European Renal Association (ERA): Cobertura especial
Eficacia y seguridad del tratamiento con atrasentan en participantes con nefropatía por IgA: resultados de eGFR a 2,5 años del ensayo ALIGN
Late Breaking Clinical Trials 1 – ERA 2026: Dr. Hiddo J.L. Heerspink presenta los resultados finales del estudio fase 3 ALIGN
La sesión Late Breaking Clinical Trials 1 del Congreso ERA 2026 incluyó la presentación de los resultados finales del estudio ALIGN, un ensayo fase 3 que evaluó el efecto de atrasentan sobre la progresión de la enfermedad renal en pacientes con nefropatía por IgA (IgAN) de alto riesgo. El estudio fue presentado por el Dr. Hiddo J.L. Heerspink, quien mostró los datos de función renal tras 2,5 años de seguimiento y planteó que la totalidad de la evidencia obtenida respalda el uso de atrasentan como una nueva opción terapéutica para adultos con IgAN [1–11].
Un nuevo escenario terapéutico en IgAN
El Dr. Heerspink inició su presentación recordando que la nefropatía por IgA continúa siendo la glomerulonefritis primaria más frecuente del mundo. A pesar de los avances recientes, hasta la mitad de los pacientes con proteinuria persistente progresan a falla renal dentro de los 10 a 20 años posteriores al diagnóstico [1,2].
Según destacó, el manejo de la enfermedad está entrando en una nueva etapa. Las guías KDIGO 2025 ya no consideran suficiente una reducción parcial de proteinuria, sino que proponen objetivos terapéuticos mucho más ambiciosos: alcanzar niveles inferiores a 0,5 g/día —idealmente inferiores a 0,3 g/día— y limitar la pérdida anual de función renal a menos de 1 mL/min/1,73 m² por año [3].
Sin embargo, el ponente enfatizó que incluso con el uso óptimo de inhibidores del sistema renina-angiotensina (RASi) y de inhibidores SGLT2, muchos pacientes continúan presentando proteinuria residual y deterioro progresivo de la función renal, evidenciando una necesidad médica aún no cubierta [2].
La vía de endotelina como objetivo terapéutico
Para contextualizar el racional biológico del estudio, el Dr. Heerspink presentó una diapositiva dedicada al sistema de endotelina. La figura mostraba un glomérulo rodeado por los múltiples mecanismos patogénicos mediados por la activación de la vía endotelina-1/receptor ETA [4–7]. El sistema de endotelina es clave para la progresión de la IgAN, lo que convierte el antagonismo selectivo del receptor ETA en una estrategia terapéutica creíble [4,6].
Sobre este esquema fisiopatológico, el Dr. Heerspink describió a atrasentan como un antagonista altamente selectivo y potente del receptor ETA, diseñado para bloquear múltiples mecanismos implicados en la progresión de la enfermedad renal [4–7].
Diseño del estudio ALIGN
ALIGN es un ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Fase III (NCT04573478) [8,9].
Se incluyeron adultos con:
• IgAN confirmada por biopsia;
• proteinuria ≥1 g/día;
• eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²;
• tratamiento estable con bloqueo del sistema renina-angiotensina durante al menos 12 semanas.
Los pacientes tratados con inhibidores SGLT2 fueron reclutados en un estrato exploratorio específico.
Los participantes fueron asignados a:
• atrasentan 0,75 mg una vez al día;
• placebo.
El tratamiento se mantuvo durante 132 semanas, seguido de cuatro semanas de seguimiento sin tratamiento.
El endpoint primario correspondió al cambio porcentual de UPCR a la semana 36, mientras que el endpoint secundario clave fue el cambio de eGFR desde basal hasta la semana 136.
Población estudiada
Entre marzo de 2021 y abril de 2023 fueron aleatorizados 404 participantes en 133 centros de 20 países. De ellos, 340 integraron el estrato principal y 64 el estrato con iSGLT2.
La población representó pacientes típicos de alto riesgo:
• edad media 45 años;
• 42% mujeres;
• eGFR promedio 58 mL/min/1,73 m²;
• UPCR mediana 1,4 g/g;
• prácticamente todos los pacientes recibían RASi.
El Dr. Heerspink destacó además las elevadas tasas de adherencia y retención observadas durante el estudio. La discontinuación del tratamiento fue menor con atrasentan que con placebo (13,5% vs 24,7%), mientras que la finalización del estudio fue superior en el grupo activo (90,6% vs 83,5%).
