Hipercolesterolemia familiar en Cardiología

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno monogénico, que provoca niveles muy elevados de colesterol LDL (LDL-C) desde el nacimiento, lo que conlleva un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) prematura a lo largo de la vida ^[1,2].

Los médicos, entre la prevención 1ª y los eventos agudos, tienen un papel fundamental en la identificación, el tratamiento intensivo y el tamizado familiar en cascada, necesarios para mitigar la extraordinaria carga de riesgo  cardiovascular (CV) de la HF.

Bases genéticas y epidemiología

La HF es un trastorno autosómico codominante, con mutaciones en tres o más de los genes principales que explican la mayoría de los casos: el gen del receptor de LDL (LDLR) (> 80%), el gen de la apolipoproteína B (APOB) y el gen de la PCSK9 ^[1,3]. Estas mutaciones enlentecen/dificultan la captación hepática del LDL-C circulante, lo que conduce a su aumento y acumulación en sangre. 

La forma heterocigota (HFHe) se encuentra entre los trastornos monogénicos más comunes, con estimaciones recientes que sugieren una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 200 o a 250 personas a nivel mundial, una frecuencia que supera con creces las estimaciones previas de 1 de cada 500 ^[1,4]. 

La forma homocigótica (HoFH) es poco frecuente, afectando aproximadamente a 1 de cada 350,000 de personas y se caracteriza por hipercolesterolemia extrema que suele evolucionar en ECVA durante la infancia o la adolescencia ^[1].

Las consecuencias clínicas de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) a lo largo de la vida son profundas. La HeFH no tratada se asocia con un riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) aproximadamente 20 veces mayor que el de la población general ^[2,5]. 

Datos observacionales indican que los hombres con HeFH no tratada tienen un riesgo de aproximadamente el 50 % de desarrollar enfermedad arterial coronaria (EAC) a los 50 años, y las mujeres, un riesgo de aproximadamente el 30 % a los 60 años ^[3]. 

Esta significativa morbilidad y mortalidad, junto con su alta prevalencia, justifica por qué la HF esté clasificada como una afección genética de Nivel 1 por el CDC de EE. UU, lo que exige una acción activa de salud pública ^[4]. 

A pesar de su alta prevalencia y perfil de riesgo CV alto o muy alto, la HF sigue siendo significativamente infradiagnosticada y subtratada en todo el mundo; se estima que se identifica a menos del 20 % de las personas afectadas ^[1].

Los profesionales de la salud deben sospechar HF en cualquier paciente que presente ECVA prematura (antes de los 55 años en hombres y 60 años en mujeres). Los xantomas tendinosos son frecuentes en el tendón de Aquiles o en los de manos.

Reconocimiento clínico y estratificación del riesgo

El diagnóstico de la HF se sospecha con hipercolesterolemia grave (LDL-C no tratado ≥190 mg/dL o 4,9 mmol/L), antecedentes personales o familiares de ECVA prematura (55 años en hombres y 60 años en mujeres) y la presencia de xantomas tendinosos o arco corneal (antes de los 45 años) ^[5]. 

La confirmación diagnóstica es clínica y simple: se realiza con los Criterios de la Red de Clínicas de Lípidos de Holanda (DLCNCFH). Varios ítems incluidos en ésta, se listaron en los párrafos anteriores y están presentes en la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y en la bibliografía ^[8].

Una vez que se confirma el diagnóstico, el tamizado en cascada de familiares de primer grado es la estrategia más eficaz para identificar nuevos casos, ya que cada familiar de primer grado tiene un 50 % de probabilidad de padecer también HF ^[2,3]. 

Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico al identificar una mutación patogénica en los genes LDLR, APOB o PCSK9, lo que puede contribuir al diagnóstico definitivo y facilitar el cribado en cascada, si bien un resultado negativo en la prueba genética no descarta la enfermedad (debido a la multitud de mutaciones posibles) ^[3]. La genética positiva estimula la cascada.

La estratificación y el riesgo en la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) es heterogénea y depende no solo de los niveles de colesterol LDL, sino también de la presencia de otros Factores de Riesgo CV, ECVA establecida, la lipoproteína(a) elevada (Lp(a)) y la evidencia de aterosclerosis subclínica ^[6]. 

Las técnicas de imagen para la detección de aterosclerosis subclínica, como el score de calcio coronario (CAC) o el espesor íntima-media carotídeo (EIM), pueden ayudar a refinar la estratificación del riesgo y a guiar la intensidad del tratamiento en personas asintomáticas con HeFH ^[6].

Objetivos del tratamiento y terapias modernas

La piedra angular del manejo de la hipercolesterolemia familiar (HF) es la reducción agresiva y de por vida del colesterol LDL para mitigar la exposición aterogénica acumulada ^[1,2]. La modificación del estilo de vida es importante, pero insuficiente por sí sola, ya que la HF es una enfermedad genética ^[1]. Todos los pacientes adultos con HF se consideran de alto o muy alto riesgo CV (sin o con ECVA respectivamente) y requieren farmacoterapia intensiva ^[2].

El objetivo de reducción del colesterol LDL suele ser ≥50 % respecto al valor basal ^[2,5]. Para los adultos con HF de alto riesgo, un objetivo absoluto de colesterol LDL <70 mg/dL es apropiado; pero para aquellos con ECVA establecida u otros factores de riesgo importantes, a menudo se recomienda un objetivo <55 mg/dL ^[2,5].

Terapias establecidas y emergentes

El tratamiento con estatinas de alta intensidad (p. ej., atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg) es la base del tratamiento y debe iniciarse inmediatamente después del diagnóstico ^[2]. Se ha demostrado que el inicio temprano, incluso en la infancia, reduce significativamente los eventos futuros de EACV ^[4]. Ezetimibe es el fármaco de segunda línea habitual que se añade al tratamiento con estatinas para una mayor reducción del colesterol LDL.

Los modificadores de la PCSK9 (p. ej., ARN de interferencia pequeño o anticuerpos monoclonales) representan una potente opción de tercera línea, ya que ofrecen una reducción adicional sustancial del colesterol LDL y a menudo son necesarios para alcanzar el objetivo, especialmente en pacientes de alto riesgo o con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo).

Otras terapias, como la aféresis de LDL o nuevos fármacos como evinacumab o Lomitapide (para la HFHo), se reservan para pacientes con la enfermedad más grave o aquellos que no pueden alcanzar los objetivos con el tratamiento estándar.

Se debe considerar la consulta o derivación a un especialista en lípidos para los pacientes que no alcanzan los objetivos terapéuticos con la dosis máxima de estatina/ezetimibe, o para aquellos con HoFH, para iniciar terapias avanzadas.

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