópica no visible sin proteinuria, que pueden evolucionar favorablemente sin intervención específica.
• Pacientes manejados solo con cuidado estándar de ERC.
• Pacientes diagnosticados muy precozmente, sin ERC establecida, en quienes podría priorizarse terapia inmunodirigida.
• La mayoría de los pacientes actuales, que probablemente requerirán combinación de cuidado de ERC y terapia inmunodirigida.
El Dr Barratt señala que el escenario emergente incluye combinaciones de terapias modificadoras de enfermedad, algo que ya comienza a verse en países con acceso a múltiples fármacos. Sin embargo, reconoce que todavía no existen biomarcadores para decidir qué paciente necesita cada tratamiento ni quién requerirá combinación.
Referencia: Floege J, et al Kidney International. 2025; Barratt J, et al. Frontiers in Medicine. 2024
3. Seguridad, duración del tratamiento y falta de curación inmunológica
El Dr Barratt remarca que las terapias modificadoras disponibles no “reeducan” el sistema inmune ni curan la enfermedad. Según los datos de ensayos clínicos, al suspender los tratamientos la enfermedad tiende a reaparecer como si el paciente nunca hubiera recibido la intervención.
Este punto abre una preocupación práctica: muchas terapias podrían requerir años o décadas de uso. El Dr Barratt advierte que los ensayos clínicos suelen proveer dos años de seguridad, una ventana limitada frente a pacientes jóvenes que podrían necesitar tratamiento durante 30 o 40 años.
Referencia: Floege J, et al Kidney International. 2025; Barratt J, et al. Frontiers in Medicine. 2024;11; El Karoui K et al Journal of the American Society of Nephrology. 2023;35:103–116.
4. Disregulación inmune mucosal como eje fisiopatológico
El Dr Barratt define la IgAN como una enfermedad fundamentalmente impulsada por desregulación del sistema inmune mucosal. Según la presentación, los datos inmunológicos y genéticos apuntan al tejido linfoide asociado a mucosas como fuente de la IgA patogénica.
La lógica terapéutica planteada es que, al reducir la generación mucosal de IgA anómala, disminuirían los complejos inmunes circulantes, el depósito renal y los procesos inflamatorios y cicatrizales en el riñón.
Referencia: Cheung CK, et al. Nature Reviews Nephrology. 2024;21:9–23.
5. Budesonida dirigida al intestino
El primer abordaje revisado por el Dr Barratt es la formulación de budesonida dirigida al sistema inmune mucosal intestinal. El Dr Barratt indica que esta terapia:
• Reduce proteinuria mientras el paciente la recibe.
• Protege frente a la pérdida de función renal.
• Reduce Gd-IgA1 y complejos inmunes.
No obstante, la administración descrita es por nueve meses y el Dr Barratt enfatiza que, al suspenderla, la enfermedad reaparece. También menciona un estudio en Estados Unidos que evalúa dosificación continua por 24 meses, comenzando con 16 mg y descendiendo a una dosis baja de mantenimiento, con datos esperados en ASN.
Referencia: Lafayette R, et al. Lancet. 2023.
6. Eje BAFF/APRIL
El Dr Barratt identifica dos citoquinas centrales en la respuesta mucosal IgA: BAFF y APRIL. Explica que ambas actúan a través de tres receptores expresados en distintos momentos de la ontogenia de células B.
Anti-APRIL
Moléculas mencionadas:
• Sibiprenlimab.
• Zigakibart.
El Dr Barratt señala que existen datos publicados fase 2 y fase 3 para sibiprenlimab, con reducción de proteinuria, hematuria y formas patogénicas de IgA. También menciona datos tempranos para zigakibart, otro anticuerpo monoclonal anti-APRIL.
El Dr Barratt también anticipa que Vlado Perkovic presentaría datos de GFR de sibiprenlimab en una sesión focused oral durante el congreso.
Inhibidores duales BAFF/APRIL
Moléculas mencionadas:
• Atacicept.
• Telitacicept.
• Povetacicept.
El Dr Barratt indica que existen datos fase 3 publicados para atacicept, con reducción de proteinuria, hematuria y formas patogénicas de IgA, pero sin datos fase 3 de eGFR aún. Para telitacicept, menciona datos de fase 3 a 12 meses en población china, con una pendiente de pérdida de eGFR cercana a la normalización en una población china de alto riesgo. Para povetacicept, menciona datos tempranos del estudio RUBY-3 y un comunicado de prensa indicando que el estudio RAINIER alcanzó su endpoint primario de reducción de proteinuria, aunque esos datos no habían sido publicados ni presentados aún en la sesión.