Proteinuria: el beneficio observado en el análisis interino se mantuvo en el tiempo
Antes de presentar los resultados finales de función renal, el Dr. Heerspink recordó los hallazgos del análisis interino previamente publicados en New England Journal of Medicine [10].
La primera figura de la izquierda mostró la evolución de UPCR durante las primeras 36 semanas. Las curvas comenzaron a separarse tempranamente y la diferencia se mantuvo a lo largo del seguimiento. A la semana 36, la reducción de proteinuria fue de 38,1% con atrasentan frente a 3,1% con placebo, lo que se tradujo en una reducción relativa entre grupos del 36,1% (p<0,001) [10].
Posteriormente, el Dr. Heerspink mostró la figura de la derecha que extendía el análisis hasta la semana 132. El mensaje principal fue que el efecto antiproteinúrico no se perdió con el tiempo. La reducción relativa de proteinuria medida mediante muestra de primera orina de la mañana permaneció cercana al 30% al final del tratamiento, mientras que la reducción relativa observada en el endpoint primario había alcanzado aproximadamente 38% [10].
Efecto de atrasentan sobre la evolución de eGFR durante 2,5 años
La figura central de la presentación integró los principales resultados de función renal del estudio ALIGN. En el panel izquierdo se muestran las trayectorias longitudinales de eGFR durante 132 semanas de tratamiento y cuatro semanas adicionales de seguimiento tras la suspensión de la medicación, mientras que el panel derecho resume la pendiente total anualizada de eGFR.
Un aspecto destacado por el Dr. Hiddo Heerspink fue la ausencia de una caída aguda relevante de eGFR tras el inicio de atrasentan. Las curvas permanecieron próximas durante las primeras semanas y comenzaron a separarse progresivamente a medida que avanzó el seguimiento, favoreciendo consistentemente al grupo tratado.
Al final del período de tratamiento (semana 132), la reducción acumulada de eGFR fue de −6,9 mL/min/1,73 m² con atrasentan frente a −9,5 mL/min/1,73 m² con placebo, lo que representó una diferencia ajustada de 2,6 mL/min/1,73 m² (IC95% 0,1–5,0; p nominal=0,039).
El protocolo incluyó posteriormente un período libre de tratamiento de cuatro semanas con el objetivo de minimizar la influencia de posibles efectos hemodinámicos reversibles y estimar con mayor precisión el impacto del tratamiento sobre la función renal. Tras este período, la pérdida acumulada de eGFR fue de −7,5 mL/min/1,73 m² en el grupo atrasentan y de −9,9 mL/min/1,73 m² en el grupo placebo, con una diferencia de 2,4 mL/min/1,73 m² (IC95% −0,1 a 4,8; p=0,057).
Durante la presentación, el Dr. Heerspink mencionó que el objetivo secundario clave quedó ligeramente por encima del umbral convencional de significación estadística. Sin embargo, enfatizó que la interpretación del estudio debía realizarse considerando el conjunto de los hallazgos y no únicamente este análisis individual.
La misma figura incorporó además el análisis de pendiente total de eGFR, considerado por el investigador como una medida complementaria de la progresión renal. La pendiente anualizada fue de −2,7 mL/min/1,73 m²/año con atrasentan frente a −4,1 mL/min/1,73 m²/año con placebo, lo que representa una diferencia de 1,4 mL/min/1,73 m²/año (IC95% 0,5–2,3; p nominal=0,003) y una reducción relativa aproximada del 34% en la velocidad de deterioro renal.
El Dr. Heerspink destacó que los tres componentes de la figura —trayectoria longitudinal de eGFR, análisis tras periodo sin tratamiento y slope anualizado— apuntaban en la misma dirección y proporcionaban una señal consistente de enlentecimiento de la progresión de deterioro renal con atrasentan.
Efecto de atrasentan sobre la función renal en pacientes tratados con inhibidores SGLT2
Esta figura presenta los resultados del estrato exploratorio de ALIGN que incluyó pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores SGLT2. El panel izquierdo muestra la evolución longitudinal del eGFR durante las 132 semanas de tratamiento y el período libre de tratamiento, mientras que el panel derecho resume la pendiente total anualizada de eGFR.
