C3-гломерулопатия (C3ГП) представляет собой хроническое редкое заболевание почек, характеризующееся нарушением системы комплемента и отложением фракции C3 в биоптате почечной ткани. Это состояние включает два подтипа: болезнь плотных депозитов (БПД) и С3-гломерулонефрит (C3ГН), различающиеся по локализации отложений C3b, обнаруживаемых при электронной микроскопии.

Image

Мировая распространенность С3ГП составляет
2–3 случая на миллион.

Image

Показатели распространенности варьируются
от 5 случаев на миллион в США.

Image

До 140 случаев на миллион в Европе
(например, на Кипре¹).

Image

Не отмечается значимых различий в частоте
заболеваемости между мужчинами и женщинами^{1, 2}.

Регуляция альтернативного пути активации комплемента занимает ключевое местов патогенезе C3ГП. Более 90% случаев связаны с патологией его механизма действия в жидкой фазе и гликокаликсе, покрывающем поры эндотелия клубочков. Эти нарушения могут привести к устойчивой активации компонента C3 и отложению C3b в базальной мембране. Фактор В способствует формированию С3-конвертазы и, в конечном итоге, С5-конвертазы. Активация комплемента порождает два мощных анафилатоксина: C3a и C5a¹.
Эти компоненты обладают широким спектром физиологических воздействий, схожих с теми, которые реализуются при аллергической реакции немедленного типа. Часто причиной С3ГП являются моноклональные гаммапатии.

Схема 1. C-нефритические факторы¹⁷.

Image

Нефритический фактор (C3NeF), стабилизируя С3-конвертазу, усиливает протеолиз молекулы C3 альтернативного пути комплемента. При физиологических условиях конвертаза C3 разлагает молекулу C3 на C3a и C3b. Когда C3NeF связывается с С3-конвертазой, он препятствует ее диссоциации, продлевая ее активность и увеличивая протеолиз C3с последующим депонированием C3b⁴.

Клинико-патологические проявления:

C3ГН характеризуется более выраженными поражениями сосудов и гистологическими признаками хронических состояний, таких как гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. В случае БПД вероятнее обнаружение полулунных образований⁵.

БПД:

Image

• Мезангиальные и внутримембранные, протяженные, электронноплотные, осмофильные отложения^6—8.
• Наблюдается у 33% пациентов с С3ГП¹.

С3ГН:

Image

• Мезангиальные, субэндотелиальные, субэпителиальные и (или) внутримембранные отложения^6—8.
• Ультраструктуральные характеристики менее выражены⁸.
• Наблюдается у 66% пациентов с С3ГП¹.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика БПД и С3ГН¹⁷.

Image

Диагностика C3ГП базируется на всесторонней оценке данных, полученных при биопсии почечной ткани, включая клинические, серологические и генетические показатели¹¹. Она может быть осуществлена при наличии постоянной протеинурии > 500 мг/сутки, сниженной СКФ и/или необъяснимой гипертензии и гематурии¹.

Основные показания к выполнению биопсии почки¹⁸:

Image

Стойкая протеинурия и (или) гематурия после исключения других причин нефритического синдрома (острый, быстропрогрессирующий, хронический).

Image

Нефротический синдром.

Image

Снижение СКФ необъяснимое при клиническом исследовании (острое или хроническое).

Image

Уточнение характера поражения почек при системных заболеваниях (множественная миелома, AL-амилоидоз, АА-амилоидоз, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, системный васкулит и др.).

По результатам биопсии почек могут быть проведены световая микроскопия, иммунофлюоресцентная микроскопия (ИФА) и электронная микроскопия. Наиболее показательной с точки зрения подтверждения диагноза может служить биопсия с ИФА.

Image

Световая микроскопия¹⁰

Image

• Результаты отличаются разнообразием. Световая микроскопия не отличается специфичностью — часто не представляется возможным сформировать однозначное заключение.
• Имеются мезангиальные и эндокапиллярные пролиферативные поражения, а также полулунные и мембранопролиферативные¹.

ИФА¹⁰

Image

• Яркое окрашивание компонента комплемента C3 более чем на два порядка по сравнению с любым другим иммунным реагентом.

Электронная микроскопия¹⁰

Image

• Электронно-плотные отложения в мезангии вдоль ГБМ.
• Необходима электронная микроскопия для однозначного определения БПД и C3ГН¹.

Цели терапии C3ГП являются многогранными и включают в себя:

• контроль воспаления;
• сохранение почечной функции;
• предотвращение прогрессирования хронического заболевания почек.

Основные критерии эффективности терапии гломерулонефрита¹⁹:

• полная ремиссия: протеинурия < 300 мг/сут;
• частичная ремиссия: снижение суточной протеинурии больше чем на 50% от исходного уровня или снижение ее абсолютного значения менее 3,5 г/сут;
• рецидив: вновь возникшая протеинурия более 3,5 г/сут после полной ремиссии или нарастание после частичной ремиссии.

Схема 2. Краткий алгоритм лечения С3ГП, согласно KDIGO^{1, 14, 20}.

