
Влияние внутреннего подтипа на эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при распространенном HR+/HER2- РМЖ
Резюме
В 2024 г. в журнале «Современная онкология» опубликован новый обзор, посвященный актуальным для клинической практики вопросам — как связаны между собой ИГХ и внутренние подтипы РМЖ и какова эффективность ЭТ и ингибиторов CDK4/6 при различных внутренних подтипах РМЖ1. В обзоре показано, что:
- Несовпадение ИГХ-фенотипов и внутренних подтипов РМЖ клинически и статистически значимо.
- Внутренние подтипы, полученные в результате генетического профилирования, могут значимо влиять на результаты выживаемости и выступают в качестве отдельного прогностического фактора.
- Пациенты с HER2-E, люминальными А и В подтипами выигрывают при добавлении рибоциклиба к эндокринотерапии с точки зрения увеличения медианы ВБП, ЧОО и медианы ОВ.
- Рибоциклиб демонстрирует особенно значимое преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО при подтипе HER2-E, при этом снижение риска прогрессирования или смерти является наибольшим среди остальных подтипов.
- Рибоциклиб может направлять изменение внутреннего подтипа опухоли в процессе метастазирования, от более агрессивных к менее агрессивным подтипам (например часть люминальных В опухолей станут люминальными А, а часть HER2-E – люминальными В).
Введение
В рутинной клинической практике традиционно используют иммуногистохимическую (ИГХ) классификацию рака молочной железы (РМЖ), основанную на анализе уровня экспрессии маркера пролиферации клеток Ki-67, рецепторов гормонов эстрогена (ER) и прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2). Классификация опухолей, основанная на сочетании этих признаков, является основой для определения тактики лечения пациента. Однако научный прогресс не стоит на месте, и генетические исследования различных типов опухолей привели к лучшему пониманию их биологических особенностей. Определение экспрессии множества маркерных генов, ответственных за пролиферацию опухолевой клетки, позволило выделить внутренние (в международной литературе — intrinsic) подтипы РМЖ. Оказалось, что новая классификация имеет большое клиническое значение, и опухоли, относящиеся к разным внутренним подтипам, по‑разному реагируют на рекомендованные опции лечения.
В 2024 г. в журнале «Современная онкология» опубликован новый обзор, посвященный актуальным для клинической практики вопросам — как связаны между собой ИГХ и внутренние подтипы РМЖ и какова эффективность эндокринной терапии (ЭТ) и ингибиторов CDK4/6 при различных внутренних подтипах РМЖ1. Авторы обзора, ведущие российские онкологи из МКНЦ им. А.С. Логинова, обобщив результаты научных публикаций и клинических исследований, дают максимально полное представление о современных ответах на эти вопросы. Ниже приведены ключевые моменты обзора.
Внутренние подтипы РМЖ
В данном разделе авторы рассматривают способы определения ИГХ и внутренних подтипов РМЖ и соотношение между ними. Особое внимание уделяется HER2-Е, или HER2-обогащенному, подтипу.
Эффективность эндокринотерапии при HR+/HER2- HER2-E подтипе РМЖ
В данном разделе авторы суммируют литературные данные об эффективности тамоксифена, летрозола ± лапатиниб, экземестана ± эверолимус, ингибиторов ароматазы в зависимости от внутреннего подтипа РМЖ.
Эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при HR+/HER2- HER2-E подтипе РМЖ
Следующий раздел обзора посвящен применению рибоциклиба и палбоциклиба у больных с различными внутренними подтипами РМЖ. Особое внимание уделено HER2-E подтипу, при котором моноЭТ значительно менее эффективна.
В обзоре суммированы результаты исследований палбоциклиба (PALOMA-2, -3) и рибоциклиба (объединенный анализ MONALEESA), которые показывают, что при HER2-E подтипе РМЖ только рибоциклиб продемонстрировал значимый положительный эффект в отношении ВБП (рис. 1), ОВ и ЧОО.
Рисунок 1. Разница в ВБП (мес.) в зависимости от внутреннего подтипа: а – в исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3; b – в объединенном анализе MONALEES1,2,3,4.

С помощью ретроспективной оценки эффективности добавления палбоциклиба к эндокринотерапии в отношении ВБП по результатам исследований PALOMA-2 и PALOMA-3 установлено, что ни в HER2-E, ни в базальноподобном подтипе не выявлено достоверных различий между группами1.
Данные из реальной клинической практики также указывают на преимущество рибоциклиба перед палбоциклибом/абемациклибом у пациентов с HER2-E подтипом РМЖ (рис. 2).
Рисунок 2. Медиана ВБП и ЧОО при терапии палбоциклибом/абемациклибом и рибоциклибом для подтипов: a – люминального А; b – люминального В; c – HER2-E1.

Что оценивать – первичный очаг или метастаз?
В последнем разделе обзора авторы рассматривают проблему изменения внутреннего подтипа опухоли в процессе метастазирования, которое при стандартном развитии болезни обычно приводит к переходу в более агрессивный подтип. Приводятся результаты исследований, показывающие, что применение рибоциклиба позволяет направить этот процесс в благоприятную сторону — от более агрессивного к менее агрессивному подтипу (рис. 3).
Рисунок 3. Схематичное отражение эффекта рибоциклиба на изменение биологии опухоли. Рибоциклиб, вероятно, индуцирует переход к менее агрессивному люминальному подтипу1,5.

Список сокращений
ВБП — выживаемость без признаков прогрессирования;
ИГХ — иммуногистохимия;
ОВ — общая выживаемость;
ЧОО — частота объективного ответа;
ЭТ — эндокринная терапия.

Список литературы
- Гречухина К.С., Филоненко Д.А., Сухова М.В., Жукова Л.Г. Влияние внутреннего подтипа на эффективность терапии ингибиторами CDK4/6 при распространенном HR+/HER2раке молочной железы // Современная онкология. - 2024. - Т. 26. - №2. - C. 182-189. doi: 10.26442/18151434.2024.2.202748.
- Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, et al. Correlative Biomarker Analysis of Intrinsic Subtypes and Efficacy Across the MONALEESA Phase III Studies. J Clin Oncol. 2021;39(13):1458-67. doi: 10.1200/JCO.20.02977.
- Turner NC, Liu Y, Zhu Z, et al. Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(14):1169-78. doi: 10.1200/JCO.18.00925.
- Finn R, Liu Y, Martin M, et al. Abstract P2-09-10: Comprehensive gene expression biomarker analysis of CDK 4/6 and endocrine pathways from the PALOMA-2 study. Cancer Res. 2018;78:P2-09-10. doi: 10.1158/1538-7445.SABCS17-P2-09-10.
- Feng Y, Spezia M, Huang S, et al. Breast cancer development and progression: Risk factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes Dis. 2018;5(2):77-106. doi: 10.1016/j.gendis.2018.05.001.
11323015/RIB/web/12.24/0