Mehanizam nastanka bolesti

 

Aktivacija mastocita i bazofila uzrokuje otpuštanje histamina i proupalnih medijatora koji su primarni pokretači simptoma KSU-a1-6 
 

CSU-5.png

Aktivacija i degranulacija mastocita i bazofila potiču simptome KSU-a1-6​

 

Kod KSU-a se mastociti i bazofili aktiviraju putem FcεRI. BTK je ključna točka na tom unutarstaničnom signalnom putu, što ga čini potencijalnim terapijskim ciljem za KSU1,2,4,7-11

BTK igra važnu ulogu u ključnim stanicama uključenim u patogenezu KSU-a 

 

BTK djeluje nizvodno od aktivacije FcεRI i centralni je pozitivni regulator aktivacije mastocita kojom posreduje FcεRI, što dovodi do degranulacije histamina i drugih proupalnih medijatora te rezultira prezentacijom simptoma KSU-a8-12

BTK signalizacija u B stanicama također bi mogla doprinositi simptomima KSU-a tako što povećava proizvodnju autoprotutijela, pospješujući daljnju aktivaciju mastocita9,10,13

CSU-6.png

U patogenezi KSU-a, dva tipa imunološkog odgovora spajaju se u BTK-u da bi potaknuli aktivaciju mastocita preko FcεRI puta1,2 
 

CSU-7.png



KSU ima složenu patofiziologiju28-30 
 

CSU-8.png

Slika izrađena na temelju Mustari AP et al.,28 Yosipovitch G et al.,29 i Kaplan A et al.30  

Imunološke stanice uključene u patološki mehanizam KSU-a:

CSU-9.png

Mastociti - Mehanizam aktivacije (1/3)

 

  • Mastociti su ključne efektorske stanice KSU-a31

  • Aktiviraju ih

    • IgE protutijela protiv njegovog receptora visokog afiniteta (FcϵRI) ili  

    • IgG protutijela protiv IgE/FcϵRI31

  • Aktivacija i degranulacija rezultira otpušranjem upalnih medijatora31

  • To dovodi do izražene vazodilatacije koja je temelj i urtika i upalne reakcije i angioedema31 

CSU-10.png

Mastociti - Uzročnici aktivacije (2/3) 

 

  • FcεRI je ključni receptor za alergijske odgovore kojima posreduje IgE32

  • Drugi receptori kao što su KIT, TLR, komplementni receptori i GPCR (npr. histaminski receptori, leukotrienski receptori itd.) moduliraju funkcije mastocita32,33

  • bilo pospješujući ili regulirajući odgovor na alergene ili patogene32,34

  • Receptori kao što je MRGPRX2 sve su više u fokusu zbog njihove uloge u degranulaciji kojom ne posreduje IgE i kliničkim stanjima kao što su kronična urtikarija i pseudoalergijske reakcije32 

CSU-11.png

Mastociti - Degranulacija (3/3)

 

  • Stanični sadržaj koji otpuštaju mastociti odmah pokreće upalnu fazu, što dovodi do reakcije preosjetljivosti35

  • I Syk i BTK djeluju kao promotori, ali SHIP2 djeluje kao inhibitor u otpuštanju granula35,36

  • Infiltrirajuće upalne stanice generiraju više proupalnih medijatora da bi privukle i aktivirale druge stanice, čime se produljuje imunološki odgovor35

  • Prag degranulacije mastocita niži je u bolesnika s KU-om37 
     

Slika izrađena na temelju Mustari AP et al.,28 Yosipovitch G et al.,29 i Kaplan A et al.30 

Imunološke stanice u patološkom mehanizmu KSU-a:

Bazofili 

 

  • Bazofili su također izvor histamina i ekspresije receptora visokog afiniteta za IgE38

  • Mehanizam aktivacije:  

    • Autoimunost (autoprotutijela protiv IgE ili FcϵRI-α)

    • Disregulacija signalnih puteva (povećani SYK i smanjeni SHIP)38

  • Nakon aktivacije, bazofili otpuštaju medijatore upale (npr. histamin, proteaza, IL-4, IL-6, IL-13,  
    IL-31, IL-33, TNF-α i CXCL1)38