Las curvas comenzaron a separarse tempranamente y la diferencia entre grupos aumentó progresivamente a lo largo del seguimiento. Al final del tratamiento (semana 132), la reducción acumulada de eGFR fue de −1,5 mL/min/1,73 m² con atrasentan frente a −10,6 mL/min/1,73 m² con placebo, con una diferencia ajustada de 7,8 mL/min/1,73 m² (IC95% 1,7–13,9; p nominal=0,013). Tras el período sin tratamiento, la diferencia entre grupos fue de 9,1 mL/min/1,73 m² (IC95% 3,0–15,2; p nominal=0,004).
La misma figura mostró además una pendiente anualizada de eGFR de −0,6 mL/min/1,73 m²/año con atrasentan frente a −3,5 mL/min/1,73 m²/año con placebo, lo que representa una diferencia de 3,0 mL/min/1,73 m²/año (IC95% 0,9–5,0; p nominal=0,005) y una reducción aproximada del 83% en la velocidad de deterioro renal.
Aunque el número de pacientes fue reducido (32 por grupo), el Dr. Hiddo Heerspink destacó que los resultados fueron consistentes con los observados en la población principal y sugieren que el beneficio de atrasentan se mantiene incluso sobre una base terapéutica que incluye inhibición de SGLT2.
Análisis combinado de la población total de ALIGN
Al combinar el estrato principal y el estrato con inhibidores SGLT2, las curvas de eGFR mostraron una separación progresiva y sostenida a favor de atrasentan durante todo el seguimiento. Al final del tratamiento (semana 132), la diferencia ajustada de eGFR fue de 3,4 mL/min/1,73 m² (IC95% 1,1–5,7; p=0,004), manteniéndose en 3,3 mL/min/1,73 m² tras el período de washout (IC95% 1,0–5,6; p=0,005).
La pendiente anualizada de eGFR fue de −2,4 mL/min/1,73 m²/año con atrasentan frente a −4,0 mL/min/1,73 m²/año con placebo, lo que representa una diferencia de 1,7 mL/min/1,73 m²/año y una reducción aproximada del 42% en la velocidad de deterioro renal (p<0,001). El Dr. Hiddo Heerspink destacó que este análisis integrador confirmó la consistencia del beneficio observado en los distintos estratos del estudio [11].
Resultado renal compuesto en el estrato principal
La curva de Kaplan-Meier mostró una menor incidencia del resultado renal compuesto con atrasentan frente a placebo. El evento ocurrió en 26 de 170 pacientes (15%) tratados con atrasentan y en 37 de 170 pacientes (22%) tratados con placebo, lo que se tradujo en un hazard ratio de 0,64 (IC95% 0,39–1,05). La diferencia estuvo impulsada principalmente por una menor proporción de pacientes que experimentaron una reducción sostenida ≥30% del eGFR.
Como análisis adicional, el Dr. Hiddo Heerspink destacó que al utilizar una reducción ≥40% del eGFR como criterio de evento, también se observó una menor frecuencia de eventos con atrasentan (8% vs 12%), respaldando la consistencia del beneficio renal observado.
Resultados renales compuestos en el estrato con iSGLT2 y en la población agrupada
Las curvas de Kaplan-Meier mostraron una menor incidencia del resultado renal compuesto con atrasentan tanto en el estrato con iSGLT2 como en el análisis agrupado. En los pacientes tratados con iSGLT2, los eventos ocurrieron en 9% de los pacientes tratados con atrasentan frente a 28% con placebo (HR 0,30; IC95% 0,08–1,12). En la población combinada, el resultado compuesto ocurrió en 14% y 23% de los pacientes, respectivamente (HR 0,57; IC95% 0,36–0,91).
El Dr. Hiddo Heerspink destacó que estos análisis respaldan la consistencia del beneficio renal observado con atrasentan en los distintos estratos del estudio.
Efecto de atrasentan sobre la proteinuria
Las curvas mostraron una reducción temprana y sostenida de la proteinuria con atrasentan. En el endpoint primario, el cambio en UPCR de 24 horas a la semana 36 fue de −39,5% con atrasentan frente a −1,9% con placebo, lo que se tradujo en una reducción relativa entre grupos del 38,3% (IC95% 30,0–45,6).
La misma tendencia se observó durante el seguimiento prolongado utilizando la relación proteína/creatinina en primera orina de la mañana (FMV-UPCR). A la semana 132, la reducción relativa entre grupos fue de 28,4% (IC95% 11,7–41,9), confirmando la persistencia del efecto antiproteinúrico durante todo el período de tratamiento.
