Общая выживаемость пациентов с HR+ HER2− РМЖ, соответствующих критериям включения в исследования NATALEE и monarchE, в реальной клинической практике

Введение

Риск рецидива люминального HER2-негативного рака молочной железы сохраняется на протяжении длительного времени и зависит от ряда характеристик заболевания на момент постановки диагноза^1–4. К факторам риска относится поражение регионарных лимфоузлов, большой размер первичного очага, высокая степень злокачественности, повышенный индекс пролиферативной активности и др. Современные подходы к снижению риска рецидива включают назначение адъювантной химиотерапии, продленную гормонотерапию, добавление овариальной супрессии к гормонотерапии для пациенток в пременопаузе⁵. Однако несмотря на эти стратегии, риск остается высоким, и пациенты нуждаются в интенсификации адъювантной терапии.

В новом французском исследовании используются данные реальной клинической практики за 10-летний диагностический период (2005–2015) с целью определения доли пациенток с HR+ HER2− ранним РМЖ, потенциально подходящих для адъювантной терапии рибоциклибом или абемациклибом, и оценки долгосрочного прогноза для таких пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение критериев включения пациентов в исследования NATALEE и monarchE^6,7

Распространенность пациенток «высокого риска» согласно критериям включения в исследования NATALEE и monarchE

По данным Реестра РМЖ и гинекологических заболеваний Кот-д'Ор (Франция) 4675 пациенток проходили лечение в период с 2005 по 2015 год, из них 3103 пациентки лечились от HR+ HER2− раннего РМЖ⁸:

• 34,4% (1068/3103) пациенткам могла быть назначена адъювантная терапия рибоциклибом в соответствии с критериями включения в исследование NATALEE,
• 14,2% (440/3103) пациенткам мог быть назначен абемациклиб в адъювантном режиме в соответствии с критериями включения в исследование monarchE, и
• 65,5% (2031/3103) пациенток не соответствовали критериям включения ни в одно из исследований и не могли бы претендовать на назначение ингибиторов CDK4/6.

Среди пациенток, имевших право на рибоциклиб:

• 9% (n = 279) имели стадию III;
• 10,2% (n = 317) имели стадию IIB;
• 12,4% (n = 384) имели стадию IIA с вовлечением по крайней мере одного лимфатического узла;
• 2,8% (n = 88) имели стадию IIA без вовлечения лимфатических узлов, но со степенью злокачественности G3 (n = 55) или G2 и Ki67 ≥20% (n = 33).

Среди пациенток, имевших право на абемациклиб:

• 9% (n = 279) имели ≥4 пораженных лимфатических узла (≥pN2 стадии);
• 9% (n = 279) имели ≥4 пораженных лимфатических узла (≥pN2 стадии).

Клинико-патологические характеристики пациенток, соответствующих критериям исследований NATALEE и monarchE

Пациентки, подходящие для терапии рибоциклибом и абемациклибом по сравнению с теми, кто не соответствовал критериям включения в NATALEE и monarchE, при постановке диагноза чаще имели поражение подмышечных лимфоузлов (32,5% и 50,8% против 2,7%), более высокие стадии заболевания и степень злокачественности G3 (23,5% и 44,8% против 5,4%). Они также чаще подвергались мастэктомии (52,3% и 68,4% против 19,9%) и удалению подмышечных лимфоузлов (62,3% и 80,9% против 22,8%). Различия в возрасте, статусе менопаузы и экспрессии рецепторов прогестерона между группами подходящими и неподходящими для адъювантного назначения абемациклиба оказались незначимыми. 

При этом для группы, подходящей для адъювантного назначения рибоциклиба, было характерно значимо большее число пременопаузальных женщин (29,0% против 25,3%) и опухолей с отрицательной экспрессией прогестерона (15,0% против 12,4%) по сравнению с группой, не соответствующей критериям включения в NATALEE. Большинство пациенток (89,1%), соответствующих критериям NATALEE, имели положительный статус поражения лимфоузлов. Среди пациенток с отрицательным статусом лимфоузлов только 10,9% соответствовали критериям NATALEE.

Адъювантная терапия, соответствующих критериям исследований NATALEE и monarchE

В соответствии с более высоким риском рецидива, пациентки, соответствующие критериям исследований NATALEE и monarchE чаще получали адъювантную или неоадъювантную ХТ (67,9% и 78,3% против 14,3%). В этой реальной популяции высокого риска не получали (нео)адъювантную ХТ 21,7% пациенток, которые в настоящее время имеют право на адъювантный абемациклиб, и 32,1% пациенток, которые в настоящее время имеют право на адъювантный рибоциклиб. Большая часть популяции высокого риска с положительным статусом поражения лимфоузлов получала также (нео)адъювантную ЭТ (96,2% и 96,1% против 73,7%). В связи с более высокой опухолевой нагрузкой и поражением подмышечных лимфоузлов пациентки, имевшие право на адъювантную терапию рибоциклибом и абемациклибом, почти во всех случаях получали также адъювантную лучевую терапию (91,4% и 94,7% против 84,2%).