  • Smanjene razine bazofila (bazopenija) u KSU-u povezane su s težom bolešću (mogu biti posljedica migracije bazofila iz krvi u kožne lezije)39 

CSU-12.png

B stanice 

 

  • B stanice igraju ulogu u proizvodnju autoprotutijela

  • Mehanizmi:

    • Proizvode IgE i IgG autoprotutijela koja ciljaju FcεRI ili IgE, što potiče aktivaciju mastocita i bazofila

    • Pod utjecajem citokina izvedenih iz T-stanica, uključujući IL-4 i IL-21, koji utječu na razine IgE i autoimunosti31

  • Potencijalna uloga autoprotutijela u aktiviranju FcεRI ukazuje na to da B stanice također igraju ključne uloge u patogenezi KSU-a39

 

CSU-13.png

Slika izrađena na temelju Mustari AP et al.,28 Yosipovitch G et al.,29 i Kaplan A et al.30  

Eozinofili/T stanice 

 

  • I eozinofili i T stanice u interakciji s mastocitima pojačavaju upalne odgovore

  • To se postiže interakcijom putem direktnog fizičkog kontakta, otpuštanja medijatora i signalnih puteva

  • Njihova koordinirana djelovanja rezultiraju postojanom upalom, karakterističnom za kronične alergijske i autoimune bolesti kao što je KSU 
     

CSU-14.png

Slika prilagođena iz Zhou B, et al.31 

Ostale stanice 
 

  • Dendritične stanice djeluju kao imunološke stražarske stanice i kao antigen-prezentirajuće stanice; pojačana ekspresija opažena je u bolesnika s KSU-om1

  • Kožni makrofagi prezentiraju antigene i otpuštaju IL-6, ključni citokin uključen u proliferaciju, sazrijevanje i reaktivnost mastocita2

  • NK stanice potiču aktivaciju makrofaga, što dovodi do fagocitoze. Citokini, kao što su IL-4 i IL-5, koje proizvodi NK2 fenotip, dodatno otežavaju patologiju KSU-a2 ​

  • Monociti otpuštaju MCP-1, utjecajan faktor otpuštanja histamina iz mastocita i bazofila, koji aktivira mastocite i bazofile te ih potiče da otpuštaju histamin i druge medijatore upale2

Kratice:

BCR, B-stanični receptor; BTK, Brutonova tirozin kinaza; C5, komplement 5; CCR, C-C kemokinski receptor; cKIT, receptorska tirozin kinaza; CR, B-stanični receptor; CRTH, (engl. chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells), molekula homologna molekuli receptora kemoatraktanta izražena na Th2 stanicama (DP2); CRTH2, molekula homologna molekuli receptora kemoatraktanta izražena na Th2 stanicama (DP2); CXCL, kemokinski (C-X-C motiv) ligand; CXCR, C-X-C kemokinski receptor; DNAM-1,(engl. DNAX accessory molecule 1), DNAX pomoćna molekula 1; ECP (engl. eosinophil cationic protein), eozinofilni kationski protein; EPO, eozinofilna peroksidaza; FcεRI, receptor visokog afiniteta za imunoglobulin E; H1 4R, histaminski receptor 1/4; HR, histaminski receptor; ICAM-1 (engl. intercellular adhesion molecule-1), unutarstanična adhezijska molekula 1; IFN, Interferon gama; IFN-λ1, interferon-λ1; Ig, imunoglobulin; IgE, imunoglobulin E; IgG, imunoglobulin G; IL, interleukin; JAK, Janus kinaza; KSU, kronična spontana urtikarija; LFA-1, antigen 1 povezan s leukocitnom funkcijom; LTR, leukotrienski receptor; MBP, mijelinski bazični protein; MCP-1, monocitni kemotaktični protein-1; MMP-9, matriksna metaloproteinaza-9; MRGPRX2, (engl. MAS-related GPR family member X2), član X2 obitelji mastocitnih receptora spregnutih s G-proteinom; NK, (engl. natural killer), prirodni ubojice; NRP, neuropilin; OSMR, receptorska podjedinica specifična za onkostatin M; PAF, faktor aktivacije trombocita; PGD2, prostaglandin D2; PI3 K, fosfoinozitid 3-kinaza; R, receptor; S1P, sfingozin-1-fosfat; SCF (engl. stem cell factor), faktor matičnih stanica; SHIP (engl. SH2-containing inositol phosphatase 1), inozitol fosfataza 1 koja sadrži SH2 domenu; Siglec, lektin nalik imunoglobulinu koji veže sijalinsku kiselinu; ST2, supresija tumorogenosti 2; Syk, tirozin kinaza slezene; TF, tkivni faktor; TLR (engl. Toll-like receptor), receptor nalik Tollu; TNF-α, faktor nekroze tumora alfa; TSLP, timusni stromalni limfopoetin; uPAR, urokinazni receptor aktivatora plazminogena; VEGFR, vaskularni endotelni čimbenik rasta


