Endocrinología

La acromegalia es una enfermedad crónica, progresiva y multisistémica, caracterizada por una secreción excesiva de hormona de crecimiento (GH) y su mediador periférico, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) ^1,2.

En esta nota:

• Introducción

• Definición de Acromegalia

• Un poco de historia...

• Epidemiología

• Etiopatogenia

• Clasificación

• Clínica

• Referencias Bibliográficas

Introducción

Su inicio insidioso y la evolución gradual de los signos clínicos contribuyen a un diagnóstico frecuentemente demorado ^3,4. Clínicamente, se caracteriza por una elevada carga de morbilidad con compromiso cardiovascular, metabólico, osteoarticular, respiratorio y digestivo, condiciones que contribuyen a una mayor mortalidad en pacientes no diagnosticados o tratados de forma tardía ^2,4.

Por ello, resulta crucial fomentar la formación continua y la actualización diagnóstica de los profesionales de la salud, a fin de mejorar la sospecha clínica, el reconocimiento temprano de los signos característicos y la detección precoz de la enfermedad, lo que es fundamental para mitigar el impacto negativo de la enfermedad en la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes.

Definición de Acromegalia

La acromegalia es una enfermedad endocrina poco frecuente definida por la exposición crónica a concentraciones elevadas de GH y de IGF-1, habitualmente como resultado de un adenoma hipofisario secretor ^1,2. Esta alteración hormonal persistente origina un síndrome caracterizado por rasgos morfológicos típicos y múltiples comorbilidades, cuyo diagnóstico requiere la confirmación bioquímica del exceso hormonal en un contexto clínico compatible ^3,4  (ver “Diagnóstico, tratamiento y avances tecnológicos”).

Un poco de historia…

La historia de la acromegalia, como entidad clínica diferenciada, se inicia formalmente en 1886 cuando Pierre Marie acuñó el término y describió el síndrome como una entidad caracterizada por agrandamiento de las extremidades, dismorfia facial progresiva y cambios viscerales asociados a una evolución crónica e insidiosa ⁵. No obstante, observaciones compatibles con esta condición pueden rastrearse desde el Renacimiento. En 1567, el médico holandés Johannes Wier describió un posible caso de acromegalia postpuberal, considerado uno de los primeros registros médicos de esta patología ⁶. Durante el siglo XIX, términos como “prosopectasiae”, “macrosomía” y “géant scrofuleux” fueron utilizados para describir cuadros clínicos que posteriormente se integrarían bajo la definición de acromegalia ⁷.

El vínculo entre esta enfermedad y la hipófisis se estableció a través de hallazgos post-mortem de tumores hipofisarios en pacientes con características acromegaloides, lo que permitió consolidar su etiología orgánica y endocrina ^6,7. El descubrimiento de la hormona de crecimiento y, más adelante, del IGF-1, permitió explicar el mecanismo fisiopatológico subyacente a las manifestaciones clínicas observadas ⁷.

En el plano terapéutico, la primera intervención transesfenoidal fue realizada por Hermann Schloffer en 1907. Aunque inicialmente fue abandonada por su dificultad técnica, la vía transesfenoidal fue rediseñada con éxito a mediados del siglo XX gracias al desarrollo de la microcirugía y, posteriormente, de la neuroendoscopía ^5,6. La radioterapia comenzó a aplicarse en 1909 y constituyó una estrategia terapéutica relevante durante gran parte del siglo XX, especialmente cuando la cirugía no era viable ⁵.

Desde los años 80, el arsenal terapéutico se amplió con el desarrollo de fármacos específicos como agonistas dopaminérgicos, análogos de somatostatina y el antagonista pegvisomant, marcando un cambio sustancial en el manejo clínico ⁶ (ver “Tratamiento de la acromegalia”). Más recientemente, se han identificado mutaciones en genes como AIP y GPR101, vinculadas a formas familiares o de aparición temprana de acromegalia y gigantismo, lo que amplía la comprensión de la enfermedad desde una perspectiva genética y molecular ⁷.