Referencias: Kooienga L, et al Kid Int. 2025; Lafayette R, et al. NEJM. 2025; Lafayette R, et al. Kid Int. 2024; Madan A, et al Neph Dial Transp. 2024; Madan A, et al Kid Int Rep. 2025; Perkovic V, et al NEJM 2025; Weng Q, et al Neph Dial Trans. 2026; Xu Y, et al Cells. 2026.
7. Depleción de células productoras de IgA
El Dr Barratt compara esta estrategia con herramientas desarrolladas en hemato-oncología para depleción celular.
CD20
El Dr Barratt señala que la depleción CD20 no funciona en IgAN, probablemente porque las células productoras de anticuerpos que impulsan la enfermedad no se localizan en sitios inmunes sistémicos sino en microambientes mucosales.
CD38
Moléculas mencionadas:
• Feldzatamab.
• Mezagitamab.
El Dr Barratt indica que existen dos ensayos fase 3 en curso con feldzatamab y mezagitamab. Describe datos tempranos con feldzatamab ya publicados y datos de mezagitamab presentados, con publicación próxima. El punto diferencial de esta estrategia es la posibilidad de tratamiento inicial durante aproximadamente 20–22 semanas seguido de una remisión libre de terapia por 12 a 18 meses en datos tempranos.
El Dr Barratt aclara que la enfermedad parece reaparecer posteriormente, por lo que esta estrategia no representa una cura definitiva, aunque podría ofrecer períodos libres de inmunoterapia regular.
Referencias: Barratt J, et al Neph Dial Trans 2025; Del Vecchio L, et al Drugs. 2024; Floege J, et al Nep Dial Transp. 2024; Maixnerova D, et al. Exp Opi Biol The. 2023.
8. Microbiota intestinal
El Dr Barratt desarrolla una hipótesis mecanística basada en la interacción entre microbiota y sistema inmune mucosal. Señala que, en modelos animales, los animales criados en ambientes libres de gérmenes no desarrollan IgAN, y que antibióticos pueden atenuar o prevenir el desarrollo de la enfermedad.
Explica que ciertas bacterias producen proteasas de IgA para evadir la respuesta inmune mucosal. También describe que señales bacterianas pueden favorecer la producción de Gd-IgA1 y que algunas enzimas bacterianas pueden remover azúcares de IgA normalmente glicosilada, generando formas potencialmente patogénicas.
Estrategias mencionadas:
• Trasplante de microbiota fecal, con estudios de China.
• Probióticos, incluyendo un estudio completado en Leicester.
Referencias: Dong Z, et al. Food Sci Nutr. 2025; Gao L, et al. Front Immunol. 2024; Gleeson P, et al. Sci Transl Med. 2024; Lauriero G, et al. Front Immunol. 2021; Liang X, et al. Front Mol Biosci. 2022; Yao K, et al. Front Immunol. 2025; Zhao J, et al. Ren Fail. 2021; Zhi W, et al. Sci Rep. 2024; Zhu Y, et al. Nephrol Dial Transplant. 2024.
9. Homing mucosal de células B: α4β7
El Dr Barratt menciona un trabajo del grupo de Hong Zhang en China en el que pacientes con IgAN fueron sometidos a endoscopías, muestreo de secreciones mucosales y biopsias. Según la sesión, ese trabajo confirmó aspectos de la desregulación inmune mucosal ya observados en modelos animales.
El hallazgo destacado fue una población de células B con tropismo mucosal que expresan α4β7, aumentada en pacientes con IgAN. El Dr Barratt agrega que Tino Gesualdo, de Bari, ya había identificado estas células en circulación en pacientes con IgAN.
Molécula mencionada:
• Vedolizumab, Entyvio, fármaco utilizado en enfermedad inflamatoria intestinal dirigido a α4β7.
El Dr Barratt plantea como hipótesis futura si bloquear el homing mucosal de células B podría ser una estrategia terapéutica para IgAN.
Referencias: Roberts LE, et al. Clin Kidney J. 2025; Sallustio F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2020; Zachová K, et al. J Am Soc Nephrol. 2022.
10. Degradación o eliminación de IgA circulante
El Dr Barratt plantea una pregunta terapéutica distinta: si sería posible actuar sobre la IgA circulante sin modificar directamente el sistema inmune celular.
ARGX-121
El Dr Barratt describe una molécula (ARGX-121) diseñada para marcar IgA circulante y promover su degradación a través del receptor Fc neonatal. El Dr Barratt la compara conceptualmente con efgartigimod, fármaco dirigido a IgG y aprobado para miastenia gravis.
Según el Dr Barratt, en sujetos sanos, una dosis única deja virtualmente sin IgA circulante. También aclara que la deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia genética más común y que muchas personas viven normalmente, aunque algunos pacientes presentan.
