European Renal Association (ERA): Cobertura especial
Nefropatía por IgA: Iptacopan logra un deterioro de la función renal casi normal en subgrupos de pacientes con nefropatía por IgA (IgAN) predefinidos: datos finales del APPLAUSE-IgAN
ERA 2026 – Late Breaking Clinical Trial Session 1 (LBCT 1)
- Abstract: ERA26-LBCT-189
- Presentador: Dr. Jonathan Barratt
- Institución: The Mayer IgA Nephropathy Laboratories, University of Leicester, Reino Unido
- Estudio: APPLAUSE-IgAN
- Diseño: fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (NCT04578834)
Un nuevo estándar terapéutico para la nefropatía por IgA
El Dr. Jonathan Barratt abrió su presentación recordando que la nefropatía por IgA (IgAN) continúa siendo la glomerulopatía primaria más frecuente a nivel mundial y que sigue representando una causa importante de progresión a insuficiencia renal terminal. A pesar del tratamiento estándar actual, hasta la mitad de los pacientes progresan a falla renal dentro de los 10 a 20 años posteriores al diagnóstico [1–6].
El investigador destacó que las guías KDIGO 2025 han redefinido los objetivos terapéuticos de la enfermedad. Más allá de la reducción de proteinuria, el objetivo actual consiste en aproximar la trayectoria de deterioro renal a la observada en individuos sanos, aspirando a una pérdida anual de eGFR inferior a 1 mL/min/1,73 m² por año y a una proteinuria menor de 0,5 g/día, idealmente inferior a 0,3 g/día [7].
Durante su exposición, Barratt enfatizó repetidamente que el concepto de “deterioro de la función renal casi normal” constituye el nuevo estándar frente al cual deben evaluarse las terapias emergentes para IgAN.
El complemento como impulsor de progresión renal
El Dr. Barratt revisó posteriormente la evidencia que vincula la activación de la vía alternativa del complemento con la progresión de la enfermedad. Explicó que aproximadamente el 90% de los pacientes con IgAN presentan depósitos glomerulares de C3, hallazgo asociado con peor pronóstico renal [9–11].
La figura de fisiopatología mostró cómo la sobreactivación de la vía alternativa amplifica la inflamación glomerular a través de la generación de C3a y C5a, favoreciendo daño tisular y pérdida progresiva de nefrones. El investigador señaló además que la activación intrarrenal del complemento fuera del glomérulo también podría contribuir al desarrollo de inflamación tubulointersticial y fibrosis [12].
En este contexto presentó a iptacopan como un inhibidor oral, potente y selectivo del factor B que bloquea específicamente la sobreactivación de la vía alternativa del complemento preservando las vías clásica y de las lectinas [13–17].
Diseño del estudio APPLAUSE-IgAN
APPLAUSE-IgAN (NCT04578834) es un estudio fase 3 multicéntrico que incluyó adultos con biopsia compatible con IgAN, proteinuria persistente ≥1 g/g pese a tratamiento optimizado y eGFR ≥30 mL/min/1,73 m² [18].
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir iptacopan 200 mg dos veces por día o placebo, ambos sobre tratamiento estándar optimizado con inhibidores del sistema renina-angiotensina y con posibilidad de uso concomitante de inhibidores SGLT2. El objetivo primario del análisis final fue la pendiente anualizada total de eGFR durante 24 meses de seguimiento [18].
Características basales
La población estuvo compuesta por 477 pacientes. Las características basales fueron equilibradas entre ambos grupos. La edad promedio fue cercana a 40 años, la proteinuria basal mediana fue de aproximadamente 1,7–1,8 g/g y el eGFR promedio se ubicó alrededor de 64 mL/min/1,73 m². Más del 98% de los participantes recibían bloqueo del sistema renina-angiotensina y cerca de uno de cada cinco utilizaba inhibidores SGLT2 [17].
Durante la presentación, el Dr Barratt describió a los pacientes del estudio APPLAUSE-IgAN como una cohorte de alto riesgo de progresión renal, con pérdida significativa de nefrones ya establecida al momento de la inclusión.
Iptacopan redujo aproximadamente a la mitad la velocidad de deterioro renal
La figura principal de eficacia presentó la pendiente anualizada total de eGFR durante los dos años de seguimiento.