Epidemiología

La acromegalia se considera una enfermedad rara según la definición de la Unión Europea, que establece este criterio para aquellas patologías con una prevalencia inferior a 5 casos por 10.000 habitantes ⁸. No obstante, su frecuencia exacta varía significativamente según la región geográfica y las características metodológicas de los estudios, por lo que el rango reportado en la literatura es amplio: prevalencias entre 2,8 y 13,7 por 100.000 personas, e incidencias entre 0,2 y 1,1 por 100.000 personas-año ⁹. Esta heterogeneidad responde a diferencias en los criterios diagnósticos, al tipo de fuente de datos (registros poblacionales versus hospitalarios), a la calidad de los sistemas de información sanitaria ^1,9. Factores como el mayor acceso a pruebas bioquímicas sensibles, el uso extendido de resonancia magnética y una mayor concientización médica también han contribuido al aumento en las tasas de detección en algunas regiones. Por otro lado, se ha sugerido que la exposición ambiental a disruptores endocrinos podría incidir sobre la distribución geográfica observada ¹.

El diagnóstico se establece generalmente en la quinta década de la vida, con un leve predominio en mujeres. Diversos estudios han documentado una diferencia media de hasta 4,5 años entre mujeres y varones al momento del diagnóstico, lo cual podría estar relacionado con factores hormonales o menor sospecha clínica en mujeres, ya que los síntomas en ellas pueden ser menos típicos o confundirse con otras condiciones como la menopausia ^1,8.

La mayoría de los casos son diagnosticados como macroadenomas, lo que se asocia al retardo diagnóstico. Este retraso es una constante en la literatura, con demoras medias de entre 5 y 6 años desde la aparición de los síntomas ^1,9. En décadas pasadas, este intervalo podía superar los 10 años ¹.

Los datos globales más consistentes derivan de una revisión sistemática con metaanálisis realizada por Crisafulli et al. y publicada en el año 2021, que mostró una prevalencia media estimada de 5,9 casos cada 100.000 habitantes (IC95%: 4,4–7,9) y una incidencia anual de 0,38 casos cada 100.000 personas-año (IC95%: 0,32–0,44) ⁸.

El estudio de Crisafulli et al. menciona a su vez, que los estudios disponibles en América Latina son escasos (identificando 3 estudios), y provienen principalmente de cohortes hospitalarias, con estimaciones variables de prevalencia e incidencia ⁸. 

En el caso de Argentina, un estudio retrospectivo realizado entre los años 2003 y 2014 en una cohorte cerrada de 135.000 afiliados al Hospital Italiano de Buenos Aires aportó datos relevantes sobre la situación en el país ¹⁰. El trabajo identificó una prevalencia de 14,07 por cada 100.000 personas y una incidencia estandarizada de 0,92 por cada 100.000 personas-año (IC95%: 0,44–1,41), valores que se sitúan por encima del promedio global estimado ¹⁰. El diagnóstico predominó en mujeres (73,7%), con una edad media de presentación cercana a los 48 años. En la mayoría de los casos, la enfermedad se detectó por manifestaciones clínicas vinculadas a la hipersecreción hormonal, más que por efectos compresivos o hipofunción hipofisaria ¹⁰.

A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento, la acromegalia continúa siendo una patología subdiagnosticada y subregistrada, incluso en contextos con acceso a sistemas de salud complejos. Por lo tanto, es probable que su carga real esté subestimada ^1,9. Mejorar su abordaje epidemiológico requiere no solo el fortalecimiento de los sistemas de vigilancia y diagnóstico, sino también la implementación de campañas de sensibilización clínica, la estandarización de los criterios de registro, y la promoción de estudios multicéntricos que permitan reflejar con mayor precisión las características regionales ^1,8. En este marco, la reducción de los tiempos diagnósticos mediante estrategias de educación médica continua y vigilancia activa constituye un objetivo prioritario para mejorar el pronóstico y disminuir la carga de enfermedad asociada ^1,9.

Etiopatogenia

La acromegalia es consecuencia, en la mayoría de los casos (95–98%), de la secreción excesiva e inapropiada de hormona de crecimiento (GH) por un adenoma hipofisario originado a partir de la proliferación monoclonal de células somatotróficas. Esta hiperproducción de GH conduce a niveles elevados de su hormona efectora, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), responsable de muchas de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad ^1,11.

