Complemento y glomerulopatías: hacia una nueva era de medicina de precisión

Principales aprendizajes para la práctica en nefrología

Introducción

El complemento ocupó un lugar central en varias sesiones del Congreso ERA 2026 dedicadas a glomerulopatías. A través de simposios científicos, comunicaciones focalizadas, sesiones patrocinadas y discusiones clínicas con casos reales, emergió un mensaje común: el complemento ya no debe interpretarse únicamente como un sistema efector final de inflamación, sino como un mecanismo biológico capaz de definir fenotipos de enfermedad, orientar el diagnóstico, explicar la progresión renal y abrir nuevas oportunidades terapéuticas [1–5].

La glomerulopatía por C3 (C3G) fue el principal modelo de enfermedad glomerular mediada por complemento discutido durante el congreso. Sin embargo, las sesiones también extendieron la discusión hacia otras entidades, incluyendo primary immune complex membranoproliferative glomerulonephritis (primary IC-MPGN), nefropatía por IgA, nefropatía membranosa, microangiopatías trombóticas, vasculitis ANCA, FSGS y daño túbulo-intersticial asociado a enfermedad renal crónica [1–5].

En conjunto, las charlas mostraron una transición desde una nefrología centrada en patrones histológicos hacia una aproximación guiada por mecanismos. En este nuevo escenario, la biopsia renal, la proteinuria, el eGFR, los biomarcadores de complemento, la genética, los autoanticuerpos y las nuevas terapias dirigidas comienzan a integrarse dentro de un modelo de medicina de precisión [1–7].

 

Del patrón histológico al mecanismo de enfermedad

Uno de los conceptos transversales del Congreso ERA 2026 fue que las glomerulopatías no pueden comprenderse únicamente a partir de su patrón morfológico. Varias sesiones propusieron diferenciar enfermedades en las que el complemento actúa como driver primario de aquellas en las que funciona como amplificador secundario de lesión [1].

Durante la sesión "Can the use of complement inhibition be expanded in glomerular disease?", Marina Vivarelli presentó una clasificación conceptual en la que enfermedades como atypical HUS, C3G y primary IC-MPGN se ubican dentro del extremo de mayor dependencia del complemento, mientras que otras enfermedades, como nefropatía por IgA, nefropatía membranosa, lupus, vasculitis ANCA, FSGS o nefropatía diabética, pueden mostrar grados variables de participación del complemento como mecanismo contribuyente o amplificador [1].

Este enfoque permite entender por qué la inhibición del complemento puede tener un impacto transformador en algunas enfermedades, mientras que en otras su utilidad dependerá de identificar subgrupos específicos, biomarcadores de activación o contextos de daño donde el complemento sea funcionalmente relevante [1].

La pregunta ya no es solamente si hay depósito de complemento, sino si esa activación es causal, sostenida, modificable y clínicamente accionable.
 

Profundiza sobre el rol del complemento en nefropatía por IgA en la cobertura ERA 2026 de iptacopan aquí →

C3G: el paradigma de las glomerulopatías mediadas por complemento

La C3G fue presentada como el modelo paradigmático de enfermedad glomerular impulsada por la vía alterna del complemento [2,4,5].

En el simposio de Novartis, David Kavanagh describió C3G como una enfermedad causada por sobreactivación de la vía alterna, con depósito glomerular de C3 y productos derivados, inflamación renal y daño glomerular progresivo [4]. El mismo disertante destacó que los modelos experimentales apoyan el papel central de la vía alterna: en el modelo murino de C3G por deficiencia de factor H, la eliminación de factor B rescata el fenotipo de enfermedad, reforzando que el eje factor B–vía alterna es crítico en esta patología [4].

La descripción clínica fue consistente entre las sesiones: C3G es una enfermedad ultra rara, heterogénea, potencialmente severa, con presentación variable y diagnóstico dependiente de biopsia renal [4,5]. 