Los pacientes tratados con iptacopan mostraron una pendiente anualizada de −3,10 mL/min/1,73 m²/año frente a −6,12 mL/min/1,73 m²/año en el grupo placebo. La diferencia entre grupos fue de 3,02 mL/min/1,73 m²/año (IC95% 2,02–4,01; p<0,001) [17, 18].
El Dr. Barratt destacó que la velocidad de deterioro renal observada con iptacopan fue aproximadamente la mitad de la registrada con placebo, calificando este resultado como clínica y estadísticamente significativo.
Cambio desde basal de eGFR
La siguiente figura mostró el cambio longitudinal de eGFR desde el valor basal.
Las curvas comenzaron a separarse progresivamente durante el seguimiento y mantuvieron una divergencia sostenida hasta el mes 24. Al final del estudio, el cambio medio ajustado fue de −5,62 mL/min/1,73 m² con iptacopan frente a −10,64 mL/min/1,73 m² con placebo, con una diferencia absoluta entre grupos de 5,02 mL/min/1,73 m² (IC95% 2,80–7,25) [17].
Según explicó Barratt, estos resultados respaldan la capacidad de la inhibición sostenida de la vía alternativa del complemento para modificar la trayectoria de progresión renal en IgAN.
Menor riesgo de alcanzar falla renal
La siguiente diapositiva presentó el análisis del objetivo compuesto renal.
Este resultado incluyó reducción sostenida ≥30% del eGFR, eGFR <15 mL/min/1,73 m², necesidad de diálisis, trasplante renal o muerte por causa renal.
El evento ocurrió en 21,4% de los pacientes tratados con iptacopan frente a 33,5% de los pacientes tratados con placebo. Esto se tradujo en una reducción relativa del riesgo del 43% (HR 0,57; IC95% 0,40–0,81; p=0,003) [19].
El investigador destacó que este hallazgo demuestra que el beneficio observado sobre eGFR se traduce también en una reducción tangible del riesgo de progresión clínica.
Beneficio consistente en subgrupos preespecificados
El Dr. Barratt mostró que el efecto de iptacopan sobre la pendiente anualizada de eGFR fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluyendo edad, sexo, región geográfica, proteinuria basal, eGFR basal, hematuria y uso concomitante de inhibidores SGLT2. No se observaron señales de heterogeneidad relevantes y el beneficio favoreció sistemáticamente a iptacopan en cada categoría analizada [17].
Pacientes con proteinuria basal <1,5 g/g y uso de SGLT2i
Una diapositiva posterior destacó dos subgrupos con resultados particularmente favorables. Los pacientes con UPCR basal <1,5 g/g presentaron una pendiente anualizada de eGFR de −1,04 mL/min/1,73 m²/año con iptacopan frente a −4,25 mL/min/1,73 m²/año con placebo. Del mismo modo, los pacientes que recibían inhibidores SGLT2 mostraron una pendiente de −1,48 frente a −5,44 mL/min/1,73 m²/año, respectivamente. El Dr. Barratt señaló que estos resultados se aproximan a la pérdida fisiológica de función renal observada durante el envejecimiento normal [17].
Pacientes que alcanzaron una pendiente de eGFR cercana a la fisiológica
Además de los análisis principales de eficacia, el Dr. Barratt presentó una serie de análisis post hoc destinados a caracterizar a los pacientes que alcanzaron una pendiente anualizada de eGFR superior a −1,5 mL/min/1,73 m²/año durante los 24 meses de seguimiento. Según explicó, este umbral se aproxima a la pérdida de función renal observada durante el envejecimiento fisiológico y permite identificar pacientes con una preservación particularmente favorable de la función renal bajo tratamiento [17].
En primer lugar, el investigador mostró que este objetivo fue alcanzado por 96 de 238 pacientes tratados con iptacopan (40%), frente a 34 de 239 pacientes tratados con placebo (14%). La tabla descriptiva evidenció una distribución similar de edad, sexo y región geográfica entre los grupos analizados [17].
A continuación, se presentaron las características clínicas basales de estos pacientes. Entre quienes alcanzaron una pendiente superior a −1,5 mL/min/1,73 m²/año bajo tratamiento con iptacopan, la proteinuria basal media fue de 1,74 g/g, el eGFR basal medio de 68,9 mL/min/1,73 m², el 74% presentaba hematuria basal y el 28,1% recibía inhibidores SGLT2 al inicio del estudio [17].