Literatura:

  1. Min T and Saini S. Allergic Asthma Immunol Res. 2019;11:470-481.  

  2. Altman K and Chang C. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45:47-62.  

  3. Mendes-Bastos P, et al. Allergy. 2022;77:1719-1735.  

  4. Kaplan A, et al. Allergy. 2023;78:389-401.  

  5. Bracken SJ, Abraham S, MacLeod AS. Front Immunol. 2019;10:627.   

  6. Contentti EC and Coreale J. Drug Des Devel Ther. 2022;16:3473-3490.  

  7. Wernersson S and Pejler G. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):478-494.  

  8. Hata D, et al. J Exp Med. 1998;187:1235-1247.  

  9. Dispenza MC, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13:921-923.  

  10. Kaplan AP, et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2002;2:263-264.  

  11. Kolkhir P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1772-1781.

  12. Mendes-Bastos P et al. Allergy. 2022;77(6):1719-1735.  

  13. Kaplan A, et al. Allergy. 2023;78:389-401.

  14. Casale T. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(6):1256-1259.  

  15. Rochman Y, et al. PNAS. 2010;107(45):19455-19460.  

  16. Cianferoni A and Spergel J Expert Rev Clin Immunol. 2014;10(11):1463-1474.  

  17. Contentti EC and Coreale J Drug Des Devel Ther. 2022;16:3473-3490.  

  18. Metcalfe D, et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(4):639-646.  

  19. Min K T, et al. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11:470-481.

  20. Puxeddu I, et al. J Asthma Allergy. 2019;12:285-295.  

  21. Neys S FH, et al. Front Cell Dev Biol. 2021;9:1-12.  

  22. Maurer M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2022;150:1499-1506.  

  23. Ellmeier W, et al. FEBS J. 2011;278:1990-2000.  

  24. Angst D, et al. J. Med. Chem. 2020, 63, 5102−5118.

  25. Mendes-Bastos, et al. Allergy. 2022;77:2355-2366.  

  26. Kaplan A, et al. Allergy. 2023;78:389-401.  

  27. Sella J, et al. J Allergy Clin Immunol Glob. 2023;2:100159.

  28. Mustari AP, et al. Indian Dermatol Online J. 2023;14:9-20;  

  29. Yosipovitch G, et al. Dermatol Ther (Heidelb). 2023;13:1647-1660;  

  30. Kaplan A, et al. Allergy. 2023;78(2):389-401

  31. Zhou B, et al. Front Immunol. 2022;13:879754.

  32. Borriello F et al. Handb Exp Pharmacol. 2017;241:121-139;

  33. Poto R et al. Int J Mol Sci. 2022;23 (22):14466;  

  34. Krystel-Whittemore M et al. Front Immunol. 2016;6:620;

  35. Johal KJ and Saini SS. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125(4):380-387;  

  36. Altman K, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45(1):47-62;  

  37. Jacques P, et al. J Allergy Clin Immunol. 1992;89(6):1139-1143.

  38. Johal KJ and Saini SS. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125(4):380-387.

  39. Bernstein JA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2024;153(5):1229-1240;999

  40. Su W, et al. Front Immunol. 2023;14:1279139

  41. Kucuksezer UC, et al. Front Immunol. 2021;12:622306.