El simposio patrocinado por Sobi abordó C3G junto con primary IC-MPGN como enfermedades raras, crónicas, caracterizadas por sobreactivación y depósito de C3 en el riñón. Daniel Gale señaló que una unidad renal grande puede esperar ver aproximadamente entre 0 y 2 pacientes por año con estas condiciones, lo que contribuye a retrasos diagnósticos y baja familiaridad clínica [5].

El desafío diagnóstico: llegar antes de la pérdida irreversible de nefrones

Uno de los mensajes más importantes para la práctica clínica fue la necesidad de diagnóstico temprano. Daniel Gale destacó que muchos pacientes llegan al diagnóstico con pérdida sustancial de función renal: según los datos discutidos, aproximadamente la mitad de los pacientes presentan un eGFR menor de 60 ml/min/1,73 m² al momento del diagnóstico, y cerca de una cuarta parte presenta un eGFR alrededor de 30 ml/min/1,73 m² o menor [5].

Las barreras diagnósticas identificadas incluyeron la rareza de la enfermedad, la presentación clínica inespecífica, los retrasos en la derivación, la necesidad de biopsia renal, la interpretación especializada por nefropatología y la dificultad para identificar drivers adquiridos o genéticos, como C3 nephritic factor u otros autoanticuerpos [5].

La biopsia renal continúa siendo el estándar diagnóstico. El diagnóstico de C3G se basa en la presencia de depósito dominante de C3, mientras que primary IC-MPGN muestra depósitos de inmunoglobulinas junto con complemento [5]. En ambos casos es necesario excluir causas secundarias, incluyendo infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes, gammopatías monoclonales y otras condiciones que pueden generar patrones histológicos similares [5].

Esta necesidad de excluir causas secundarias apareció también en los casos clínicos del simposio de Novartis, donde los speakers revisaron pacientes con C3G en riñón nativo y recurrencia postrasplante, enfatizando la integración entre clínica, laboratorio, biopsia, C3 sérico, estudios de complemento y evolución longitudinal [4].

Biomarcadores: útiles, pero aún insuficientes para decidir por sí solos

El Congreso ERA 2026 mostró un interés creciente por los biomarcadores del complemento, aunque también dejó clara su limitación actual. Se discutieron niveles séricos de C3 y C4, productos de activación y degradación del complemento, actividad funcional de vías del complemento, autoanticuerpos contra proteínas reguladoras, factor nefrítico, estudios genéticos y marcadores tisulares [2,4,5].

En la discusión del simposio de Novartis, David Kavanagh señaló que, en C3G, los autoanticuerpos parecen explicar gran parte de la enfermedad, mientras que las alteraciones genéticas son menos frecuentes, aunque clínicamente relevantes cuando se identifican. También aclaró que, en la práctica actual, estos estudios ayudan a confirmar o caracterizar la biología de la enfermedad, pero todavía no determinan de forma aislada qué tratamiento elegir [4].

La dificultad práctica es que muchos ensayos no están ampliamente disponibles, no siempre están estandarizados y pueden tardar meses, como se discutió en la experiencia de Brasil y España durante el panel [4]. Esto limita su utilidad para decisiones iniciales urgentes, aunque puede ser relevante para seguimiento, trasplante, suspensión de tratamiento o selección futura de terapias [4]. 

Un área emergente fue la complementómica in situ presentada por Idris Boudhabhay en la sesión FC6. Esta aproximación busca mapear producción, activación, regulación e interacción del complemento con células inmunes directamente en el tejido renal. El objetivo es responder preguntas como qué tratamiento usar, cuándo usarlo y en qué paciente [2].

Complemento local: el riñón como participante activo

Una de las presentaciones más novedosas fue la de Francesca Giannuzzi en FC6, centrada en la hiperactivación local del complemento por células renales en C3G [2].

La disertante planteó que las células renales no serían solamente blanco pasivo del daño mediado por complemento, sino que podrían participar activamente en sostener la desregulación local. Utilizando células progenitoras renales derivadas de orina de pacientes con C3G, el grupo identificó una firma transcriptómica de activación del complemento y vías inflamatorias, con genes de las vías clásica, lectina y alterna [2].