BHV-1400
El Dr Barratt presenta una estrategia más selectiva: degradar Gd-IgA1 sin reducir IgA total con la molécula BHV-1400. La estrategia marca Gd-IgA1 para degradación hepática a través del receptor asialoglicoproteico.
El Dr Barratt señala datos tempranos en los que Gd-IgA1 disminuye 60–70% en 48 horas, mientras IgA total, IgG e IgM permanecen sin cambios. También menciona que existe un ensayo abierto en IgAN y que él tiene tres pacientes incluidos.
IgA1 protease/humanised IgA1 protease
El Dr Barratt también plantea la posibilidad de utilizar proteasas IgA1 humanizadas. En modelos experimentales, la administración de proteasa IgA elimina IgA circulante y también IgA depositada en el riñón. Señala que se está avanzando hacia primeros estudios en humanos con una IgA1 protease humanizada.
Referencias: Lechner S, et al. J Am Soc Nephrol. 2016; Lee S, et al. J Am Soc Nephrol. 2024; Wang L, et al. Sci Rep. 2016; Xie X, et al. J Am Soc Nephrol. 2022.
11. Terapias dirigidas al riñón: endotelina
El Dr Barratt presenta el sistema de endotelina no solo como regulador del tono vascular, sino también como eje implicado en proliferación celular, inflamación y fibrosis.
Sparsentan
El Dr Barratt menciona sparsentan como antagonista dual de endotelina y receptor de angiotensina, segundo fármaco aprobado para IgAN. Señala que está disponible en Europa y que lo utiliza en su práctica clínica.
Atrasentan
El Dr Barratt menciona atrasentan como antagonista selectivo del receptor de endotelina. Indica que ya había datos publicados de proteinuria, que está aprobado en Estados Unidos y que H.L. Heerspink presentaría los datos finales de eGFR en una sesión late-breaking clinical trial de ERA.
Referencias: Barratt J, et al. Kidney Int Rep. 2023; Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2024; Heerspink HJL, et al. Kidney Int Rep. 2024; Heerspink HJL, et al. Lancet. 2023; Rovin BH, et al. Lancet. 2023; Tian Z, et al. Clin Kidney J. 2025; Willcocks LC. Med. 2025.
Profundiza sobre las actualizaciones de atrasentan presentadas en ERA 2026, datos finales del estudio ALIGN →
12. Terapias dirigidas al complemento
El Dr Barratt presenta el complemento como otro eje central de intervención, mostrando que múltiples proteínas del sistema han sido blanco de anticuerpos monoclonales, péptidos pegilados, moléculas pequeñas, terapias de RNA interferente y terapia génica.
Ravulizumab
El Dr Barratt menciona ravulizumab como anticuerpo monoclonal anti-C5 evaluado en el estudio I CAN. Indica que existen datos fase 2 publicados y que él presentaría el análisis interino del estudio I CAN el sábado por la mañana durante ERA, con foco en efecto sobre proteinuria.
Iptacopan
El Dr Barratt describe iptacopan como un inhibidor oral de factor B de la vía alternativa. Lo define como una de las aproximaciones más avanzadas, con mayor cantidad de datos disponibles. Señala que existen datos fase 2 y fase 3 completos, incluyendo proteinuria y eGFR, y que el bloqueo de la vía alternativa reduce proteinuria, preserva función renal frente a placebo y enlentece la pérdida de eGFR.
El Dr Barratt también menciona que se presentarían datos adicionales del estudio APPLAUSE-IgAN durante ERA 2026.
Profundiza sobre las novedades de iptacopan presentadas en el congreso ERA →
Cefaxisen
El Dr Barratt presenta cefaxisen como el primer terapéutico de RNA interferente/oligonucleótido antisentido en este bloque. Explica que está conjugado con residuos GalNAc, lo que permite captación selectiva hepática a través del receptor asialoglicoproteico. Dado que muchas proteínas del complemento se producen predominantemente en hígado, esta estrategia reduce la traducción de mRNA de factor B a proteína factor B.
El Dr Barratt menciona datos tempranos publicados en Kidney International y el estudio fase 3 IMAGINATION en curso, con datos esperados en 12 a 18 meses.
Terapia génica
El Dr Barratt menciona un estudio en Reino Unido y Estados Unidos que utiliza promotores específicos de podocito para inducir producción local de factor I del complemento en podocitos. La hipótesis es volver al glomérulo, y potencialmente al riñón, resistente a la activación del complemento.
Referencias: Barratt J, et al. Kidney Int Rep. 2023; Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2024; Heerspink HJL, et al. Kidney Int Rep. 2024; Heerspink HJL, et al. Lancet. 2023; Rovin BH, et al. Lancet. 2023; Tian Z, et al. Clin Kidney J. 2025; Willcocks LC. Med. 2025.