Desde el punto de vista patológico, la mayoría de los adenomas somatotropos son esporádicos y benignos, aunque pueden presentar invasividad local y crecimiento progresivo ¹. 

El crecimiento autónomo del adenoma puede ser atribuido a diversas alteraciones moleculares. Hasta el 40% de los adenomas somatotropos presentan mutaciones activadoras del gen GNAS (también llamado Gsp), que generan activación constitutiva de la subunidad α de la proteína G estimuladora (Gsα), con acumulación intracelular de AMPc y sobreproducción de GH ¹. Estas mutaciones se asocian con tumores más pequeños, menos invasivos y densamente granulares¹.

En menor proporción, se han identificado mutaciones germinales, como las del gen AIP (Proteína que interactúa con el receptor de hidrocarburos arílicos), especialmente en pacientes jóvenes o con antecedentes familiares de adenomas. Además, alteraciones en el gen GPR101 se han vinculado al gigantismo de inicio precoz, una condición clínicamente relacionada con acromegalia ^2,3. A nivel molecular, se ha observado la sobreexpresión de factores de transcripción como PIT1, esenciales para la diferenciación hipofisaria, y se han descrito anomalías en las vías de señalización del receptor de GHRH que promueven la secreción excesiva de GH ^1,2. Es importante destacar que, en casos muy raros, la acromegalia puede ser parte de síndromes genéticos más amplios, como la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (MEN-1), la neurofibromatosis, el complejo de Carney y el síndrome de McCune-Albright, cada uno con defectos genéticos distintos que predisponen a la hipersecreción de GH ².

También se han descrito casos excepcionales de secreción ectópica de GH o GHRH por tumores neuroendocrinos periféricos, ubicados comúnmente en pulmón, páncreas, mediastino o ganglios linfáticos ².
 

Clasificación

La acromegalia puede clasificarse según diversas aproximaciones morfológicas, funcionales e histopatológicas, las cuales permiten caracterizar la agresividad tumoral y predecir la respuesta terapéutica. Entre las propuestas más relevantes se encuentran la clasificación estructural y funcional de Cuevas-Ramos y la clasificación histopatológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicada en 2022.

La clasificación de Cuevas-Ramos se basa en un análisis clúster de 292 pacientes, considerando parámetros clínicos, radiológicos e histopatológicos. Esta propuesta identifica tres tipos de acromegalia con implicancias pronósticas y terapéuticas diferenciadas ¹².

• El tipo 1 (50% de los casos) incluye pacientes de mayor edad, con adenomas densamente granulares, no invasivos, de menor tamaño (microadenomas o macroadenomas confinados). Estas lesiones muestran elevada expresión de p21 y receptores de somatostatina tipo 2 (SSTR2), lo cual se asocia a una mejor respuesta a tratamiento y evolución favorable.
• El tipo 2 (19%) corresponde a macroadenomas no invasivos, con patrón granular variable (denso o escaso), sin extensión significativa y con perfil de respuesta intermedio.
• El tipo 3 (31%) abarca macroadenomas agresivos, escasamente granulares e invasivos, con extensión supraselar y esfenoidal, baja expresión de SSTR2 y p21, peor control bioquímico y mayor requerimiento terapéutico ¹².

Por otro lado, la clasificación de la OMS (2022) organiza los adenomas secretores de hormona de crecimiento (GH) dentro del linaje PIT1 positivo, agrupándolos en función del perfil hormonal y la diferenciación celular ¹. Esta tipificación distingue:

• Adenomas somatotropos densamente granulares, caracterizados por buena respuesta a análogos de somatostatina.
• Adenomas somatotropos escasamente granulares, con comportamiento más agresivo, menor expresión de SSTR2 y peor respuesta terapéutica.
• Adenomas mixtos, como los somatolactotropos y mamosomatotropos, que expresan GH y prolactina en distinta proporción, y presentan mayor resistencia al tratamiento quirúrgico y farmacológico.
• Adenomas plurihormonales, PIT1 positivos y adenomas de células madre acidófilas, de menor frecuencia, pero con potencial biológico más agresivo y expresión variable de GH, prolactina y TSH ¹.