El hallazgo central fue que los esféroides derivados de pacientes con C3G mantenían depósito persistente de C3 bajo distintas condiciones extracelulares, lo que sugiere un fenotipo renal específico capaz de sostener activación local [2].
La implicancia conceptual es importante: C3G podría ser no solo una enfermedad sistémica del complemento, sino también una enfermedad con participación local renal en la perpetuación del daño [2].

APPEAR-C3G e iptacopan: inhibición oral, proximal y selectiva (Factor B) del complemento

El simposio de Novartis abordó explícitamente el estudio APPEAR-C3G y lo presentó como un hito terapéutico para C3G [4].

David Kavanagh señaló que APPEAR-C3G fue el primer estudio que mostró una mejoría significativa en C3G con iptacopan. La sesión describió el diseño como un estudio fase 3, randomizado, doble ciego, controlado con placebo durante los primeros seis meses, seguido por un período open-label en el que todos los pacientes recibieron iptacopan [4].

En la publicación de APPEAR-C3G en The Lancet, iptacopan se describe como un inhibidor proximal oral del complemento que actúa sobre el factor B para inhibir selectivamente la vía alterna del complemento. El estudio incluyó adultos con C3G confirmada por biopsia y mostró una reducción relativa significativa de proteinuria a seis meses frente a placebo, con un perfil de seguridad favorable [6].

Es importante remarcar para la cobertura que iptacopan es oral y fue presentado como un inhibidor proximal dirigido a factor B de la vía alterna. En el contexto del desarrollo terapéutico discutido en el congreso, esto lo posiciona como una estrategia dirigida al mecanismo central de C3G [4,6].

En el simposio de Novartis, Kavanagh destacó que en APPEAR-C3G se observó una reducción relativa de proteinuria de 35% a seis meses y que el efecto se mantuvo a 12 meses, con reducción de 40% en el grupo tratado y reducción de 31% en el grupo que pasó de placebo a iptacopan durante el período open-label [4]. También destacó el cambio en pendiente de eGFR: los pacientes venían de una pendiente histórica aproximada de -7,5 ml/min/año y durante el tratamiento con iptacopan pasaron a una pendiente positiva de +1,44 ml/min/año, lo que el speaker describió como revolucionario para los pacientes [4].

En los casos clínicos presentados por Paul Brinkkötter, Juliana Mansur y Miquel Blasco, se discutieron experiencias reales con iptacopan en C3G nativa y recurrente postrasplante, incluyendo normalización de C3, estabilización de eGFR, reducción de proteinuria, resolución de hematuria y, en un caso, disminución marcada de depósitos de C3 en rebiopsia [4].

Pegcetacoplan y VALIANT/VALE: inhibición de C3/C3b

El simposio patrocinado por Sobi estuvo centrado en pegcetacoplan y en el programa VALIANT/VALE [5]. Pegcetacoplan fue presentado como un inhibidor de C3 y C3b, administrado por vía subcutánea, capaz de actuar sobre el nodo central de la cascada del complemento [5,7].

Fadi Fakhouri describió el estudio VALIANT como un ensayo randomizado, controlado con placebo, en pacientes con C3G y primary IC-MPGN. Durante el simposio se destacaron tres dimensiones de respuesta: reducción de proteinuria, estabilización de eGFR y reversión de depósitos glomerulares de C3 [5].

La publicación del estudio VALIANT en The New England Journal of Medicine reportó que pegcetacoplan produjo una reducción relativa de proteinuria de 68,1% frente a placebo a la semana 26 en pacientes con C3G y primary IC-MPGN, incluyendo adolescentes y adultos, con enfermedad en riñón nativo o recurrencia postrasplante [7]. También mostró mayor proporción de pacientes con reducción de proteinuria ≥50% y cumplimiento de un objetivo renal compuesto frente a placebo [7].