Q&A (opinión personal Dr Barratt sin referencias)
Pregunta 1: ¿cómo combinar terapias dirigidas a distintas vías sin datos clínicos de combinación?
El Dr Barratt responde que es un desafío porque no espera muchos estudios comerciales de combinación, aunque menciona que un sponsor con múltiples terapias en su portfolio estaba explorando uno. Propone apoyarse en cohortes clínicas, evidencia de vida real y estudios académicos.
Pregunta 2: considerando el costo, ¿es posible hacer estudios académicos de combinación?
El Dr Barratt reconoce la dificultad económica, pero argumenta que demostrar qué combinaciones funcionan, cuáles no y en qué pacientes no vale la pena usar ciertos fármacos puede ahorrar recursos al sistema de salud.
Pregunta 3: ¿deben iniciarse las nuevas terapias inmediatamente al diagnóstico?
El Dr Barratt responde desde la lógica de prevención de falla renal durante la vida del paciente. Señala que, salvo que los pacientes lleguen con eGFR de 100 mL/min, suele ver pacientes en sus 30 años que ya han perdido la mitad de sus nefrones. Por eso afirma que no cree tener tiempo para esperar y que aborda simultáneamente ambos aspectos de la enfermedad: ERC y componente inmunológico.
Pregunta 4: ¿cuál es el rol de micofenolato como mantenimiento adyuvante?
El Dr Barratt indica que existen datos de China que sugieren eficacia, especialmente como ahorrador de esteroides. Sin embargo, afirma que no hay ensayos aleatorizados fuera de China que apoyen su uso en poblaciones no chinas, y que él no lo utiliza en su práctica. Agrega que, con la llegada de nuevas terapias, su necesidad podría disminuir.
Implicancias clínicas según el Dr Barratt
El Dr Barratt propone que la IgAN se encuentra en transición desde el manejo centrado en soporte renal y reducción de proteinuria hacia una etapa de terapias modificadoras de enfermedad. Esta transición no está resuelta: falta definir a quién tratar, cuándo iniciar, cómo combinar fármacos y cómo monitorizar respuesta.
La prioridad clínica inmediata sigue siendo identificar antes a los pacientes. El Dr Barratt insiste en que los nuevos tratamientos tendrán mayor impacto si se aplican antes de que el paciente haya perdido una proporción significativa de nefrones.
En términos de pipeline,el Dr Barratt muestra que IgAN ya no es una enfermedad con escasas opciones: el desafío pasa a ser integrar múltiples mecanismos terapéuticos dentro de una lógica de medicina de precisión.
Limitaciones mencionadas
• No existen biomarcadores validados para elegir terapia.
• No existen biomarcadores validados para seleccionar combinaciones.
• No está claro cómo monitorizar respuesta inmunológica para terapias dirigidas a células B o BAFF/APRIL.
• La seguridad a largo plazo es incierta porque los ensayos clínicos aportan seguimientos relativamente cortos frente a una enfermedad de décadas.
• La mayoría de las terapias modifican la enfermedad durante su administración, pero no la curan.
• Los costos y el acceso pueden limitar la implementación, incluso en Europa y Reino Unido.
• La extrapolación de algunos datos, por ejemplo micofenolato o telitacicept, puede estar condicionada por población y región geográfica.
Mensajes clave
• El objetivo terapéutico final en IgAN debe ser evitar diálisis.
• El diagnóstico tardío sigue siendo una barrera central: muchos pacientes llegan con pérdida sustancial de nefrones.
• La meta funcional propuesta es reducir la pérdida de eGFR a menos de 1 mL/min/año.
• La IgAN es presentada por el Dr Barratt como una enfermedad de desregulación inmune mucosal.
• Las terapias emergentes abarcan mucosa intestinal, BAFF/APRIL, células B, microbiota, IgA circulante, endotelina, complemento y terapia génica.
• Iptacopan, ravulizumab y atrasentan tienen datos actualizados o finales mencionados en el contexto de ERA: APPLAUSE-IgAN para iptacopan, I CAN para ravulizumab y ALIGN para atrasentan.
• La próxima etapa dependerá de biomarcadores y generación de evidencia de vida real para uso racional de combinaciones.
Referencias
Las referencias siguientes combinan referencias visibles o mencionadas en la sesión con citas bibliográficas completadas mediante búsqueda web solo cuando la identificación fue suficientemente clara.APPLAUSE-IgAN Trial. Iptacopan in IgA Nephropathy. New England Journal of Medicine. 2026. DOI reportado por fuente secundaria: 10.1056/NEJMoa2600743.
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