NATALEE: РКИ III фазы для изучения эффективности и безопасности комбинации рибоциклиба с ингибитором ароматазы для адъювантной терапии HR+ HER2 − РМЖ II–III стадии

Исходные характеристики пациентов

Набор в исследование проходил в период с января 2019 г. по апрель 2021 г. Ключевые исходные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов

Оценка эффективности

Первичная конечная точка - выживаемость без инвазивного заболевания (ВБИЗ)

В исследовании NATALEE рибоциклиб в комбинации с НСИА продемонстрировал статистически значимое преимущество в выживаемости без признаков инвазивного заболевания (ВБИЗ) по сравнению с терапией только НСИА в широкой популяции пациентов с HR+ HER2 − РМЖ (рис. 3).

На момент окончания сбора данных (25 мая 2025 г.) все пациенты, рандомизированные в группу рибоциклиба + ИА (n = 2549), прекратили получение рибоциклиба. Из них 62,8% (n = 1600) пациентов завершили 3-летний курс рибоциклиба, а 20,0% (n = 511) пациентов прекратили прием рибоциклиба досрочно из-за нежелательных явлений (НЯ). Медиана наблюдения для ВБИЗ составила 55,4 месяца (рисунок 2)⁸.

Рисунок 2. Распределение пациентов на момент проведения анализа (дата среза данных 25.05.2025)⁸

По результатам 5-летнего анализа ВБИЗ пациенты в группе рибоциклиба + ИА продолжили получать значительное преимущество по сравнению с пациентами в группе только ИА: абсолютное улучшение ВБИЗ через 3 года составляло 2,7%, а через 5 лет — уже 4,5%; снижение риска рецидива на 28,4% (рис. 3). Этот результат является статистически значимым: ОР 0,716 (95 % ДИ 0,618–0,829, p < 0,0001)^4,8.

Рисунок 3. Выживаемость без признаков инвазивного заболевания в общей популяции пациентов в 5-летнем анализе исследования NATALEE

Улучшение ВБИЗ у пациентов, принимавших рибоциклиб, наблюдалось во всех исследованных подгруппах (рис. 4), в том числе с разным статусом поражения лимфоузлов (абсолютное улучшение ВБИЗ через 5 лет: в подгруппе N0–5,7%, в подгруппе N1-N3–4,4%) и разной стадией заболевания (стадия II−3,7%, стадия III−5,6%) (рис. 4–6)⁸.

Рисунок 4. Подгрупповой анализ выживаемости без признаков инвазивного заболевания в 5-летнем анализе исследования NATALEE⁸

Рисунок 5. Выживаемость без признаков инвазивного заболевания у пациентов с II и III стадией⁸

Рисунок 6. Выживаемость без признаков инвазивного заболевания при разном уровне поражения лимфоузлов⁸

Вторичные конечные точки − выживаемость без отдаленных метастазов (ВБОМ) и общая выживаемость (ОВ)

Кроме того, рибоциклиб + ИА по сравнению с монотерапией ИА продемонстрировал улучшение выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ). В отношение общей выживаемости (ОВ) сохранялась тенденция к увеличению ОВ, однако данные еще не считаются зрелыми (рис. 7)⁸.

Рисунок 7. Выживаемость без отдаленных метастазов и общая выживаемость в общей популяции пациентов в 5-летнем анализе исследования NATALEE

Подгрупповой анализ ВБОМ продемонстрировал, что терапия рибоциклибом + ИА снижала риск отдаленных рецидивов у пациентов с HR+ HER2− ранним РМЖ, включая пациентов с заболеванием N0 высокого риска⁶. Преимущества в общей популяции и в ключевых клинически значимых подгруппах пациентов сохранялись после завершения запланированной 3-летней терапии рибоциклибом. Во всех подгруппах абсолютная польза от терапии рибоциклибом + ИА по сравнению с терапией только ИА увеличилась с течением времени (по мере накопления наблюдений с 3 до 4 лет)⁶.

В группе терапии рибоциклибом + ИА по сравнению с группой терапии только ИА через 4 года наблюдения улучшение ВБОМ происходило независимо от анатомической стадии РМЖ (табл. 2). С течением времени разница во ВБОМ между вариантами терапии увеличивалась⁶.

Таблица 2. Анализ ВБОМ в зависимости от стадии заболевания в исследовании NATALEE (4-летние данные)⁶

Таблица 3. Анализ ВБОМ в зависимости от статуса поражения лимфоузлов в исследовании NATALEE

Терапия рибоциклибом + ИА привела к улучшению ВБОМ по сравнению с терапией только ИА у пациентов независимо от статуса менопаузы, Ki67, возраста и продолжительности предшествующей ЭТ с увеличением абсолютных 4-летних показателей по сравнению с 3-летними данными (табл. 4). Для всех подгрупп, за исключением пациентов, получавших предшествующую эндокринную терапию более 12 недель, улучшение ВБОМ было статистически достоверным⁶.

Таблица 4. Анализ ВБОМ в клинически значимых подгруппах пациентов в исследовании NATALEE (4-летние данные)⁶

^aВключая мужчин.

Переносимость терапии

Основные НЯ включали нейтропению и повышение печеночных ферментов (табл. 7)^1,5,7.

Таблица 7. Переносимость терапии

НЯ привели к снижению дозы рибоциклиба у 22,8% пациентов (14,6% - из-за нейтропении; 2,6% - из-за повышения АЛТ/АСТ). Медиана относительной интенсивности дозы рибоциклиба составила 94%.

Досрочное прекращение лечения рибоциклибом из-за НЯ потребовалось 20,0% пациентов (8,9% из-за повышения АЛТ/АСТ).

Анализ ВБИЗ показал, что снижение дозы рибоциклиба из-за НЯ не повлияло на эффективность лечения независимо от того, сколько времени прошло после начала лечения до редукции дозы (рис. 8)⁷.

Рисунок 8. Выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБИЗ) у пациентов, принимавших рибоциклиб в полной дозе (400 мг) и с редукцией дозы⁵

Список сокращений

ЭТ — эндокринная терапия;
л/у — лимфоузлы;
ХТ — химиотерапия;
ОВ — общая выживаемость;
ВБИЗ — выживаемость без признаков инвазивного заболевания;
ВБОМ — выживаемость без отдаленных метастазов;
ДИ — доверительный интервал;
ИА, НСИА — нестероидный ингибитор ароматазы;
ОР — отношение рисков.

*NATALEE — открытое сравнительное исследование III фазы (n = 5101), проводимое с целью оценки эффективности и переносимости комбинации рибоциклиба (400 мг в сутки, 21 день прием, 7 дней перерыв; продолжительность приема 3 года) и НСИА (летрозол или анастрозол; продолжительность приема не менее 5 лет) по сравнению с монотерапией НСИА. Первичная конечная точка достигнута: ВБИЗ через 3 года 90,7% vs 87,6% (ОР 0,749 (95%ДИ 0,628–0,892), p<0,0006).

Препарат рибоциклиб в комбинации с ингибитором ароматазы показан к применению для адъювантной терапии взрослых пациентов с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) ранним раком молочной железы III стадии или II стадии с высоким риском рецидива⁹.