Durante el simposio, Fakhouri enfatizó que la reversión de depósitos de C3 en biopsias repetidas representa una señal directa de impacto sobre el mecanismo de enfermedad, no solo sobre proteinuria [5].
En la sesión FC6, el mismodisertante presentó datos de beneficio sostenido a un año de tratamiento con pegcetacoplan en C3G y primary IC-MPGN a partir de VALIANT/VALE, mientras que Marina Noris presentó un análisis sobre respuesta según tipo de enfermedad y presencia de desregulación genética o adquirida del complemento [2].

¿Terapia dirigida como primera línea?

Una de las discusiones más relevantes fue el lugar de los inhibidores del complemento dentro del algoritmo terapéutico.

En el simposio de Novartis, el panel discutió si, ante la disponibilidad de terapias dirigidas, estas deberían utilizarse de forma temprana y no quedar relegadas luego de inmunosupresión inespecífica [4]. Los panelistas señalaron que los datos disponibles para micofenolato y corticoides son de baja calidad y retrospectivos, mientras que los inhibidores del complemento cuentan con estudios fase 3 randomizados positivos [4].

David Kavanagh sintetizó el razonamiento afirmando que, en un entorno donde el acceso no fuera una barrera, las terapias dirigidas al mecanismo de enfermedad deberían ocupar un lugar temprano junto con nefroprotección, en lugar de esperar la respuesta a tratamientos que reducen proteinuria pero no actúan sobre la desregulación de C3 [4].

En el simposio de Sobi, Fakhouri expresó una visión similar: si se busca revertir el driver primario de enfermedad, en C3G eso implica actuar sobre el depósito y activación de C3 [5].

Rebiopsia: una herramienta que vuelve al centro

La rebiopsia fue otro tema transversal. En C3G, los nuevos tratamientos hacen posible plantear preguntas que antes tenían menor utilidad práctica: ¿hay actividad residual?, ¿persiste depósito de C3?, ¿la proteinuria refleja inflamación activa o cicatriz?, ¿puede suspenderse el tratamiento?, ¿debe cambiarse de estrategia? [4,5].

En el simposio de Novartis, los panelistas coincidieron en que probablemente se realizarán más biopsias para evaluar respuesta a tratamiento [4]. Miquel Blasco presentó un caso en el que la rebiopsia luego de tratamiento con iptacopan mostró una reducción de depósitos de C3 de 3+ a 1+, hallazgo que influyó en la decisión de suspender el tratamiento en ese paciente [4].

En el simposio de Sobi, se discutió que la presencia de proteinuria persistente puede deberse a daño crónico y no necesariamente a actividad de enfermedad. En este contexto, la rebiopsia puede ayudar a diferenciar actividad modificable de fibrosis irreversible [5].

Trasplante renal y recurrencia de C3G

La recurrencia postrasplante fue ampliamente discutida, especialmente en los simposios de Novartis y Sobi [4,5].

Paul Brinkkötter presentó un caso de C3G recurrente postrasplante tratado inicialmente con eculizumab y posteriormente cambiado a iptacopan. Tras el cambio, el paciente mantuvo función renal estable y normalizó niveles de C3 [4].
Miquel Blasco presentó experiencia en pacientes trasplantados con recurrencia de C3G tratados con iptacopan, con estabilización de eGFR y reducción de proteinuria [4].

El debate clínico se centró en cuándo iniciar tratamiento en el injerto. Los panelistas diferenciaron entre hallazgo aislado de depósitos de C3 en una biopsia protocolar y recurrencia con inflamación, remodelado de membrana basal, proteinuria o deterioro funcional. La tendencia expresada fue no tratar necesariamente el depósito aislado de C3 sin actividad, pero sí considerar tratamiento temprano si hay evidencia histológica de inflamación o daño incipiente [4].

En el simposio de Sobi, Daniel Gale y Fadi Fakhouri también discutieron que la recurrencia postrasplante puede ser histológicamente frecuente y clínicamente relevante, pero que la decisión de profilaxis versus tratamiento temprano sigue siendo una pregunta abierta [5].

