Image
Tumor-agnostic терапия BRAF-позитивных опухолей основные понятия и распространенность мутаций BRAF

Tumor-agnostic терапия BRAF-позитивных опухолей: основные понятия и распространенность мутаций BRAF

Персонализированная противоопухолевая терапия на основе анализа мишеней

Персонализированная противоопухолевая терапия, основанная на анализе мишеней, — tumor-agnostic — это новая модель, подразумевающая воздействие препарата на определенные генетические аберрации или молекулярные маркеры опухоли независимо от ее локализации [1].

Подход «tumor-agnostic» в онкологии [2–5]

Image
icon-01.01

Прецизионная терапия в онкологии базируется на молекулярно-генетических характеристиках опухоли и часто не зависит от ее гистотипа и локализации.

Image
icon-02.png

Такой подход «генетическая альтерация — лекарство» в лечении злокачественных новообразований называют «tumor-agnostic» и используют в том числе в терапии BRAF-позитивных опухолей.

Image
icon-03

Не все опухоли различных гистологических типов с одной и той же мутацией одинаково отвечают на терапию направленного действия (анти-BRAF/MEK и др.).

Image
icon-04

Клинические исследования с дизайном по типу «tumor-agnostic», так называемые «корзинные» исследования, разработаны для изучения эффективности данного лечебного подхода и повышают его доступность для онкологических пациентов с редкими драйверными мутациями.

Обоснование выбора сигнального пути MAPK в качестве мишени при лечении рака

Image
icon-05

Гиперактивация сигнального пути PI3K/MAPK запускает рост и размножение опухолевых клеток примерно в 30% случаев рака [6].

Image
icon-06

Нарушения сигнального пути могут быть вызваны генетическими изменениями различных его компонентов, чаще всего белков BRAF и RAS [6,7].

Image
Обоснование выбора сигнального пути MAPK в качестве мишени при лечении рака

Примечание.

Онкогены меланомы и онкосупрессоры выделены оранжевым цветом.

BAD — BCL2-ассоциированный агонист клеточной гибели; CDKN2A — ингибитор циклин-зависимой киназы 2A; COT — онкоген рака щитовидной железы Осака; ERK — киназа, регулируемая внеклеточными сигналами; GEF — фактор обмена гуаниновых нуклеотидов; GSK-3β — киназа гликогенсинтазы-3-бета; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; MITF — меланоцит-индуцирующий фактор транскрипции; Mnk1 — киназа 1, взаимодействующая с митоген-активируемой протеинкиназой; mTOR — механистическая мишень рапамицина; NF1 — нейрофибромин 1; PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа; PIP3 — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат; PTEN — гомолог фосфатазы и тензина; RSK — рибосомная S6-киназа; РТК — рецепторные тирозинкиназы; SCF — фактор роста стволовых клеток.

Рисунок заимствован из публикации под ред. Sullivan RJ. BRAF Targets in Melanoma: Biological Mechanisms, Resistance, and Drug Discovery. г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York; 2015.

Мутации BRAF V600

Мутации BRAF V600 были зарегистрированы в широком спектре солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований с частотой

Image
Мутации BRAF V600

Многие из этих онкологических заболеваний встречаются редко и имеют ограниченные возможности лечения.

≈ — Примерно

Частота встречаемости мутации BRAF V600 при различных солидных опухолях

Image
Частота встречаемости мутации BRAF V600 при различных солидных опухолях

Распространенность мутаций BRAF V600

Наиболее часто среди мутаций BRAF V600 встречается вариант V600E. Предполагается, что другие типы мутаций BRAF V600 также чувствительны к ингибиторам BRAF + MEK.

Image
Распространенность мутаций BRAF V600

Редкие мутации с различной частотой в разных видах опухолей

Image
Редкие мутации с различной частотой в разных видах опухолей

Список литературы

  1. Looney A.M. и соавт. Nat Rev Drug Discov. 2020;19:383–384.
  2. Daniele Lavacchi. Tumor-Agnostic Treatment for Cancer: When How is Better than Where. Clinical Drug Investigation (2020) 40:519–527.
  3. Michael Offin. Tumor-Agnostic Drug Development. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23; 38: 184–18.
  4. Ottavia Bernocchi. Tumor Type Agnostic Therapy Carrying BRAF Mutation: Case Reports and Review of Literature. Pharmaceuticals 2021, 14, 159.
  5. Laura Croce. The multifaceted anti-cancer effects of BRAF-inhibitors. Oncotarget. 2019 Nov 12; 10(61): 6623–6640.
  6. Chavda J., Bhatt H. Eur J Med Chem. 2020; 206:112675.
  7. Braicu C. и соавт. Cancers. 2019;11:1618.
  8. Turski M.L. и соавт. Mol Cancer Ther. 2016;15:533-547.
  9. Pratilas C. и соавт. Curr Top Microbiol Immunol. 2012;355:82–98.

694138/ONCO/DIG/08.23/0