Seguridad y eventos adversos emergentes del tratamiento
El perfil de seguridad de atrasentan fue globalmente similar al de placebo. La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fue comparable entre grupos (92,9% vs 93,5%), al igual que la frecuencia de eventos adversos serios (14,2% vs 15,3%). Las discontinuaciones por eventos adversos fueron poco frecuentes y numéricamente menores con atrasentan (3,6% vs 5,9%).
Los eventos más frecuentes incluyeron COVID-19, nasofaringitis, edema periférico, hiperpotasemia e influenza. Como era esperable para la clase farmacológica, se observó una mayor incidencia de anemia (11,2% vs 4,1%) y de eventos relacionados con retención de líquidos (14,2% vs 11,8%) con atrasentan. No se registraron casos de potencial hepatotoxicidad según criterios de Hy’s law ni discontinuaciones del tratamiento por eventos adversos hepáticos.
Evolución de BNP y hemoglobina durante el tratamiento
Para explorar posibles efectos relacionados con retención de líquidos, el Dr. Hiddo Heerspink presentó la evolución del péptido natriurético cerebral (BNP) y hemoglobina tanto en el estrato principal como en el estrato tratado con inhibidores SGLT2. En el estrato principal se observó un incremento leve de BNP y una reducción modesta de hemoglobina con atrasentan respecto de placebo, hallazgos consistentes con el perfil conocido de los antagonistas del receptor ETA. En contraste, estas diferencias fueron menos evidentes en los pacientes que recibían tratamiento concomitante con iSGLT2, sugiriendo un posible efecto modulador de esta combinación terapéutica. En ambos estratos, los cambios permanecieron estables durante el seguimiento y no se asociaron con señales clínicas relevantes de seguridad.
Conclusiones
Al cerrar la presentación, el Dr. Hiddo Heerspink enfatizó que los resultados de 2,5 años de seguimiento del estudio ALIGN deben interpretarse considerando la totalidad de la evidencia generada. Según señaló, el conjunto de los datos muestra que atrasentan produce una reducción clínicamente significativa de la proteinuria y enlentece la pérdida de función renal en pacientes con nefropatía por IgA.
El investigador destacó además que el beneficio observado fue consistente tanto en pacientes tratados exclusivamente con bloqueo del sistema renina-angiotensina como en aquellos que recibían tratamiento concomitante con inhibidores SGLT2, lo que sugiere que el efecto renoprotector de atrasentan se mantiene sobre una base terapéutica moderna.
En cuanto a la seguridad, señaló que atrasentan fue bien tolerado y que los hallazgos observados fueron consistentes con la experiencia previa reportada para este mecanismo terapéutico.
Sobre la base de estos resultados, el Dr. Heerspink concluyó que los hallazgos de ALIGN respaldan el uso de atrasentan para el tratamiento de adultos con nefropatía por IgA.
Los resultados del estudio han sido publicados luego de esta presentación en la revista Lancet [11].
Solicitar manustrito del estudio ALIGN:
Otros hallazgos presentados en la sesión sobre IgAN: APPLAUSE-IgAN
APPLAUSE-IgAN: iptacopan logra una reducción cercana al 50% en la velocidad de deterioro renal
La segunda presentación dentro de la sesión LBA clinical trials 1 dedicada a la nefropatía por IgA estuvo a cargo del Dr. Jonathan Barratt, quien presentó los resultados finales del estudio fase 3 APPLAUSE-IgAN, que evaluó iptacopan, inhibidor oral del factor B de la vía alternativa del complemento [12].
El Dr. Barratt contextualizó los resultados dentro de los nuevos objetivos terapéuticos propuestos por KDIGO 2025, destacando que el objetivo actual en IgAN no consiste únicamente en reducir proteinuria, sino en aproximar la pérdida anual de función renal a la observada en individuos sanos.
Los datos finales mostraron que iptacopan redujo aproximadamente un 50% la velocidad de deterioro de eGFR respecto de placebo y disminuyó el riesgo de alcanzar el endpoint compuesto de falla renal. Asimismo, cerca del 40% de los pacientes tratados alcanzaron pendientes de eGFR inferiores a −1,5 mL/min/1,73 m²/año, un valor considerado próximo al rango observado en individuos sin enfermedad renal progresiva. Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados alcanzó además niveles de proteinuria inferiores a 0,5 g/g [12].