A su vez, la granulación citoplasmática sigue siendo un criterio útil para estimar la respuesta al tratamiento: los tumores densamente granulares suelen presentar mayor expresión de SSTR2 y mejor respuesta a análogos de somatostatina, mientras que los escasamente granulares exhiben menor sensibilidad farmacológica y mayor agresividad local ^2,12.

Estas clasificaciones, en conjunto, permiten una estratificación clínica más precisa, facilitando decisiones terapéuticas individualizadas y una mejor aproximación pronóstica.
 

Clínica

La acromegalia se manifiesta clínicamente a través de un amplio espectro de signos, síntomas y comorbilidades que reflejan tanto los efectos locales del adenoma hipofisario como las consecuencias sistémicas de la exposición crónica a concentraciones elevadas de GH e IGF-1⁴.

Una revisión sistemática reciente que incluyó 124 estudios sintetizó la prevalencia de hallazgos clínicos al momento del diagnóstico mediante promedios ponderados 4. Entre los signos físicos más frecuentes se destacaron el agrandamiento acral (90%), los cambios faciales característicos —como engrosamiento de labios, nariz y mandíbula— (65%), las alteraciones orales como macroglosia y prognatismo (62%), hiperhidrosis (47%), cambios cutáneos (engrosamiento u oleosidad) (35–37%) y el aumento ponderal (36%). Los síntomas prevalentes fueron cefalea (59%), fatiga o cansancio (53%), somnolencia diurna (48%), ronquido (46%) y artralgias (34%) ⁴.

El estudio también documentó una elevada carga de comorbilidades al momento del diagnóstico. A nivel cardiovascular, se observó una mayor prevalencia de hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica y sistólica, y arritmias. En el plano metabólico, fueron frecuentes la diabetes mellitus y la dislipidemia. En cuanto a las complicaciones respiratorias, se reportó apnea obstructiva del sueño como hallazgo común. Asimismo, se notificó una mayor frecuencia de neoplasias, en particular pólipos colónicos, cáncer colorrectal y cáncer diferenciado de tiroides ⁴.

Entre las manifestaciones que con mayor frecuencia motivaron la sospecha diagnóstica se identificaron los cambios morfológicos típicos (agrandamiento acral, dismorfia facial, prognatismo), síntomas por efecto de masa (cefalea y alteraciones visuales), así como comorbilidades de aparición reciente, como diabetes mellitus, trastornos menstruales y neoplasias tiroideas ⁴. 

El examen físico habitualmente reveló macroglosia, ensanchamiento mandibular con diastema dental, engrosamiento de tejidos blandos, y aumento del tamaño de manos y pies. Estos signos, junto con las alteraciones sistémicas descritas, son consecuencia directa del efecto trófico sostenido de GH e IGF-1 ^1,2.

Las manifestaciones derivadas del efecto de masa tumoral pueden incluir cefalea, alteraciones del campo visual secundarias a la compresión del quiasma óptico y compromiso de la función hipofisaria. La mayoría de los tumores son macroadenomas, y aproximadamente la mitad de los pacientes no alcanza la remisión únicamente con cirugía, requiriendo tratamientos adyuvantes ¹³.

Estos hallazgos subrayan la importancia de reconocer patrones clínicos combinados, que aunque inespecíficos de forma aislada, deben alertar al médico sobre la posibilidad de un diagnóstico de acromegalia. 

Desde una perspectiva clínica, la acromegalia requiere un enfoque multidisciplinario (ver “Manejo de la acromegalia”) que involucre endocrinólogos, neurocirujanos, radiólogos, cardiólogos, oftalmólogos y otros especialistas^1,2. Además de las manifestaciones somáticas características, la acromegalia puede ocasionar un impacto psicosocial considerable, que con frecuencia es subestimado en la práctica clínica. Las alteraciones progresivas en la imagen corporal pueden afectar negativamente la autoestima, favorecer sentimientos de estigmatización y aislamiento social, y contribuir al desarrollo de síntomas depresivos o ansiedad ^4,13 . Estas repercusiones en la salud mental refuerzan la importancia de adoptar un abordaje integral que contemple no solo el control hormonal y de comorbilidades físicas, sino también el bienestar psicológico del paciente.