Seguridad: vacunación, infecciones y educación del paciente

La inhibición del complemento exige una estrategia clara de mitigación de riesgo infeccioso.

En el simposio de Novartis, se enfatizó la vacunación contra bacterias encapsuladas, incluyendo meningococo, neumococo y Haemophilus influenzae [4]. Los panelistas discutieron diferencias en la práctica clínica respecto de antibióticos profilácticos: algunos centros utilizan profilaxis prolongada en todos los pacientes, mientras que otros la reservan para escenarios de mayor riesgo, como pacientes pediátricos, trasplantados o vacunados bajo inmunosupresión [4].

David Kavanagh remarcó la importancia de educar al paciente para consultar rápidamente ante fiebre o signos de infección, y de contar con estrategias de acción inmediata [4].

En APPEAR-C3G no se reportaron infecciones meningocócicas, y en VALIANT tampoco se reportaron infecciones serias por bacterias encapsuladas, según las publicaciones identificadas [6,7].

Más allá de C3G: complemento como amplificador en otras glomerulopatías

Las sesiones del Congreso ERA también abordaron el papel del complemento en otras enfermedades renales [1,3].

Alexandra Cambier presentó la activación del complemento como driver secundario de lesión en distintas patologías. En nefropatía por IgA, destacó que C3 se detecta en más del 90% de las biopsias y que marcadores como C5b-9 urinario y plasmático se correlacionaron con proteinuria, hematuria y actividad histológica en cohortes pediátricas y adultas [1].

La disertante también discutió la vía alterna y la vía de la lectina como posibles contribuyentes al daño en IgAN, con referencias a C4d, properdina, factor H-related proteins y colectina 11 como marcadores asociados a severidad o actividad en distintos estudios [1].

En FSGS, la presentación sugirió que la lesión podocitaria y la proteinuria pueden crear un entorno permisivo para activación del complemento, con potencial participación de C5b-9, C5a y C3a en lesión podocitaria, inflamación y fibrosis túbulo-intersticial [1].

En nefropatía diabética, Vivarelli y Cambier describieron evidencia experimental y humana que vincula activación del complemento con senescencia tubular, daño túbulo-intersticial, fibrosis y progresión de enfermedad renal crónica [1].

Microangiopatía trombótica: dependencia del complemento en grados variables

Johann Morelle abordó el papel de inhibidores del complemento en microangiopatías trombóticas secundarias [1].

El disertante enfatizó que TMA no es una enfermedad única, sino un patrón de lesión y un síndrome clínico caracterizado por lesión endotelial, trombosis microvascular, consumo plaquetario, hemólisis microangiopática y daño orgánico [1].
El mensaje central fue que las TMA secundarias pueden ubicarse en un espectro de dependencia del complemento. Algunas situaciones, como TMA asociada a embarazo o posparto, emergencia hipertensiva y TMA de novo postrasplante, pueden tener alta prevalencia de variantes raras o patogénicas en genes del complemento y comportarse como entidades relacionadas con desregulación del complemento [1].

Otras, como TMA asociada a trasplante de células hematopoyéticas, enfermedades autoinmunes o drogas, podrían involucrar al complemento como amplificador, en cuyo caso la inhibición del complemento podría considerarse en casos seleccionados, severos o refractarios [1].

Inmunidad adaptativa, células B y nuevas estrategias más allá del complemento

La sesión "Harnessing the immune system in glomerular disease" amplió el foco desde complemento hacia el sistema inmune adaptativo [3].

Annette Bruchfeld revisó terapias dirigidas a CD20 y CD38. Señaló que las células B autorreactivas y la producción de autoanticuerpos son centrales en varias glomerulopatías, pero que las terapias inmunosupresoras no dirigidas tienen eficacia variable y toxicidad relevante [3].

La disertante destacó el rol de rituximab en vasculitis ANCA, nefropatía membranosa y enfermedad de cambios mínimos, así como el interés por anticuerpos de segunda generación como obinutuzumab, con depleción B más profunda y potencial efecto tisular [3].