El investigador concluyó que la inhibición proximal de la vía alternativa del complemento permite modificar de forma sustancial la trayectoria de progresión renal en pacientes con IgAN y posicionó a iptacopan como una estrategia dirigida al mecanismo fisiopatológico central de la enfermedad.
Los resultados de APPLAUSE-IgAN serán desarrollados en una cobertura específica dedicada exclusivamente a iptacopan.
Profundiza sobre la cobertura sobre trabajos de iptacopan presentados en ERA 2026 aquí →
Discusión sobre IgAN en la sesión LBA clinical trials 1
Tras las presentaciones, la discusión se concentró en la interpretación de los resultados y en el papel de las nuevas terapias dirigidas a mecanismos fisiopatológicos específicos en IgAN.
Reaparición de la proteinuria tras suspender atrasentan
Una de las preguntas dirigidas al Dr. Heerspink abordó el incremento de proteinuria observado durante el período libre de tratamiento. El investigador explicó que este fenómeno probablemente no refleja únicamente cambios hemodinámicos reversibles. Sugirió que la suspensión del bloqueo de la vía de endotelina podría favorecer la pérdida de efectos protectores sobre la barrera de filtración glomerular, incluyendo el glicocálix y la función podocitaria, contribuyendo al rápido aumento de la proteinuria observado tras el washout o periodo libre de tratamiento a partir de las 132 semanas.
¿El beneficio sobre eGFR podría deberse a hemodilución?
Otro participante preguntó si la preservación de la función renal observada con atrasentan podía explicarse por cambios en volumen intravascular o hemodilución.
El Dr. Heerspink respondió que la evidencia disponible no apoya esa interpretación y recordó que estudios previos con mediciones directas del filtrado glomerular sugieren un efecto renoprotector genuino más allá de modificaciones hemodinámicas transitorias.
Comparación conceptual entre ALIGN y APPLAUSE
La discusión se amplió posteriormente a las diferencias entre las poblaciones incluidas en ALIGN y APPLAUSE y a la posibilidad de comparar indirectamente los resultados de ambos estudios.
El Dr. Jonathan Barratt señaló que, aunque las comparaciones entre ensayos independientes deben interpretarse con cautela, las poblaciones estudiadas fueron globalmente comparables en términos de riesgo clínico y características basales. Añadió que futuros análisis podrían ayudar a comprender mejor cómo se posicionan estrategias dirigidas a mecanismos fisiopatológicos distintos —como el bloqueo del receptor ETA y la inhibición del complemento— dentro del tratamiento de IgAN.
Un mensaje común para IgAN
A pesar de actuar sobre mecanismos diferentes, las presentaciones de ALIGN y APPLAUSE convergieron en un mismo concepto: los objetivos terapéuticos actuales en IgAN ya no se limitan a reducir proteinuria, sino que buscan modificar de manera significativa la trayectoria de pérdida de función renal y acercar la evolución de los pacientes a los objetivos establecidos por KDIGO 2025.
La sesión dejó la impresión de que la nefropatía por IgA está entrando en una etapa en la que múltiples estrategias dirigidas a mecanismos complementarios —incluyendo endotelina y complemento— podrían coexistir dentro del algoritmo terapéutico futuro.
Referencias
[1] Xie J, et al. PLoS One. 2012;7:e38904.
[2] Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18:727–738.
[3] KDIGO IgAN and IgAV Work Group. Kidney Int. 2025;108(Suppl 4):S1–S71.
[4] Smeijer JD, et al. Nat Rev Nephrol. 2025;21:175–188.
[5] Raina R, et al. Kidney Dis. 2020;6:22–34.
[6] Kohan DE, et al. Kidney International Reports. 2023;8:2198–2210.
[7] Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2025;392:544–554.
[8] Heerspink HJL, et al. Study Design and Baseline Characteristics of ALIGN, a Randomized Controlled Study of Atrasentan in Patients With IgA Nephropathy. Kidney International Reports. 2025;10:217–226.
[9] ClinicalTrials.gov. NCT04573478.
[10] Heerspink HJL, et al. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2025;392:544–554.
[11] Heerspink HJL, et al. Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN): final 2.5-year results from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. Presentado en ERA 2026.
[12] Barratt et al. Iptacopan achieves near-normal kidney function decline in prespecified IgA nephropathy (IgAN) patient subgroups: APPLAUSE-IgANfinal data. ERA26-LBCT-189
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