Finalmente, el Dr. Barratt mencionó que estos pacientes presentaban un tiempo medio desde la biopsia diagnóstica de 1,41 años y menores proporciones de exposición previa a corticoides (20,8%) e inmunosupresores (10,4%). La diapositiva destacó además que el perfil de seguridad observado en este subgrupo fue consistente con el reportado para la población global del estudio. [17]
En conjunto, estos análisis exploratorios mostraron que una proporción sustancialmente mayor de pacientes tratados con iptacopan alcanzó una trayectoria de función renal cercana a la considerada fisiológica. El Dr. Barratt destacó que este hallazgo se observó dentro de un perfil de seguridad consistente con el de la población global del estudio y proporciona información adicional sobre las características de los pacientes que lograron una preservación particularmente favorable de la función renal. [17]
Análisis exploratorio según clasificación MEST-C
El Dr. Barratt presentó un análisis post hoc en pacientes con menos de 12 meses desde la biopsia diagnóstica y sin uso previo de corticoides o inmunosupresores. En esta cohorte, iptacopan mostró una menor pérdida de función renal que placebo (−1,88 vs −5,92 mL/min/1,73 m²/año). El beneficio se observó en todos los subgrupos evaluados según la clasificación MEST-C. Durante la presentación, el Dr Barratt destacó una tendencia a una mayor preservación de la función renal en pacientes con características de inflamación glomerular activa, aunque también se observaron beneficios en aquellos con lesiones cicatrizales establecidas.
Objetivos de proteinuria alineados con KDIGO 2025
Finalmente, el Dr. Barratt presentó un análisis post hoc de objetivos de proteinuria clínicamente relevantes. El 49,6% de los pacientes tratados con iptacopan alcanzó niveles de proteinuria inferiores a 0,5 g/g frente al 23,0% del grupo placebo, mientras que el 27,3% alcanzó niveles inferiores a 0,3 g/g frente al 7,9% de los controles. El investigador destacó que estos umbrales coinciden con los objetivos propuestos por KDIGO 2025 para el control óptimo de la nefropatía por IgA. [17]
Seguridad
El perfil de seguridad de iptacopan fue favorable y consistente con reportes previos.
La incidencia global de eventos adversos emergentes del tratamiento fue similar entre grupos (87,0% con iptacopan y 89,1% con placebo), al igual que la frecuencia de eventos adversos serios (12,2% y 11,7%, respectivamente). No se registraron muertes en ninguna rama del estudio [17].
Las discontinuaciones por eventos adversos ocurrieron en 4,6% de los pacientes en ambos grupos y no se identificaron nuevas señales de seguridad tras 24 meses de seguimiento. El Dr. Barratt concluyó que iptacopan fue bien tolerado durante todo el período de observación [17].
Conclusiones
El Dr. Barratt concluyó que, tras dos años de seguimiento en APPLAUSE-IgAN, iptacopan produjo una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la preservación de la función renal en comparación con placebo.
El tratamiento redujo de forma sostenida la velocidad de deterioro renal, con una pendiente anualizada de eGFR aproximadamente la mitad de la observada en el grupo placebo.
Casi tres veces más pacientes tratados con iptacopan alcanzaron una pendiente de eGFR superior a −1,5 mL/min/1,73 m²/año (40% vs 14%), un umbral que el investigador utilizó para ilustrar una trayectoria de función renal cercana a la observada durante el envejecimiento fisiológico.
Los análisis de subgrupos mostraron un beneficio consistente de iptacopan sobre la función renal independientemente de las características basales evaluadas.
En los análisis post hoc, aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con iptacopan alcanzó niveles de proteinuria inferiores a 0,5 g/g y más de una cuarta parte alcanzó niveles inferiores a 0,3 g/g durante el seguimiento.
El perfil de seguridad observado fue consistente con los resultados previamente reportados para iptacopan y el tratamiento fue bien tolerado durante el período de estudio.
En palabras del Dr. Barratt, la totalidad de la evidencia generada en APPLAUSE-IgAN respalda el beneficio clínico de la inhibición sostenida de la vía alternativa del complemento con iptacopan en pacientes con nefropatía por IgA.
Para profundizar solicita la publicación del estudio APPLAUSE en NEJM 2026 aquí:
Referencias
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