CD38 fue presentado como blanco en plasmablastos y células plasmáticas, con datos emergentes en lupus, nefropatía por IgA, nefropatía membranosa y FSGS recurrente postrasplante [3].

Jonathan Barratt revisó BAFF y APRIL como citoquinas clave en supervivencia, maduración y recombinación de clase de células B y células plasmáticas. La sesión destacó que los inhibidores de APRIL o BAFF/APRIL tienen datos relevantes en nefropatía por IgA y podrían extenderse hacia otras glomerulopatías mediadas por anticuerpos [3].

Mario Schiffer presentó CAR-T como estrategia emergente en enfermedades autoinmunes refractarias. Aunque todavía experimental en nefrología, la discusión sugirió potencial aplicación en lupus nefritis grave y posiblemente vasculitis ANCA refractaria, con cautela por complejidad, toxicidad y necesidad de estudios controlados [3].

Hacia una medicina de precisión en glomerulopatías

El conjunto de sesiones sugiere una transición clara: las glomerulopatías comienzan a abordarse menos como entidades fijas definidas por histología y más como enfermedades dinámicas definidas por mecanismos.
En C3G, este cambio ya es concreto: el depósito dominante de C3, la activación de la vía alterna, la proteinuria, el eGFR, la rebiopsia, los niveles de C3, los autoanticuerpos y las terapias dirigidas al complemento están configurando un nuevo marco de decisión clínica [2,4,5].

En otras glomerulopatías, el proceso está en una etapa más temprana. El complemento aparece como una vía relevante, pero todavía debe definirse en qué pacientes es causal, en cuáles es amplificador y en cuáles es un epifenómeno [1,3].
La medicina de precisión en este campo dependerá de tres avances:
Primero, mejores biomarcadores que distingan actividad inmunológica de daño irreversible.
Segundo, mayor integración entre biopsia, genética, serología y evolución clínica.
Tercero, disponibilidad de terapias dirigidas que permitan actuar sobre el mecanismo dominante de cada paciente.
 

Implicancias clínicas

Las sesiones analizadas sugieren varias implicancias para la práctica nefrológica.

La sospecha temprana de C3G debe aumentar ante pacientes con síndrome nefrítico o nefrótico, proteinuria persistente, hematuria, bajo C3 con C4 preservado y patrón membranoproliferativo en biopsia.

La biopsia renal es indispensable no solo para diagnosticar, sino potencialmente para guiar el seguimiento y evaluar respuesta.

La proteinuria sigue siendo un marcador clínico central, pero debe interpretarse junto con función renal, sedimento urinario, C3 sérico, actividad histológica y cronicidad.

Los inhibidores del complemento están modificando la expectativa terapéutica en C3G y primary IC-MPGN.

El uso temprano de terapias dirigidas podría ser especialmente relevante en pacientes con inflamación activa y bajo grado de cronicidad.

El trasplante renal requiere monitoreo estrecho por riesgo de recurrencia, y la definición de cuándo tratar hallazgos histológicos tempranos sigue siendo un área de debate.
 

Conclusiones

Las sesiones sobre complemento y glomerulopatías del Congreso ERA 2026 mostraron un campo en plena transformación. La C3G ocupa hoy un lugar central porque representa una enfermedad donde el mecanismo fisiopatológico, el diagnóstico histológico y el tratamiento dirigido empiezan a alinearse de forma clara.

La disponibilidad de inhibidores del complemento obliga a redefinir objetivos terapéuticos, tiempos de intervención, criterios de respuesta, monitoreo histológico y algoritmos de tratamiento. Al mismo tiempo, la discusión se expande hacia otras glomerulopatías donde el complemento podría actuar como amplificador o como driver en subgrupos específicos.

El principal aprendizaje del congreso es que el complemento dejó de ser un hallazgo de laboratorio o de inmunofluorescencia para convertirse en una vía clínica accionable. El desafío ahora será identificar mejor a quién tratar, cuándo tratar, durante cuánto tiempo y cómo monitorizar la respuesta de manera individualizada.

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