Долгосрочные результаты лечения пациенток, соответствующих критериям исследования monarchE

Долгосрочные результаты лечения оценивали по общей выживаемости (ОВ) через 10 лет наблюдения среди пациенток, которые соответствовали критериям исследования monarchE, по сравнению с пациентками без каких‑либо показаний к такой терапии. Кроме того, ОВ была проанализирована в зависимости от уровня поражения лимфатических узлов.
Пациентки «высокого риска» имели плохой прогноз, со значительно худшей 10-летней ОВ (60,6%; 95% ДИ: 55,7–65,1) по сравнению с пациентками, не соответствующими критериям monarchE (84,9%; 95% ДИ: 83,4–86,3) (рис. 1A).

Кривые ОВ для четырёх групп по статусу лимфоузлов значимо различались (p<0,0001), а 10-летняя ОВ варьировала от 53,9% (95% ДИ: 47,6–59,7) у пациентов с N2–3 до 86,5% (95%ДИ: 84,9–88,0) у пациентов, не соответствующих критериям monarchE(рис. 1Б), что подчеркивает прогностическое значение статуса поражения подмышечных лимфатических узлов.

Рисунок 1. Оценка общей выживаемости (ОВ) у пациентов, соответствующим критериям включения в monarchE (А) с разным уровнем поражения лимфатических узлов (Б).

Долгосрочные результаты лечения пациенток, соответствующих критериям NATALEE

У пациенток, соответствующих критериям NATALEE, по сравнению с пациентками, наблюдались аналогичные тенденции, как и в случае с абемациклибом.

У пациенток, соответствующих критериям NATALEE, 10-летняя ОВ была хуже: 71,3% (95% ДИ: 68,4–74,0) против 86,9% (95% ДИ: 85,2–88,3), p<0,0001 (рис. 2A).

ОВ была проанализирована также в зависимости от статуса лимфатических узлов (N+ или N0). Для этого пациентки были разделены на соответствующих критериям NATALEE с поражением подмышечных лимфатических узлов (N+) и без него (N0) и сравнивались с пациентками N0, не соответствующими критериям NATALEE. Кривые Каплана-Майера для этих трёх групп значимо различались (p<0,0001), хотя 10-летняя ОВ пациенток, соответствующих критериям NATALEE, не различалась значимо между группами N+ и N0: 71% (95% ДИ: 67,9–73,9) против 73,9% (95% ДИ: 64,4–81,1) (рис. 2Б).

Дополнительно была проанализирована долгосрочная ОВ у пациенток N+, которым соответствовали одновременно критериям NATALEEи monarchE, в сравнении с пациентками, соответствовали только критериям NATALEE, и с пациентками, которым не соответствовали критериям ни одного из исследований. 10-летняя ОВ значимо различалась в этих трех популяциях: 60,2% (95% ДИ: 55,3–64,8) против 78,9% (95% ДИ: 75,4–82,0) против 86,8% (95% ДИ: 85,2–88,3) соответственно; p < 0,0001 (рис. 3).

Заключение

Французское исследование данных РКП дает понимание реальной распространенности, клинико-патологических характеристик и долгосрочного прогноза для пациенток с HR+ HER2− ранним РМЖ, которые теперь имеют право на адъювантную терапию ингибиторами CDK4/6 рибоциклибом и абемациклибом. Долгосрочные результаты лечения, оценённые по 10-летней ОВ, подтверждают прогностическую значимость критериев «высокого риска», использованных для включения пациентов в клинические исследования NATALEE и monarchE.

Рисунок 3. Оценка общей выживаемости (ОВ) у пациентов, соответствующим критериям включения в NATALEE и monarchE

Список сокращений

*NATALEE — открытое сравнительное исследование III фазы (n = 5101), проводимое с целью оценки эффективности и переносимости комбинации рибоциклиба (400 мг в сутки, 21 день прием, 7 дней перерыв; продолжительность приема 3 года) и ИА (летрозол или анастрозол; продолжительность приема не менее 5 лет) по сравнению с монотерапией ИА. Первичная конечная точка достигнута: 3-летняя выживаемость без инвазивного заболевания (ВБИЗ) составила 90,7% vs 87,6% (ОР 0,749 (95%ДИ 0,628–0,892), p 0,0006)9; 4-летняя ВБИЗ 88,5% vs 83,6% (ОР 0,715; 95%ДИ 0,69–0,84, p<0,0001)¹⁰.

**monarchE — открытое сравнительное исследование III фазы (n = 5637), проводимое с целью оценки эффективности и переносимости комбинации абемациклиба + ЭТ по сравнению с моноЭТ. Первичная конечная точка достигнута: комбинация абемациклиб + ЭТ продемонстрировала статистически значимое улучшение ВБИЗ по сравнению с моноЭТ: ОР 0,680 (95% ДИ: 0,599–0,772); номинальный P < 0,001; медиана наблюдения 54 мес.⁴

HR+ HER2 — РМЖ — положительный по гормональным рецепторам и отрицательный по человеческому рецептору эпидермального фактора роста 2 типа рак молочной железы; ИА — нестероидный ингибитор ароматазы; ДИ — доверительный интервал; ОВ — общая выживаемость; ОР — отношение рисков; ЭТ — эндокринная терапия.

Препарат рибоциклиб не зарегистрирован в РФ для лечения раннего рака молочной железы. Данная информация носит научный характер в целях обмена научной информацией и не является способом продвижения фармацевтического продукта.