Image

Существует недостаток эффективных методов лечения C3ГП, что создает невыполненную потребность в этой области. При трансплантации почек и плазмотерапии высокая частота рецидивов и отторжений трансплантатов представляют серьезную проблему. Действующие методы лечения не изменяют ход заболевания, представлены неспецифическими подходами, такими как антигипертензивные препараты и широкий спектр иммунодепрессантов. Согласно данным клинических исследований, С3ГП имеет тенденцию к прогрессированию и демонстрирует вариабельный ответ на системную терапию, влияющую на иммуновоспалительный процесс.
Отдельно стоит отметить, что консервативная терапия демонстрирует худшие исходы по сравнению с иммунодепрессантами: удвоение уровня креатинина в сыворотке крови или почечная недостаточность¹⁶.

К сожалению, применение ингибиторов фракции С5 не показало убедительных результатов в их эффективности. Важно блокировать активацию альтернативного пути комплемента — то есть необходимо наиболее проксимальное действие для подавления амплификационной петли, в рамках которой реализуется синтез фракции С3b — причины С3ГП. Текущие рекомендации по лечению опираются на экспертное мнение. Поэтому в данный момент требуются новые методы лечения для устранения симптомов заболевания и замедления прогрессирования С3ГП. Одним из таких методов может быть патогенетическая терапия, блокирующая активацию комплемента^{1, 13, 14}.

Прогноз и перспективы в управлении течения пациентов

Чаще характерно медленное прогрессирование C3ГН. БПД проявляется остро (с прогрессирующей гломерулонефритом) у молодых пациентов, что увеличивает вероятность развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Схема 3. Анализ выживаемости почек методом кривой Каплана-Мейера в зависимости от типа С3Г⁵.

Несмотря на применение нефропротективной и иммуносупрессивной терапии:

Image

41% взрослых пациентов с БПД и 30,3% пациентов с С3ГН достигли диализ-потребной хронической почечной недостаточности в течение 10–12 лет.

Image

Прогноз заболевания, начавшегося в детском возрасте, также тревожный — у 50% детей с БПД развилась диализ-потребная хроническая почечная недостаточность в течение 10 лет, при этом нефропротективная терапия, как правило, не уменьшает уровень протеинурии у детей.

Image

После трансплантации возможны рецидивы и потеря аллотрансплантата, что отмечается в 50% случаев при БПД и в 75% случаев при C3ГН.

Image

Частые рецидивы заставляют искать оптимальные стратегии лечения, учитывая высокие затраты на лечение и увеличение числа нетрудоспособных молодых людей в обществе^{5, 12}. На текущий момент активно разрабатываются новые комплемент- блокирующие лекарственные препараты, что вселяет оптимизм в устойчивом достижении ремиссии при С3ГП.

Тяжелый характер воспалительного поражения почек с разнообразной этиологией и серьезным прогнозом характеризует С3ГП.

Image

Лечащему врачу важно корректно подтвердить диагноз (как морфологически, так и с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии) и своевременно назначить релевантную терапию, так как С3ГП может быстро прогрессировать до тяжелой почечной недостаточности.

Image

Улучшение диагностики для оптимизации лечения тесно связано с дальнейшим изучением механизмов развития этого заболевания.

Image

Эффективная стратегия ведения пациентов с этими редкими и прогностически неблагоприятными заболеваниями зависит от тесной экспертной коллаборации между нефрологами, иммунологами, патологами и другими специалистами.

Image

Исключительная редкость и сложность патологии C3ГП подчеркивают важность совместной работы и обмена экспертным опытом для своевременной диагностики и лечения пациентов¹⁵.

C3ГП — C3-гломерулопатия;
БПД — болезнь плотных депозитов;
С3ГН — С3-гломерулонефрит;
тХБП — терминальная хроническая болезнь почек;
СД — сахарный диабет;
СКФ — скорость клубочковой фильтрации;
ИФА — иммуноферментный анализ;
ГБМ — гломерулярная базальная мембрана;
иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента;
БРА — блокатор рецепторов ангиотензина;
ММФ — микофенолат мофетила;
ГКС — глюкокортикостероид;
ЦФ — циклофосфамид;
СПБ — суточная потеря белка;
C3G — С3-гломерулопатия;
В/В — внутривенно;
MASP2 — 2-я маннан-связывающая лектин-серинпротеаза;
aHuS — атипичный гемолитико-уремический синдром;
C4BP — C4b-связывающий белок;
C5aR1 — 1-й рецептор комплемента C5a;
CD46 — кластер дифференциации 46;
CR1 — 1-й тип рецептора комплемента;
CR2 — 2-й тип рецептора комплемента;
DAF — фактор ускорения распада комплемента;
FH — фактор H;
MASP — маннан-связывающая лектин-серинпротеаза;
MBL — маннозосвязывающий лектин;
PNH — пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

* Результаты клинических исследований оказались неоптимальными, и «Алексион» решил прекратить разработку ALXN2040
для лечения C3G.

1. Smith RJH et al. Nat Rev Nephrol. 2019;15:129-143.
2. Доступ по ссылке: https://rarediseases.org/rare-diseases/c3-glomerulopathy-dense-deposit-d... Дата последнего доступа: 14.12.2023.
3. Caravaca-Fontán F, et al. Nephron 2020;144(6):272–80.
4. Corvillo F, López-Trascasa M. Acquired partial lipodystrophy and C3 glomerulopathy: Dysregulation of the complement system as a common pathogenic mechanism. Nefrologia (Engl Ed). 2018 May-Jun;38(3):258-266. English, Spanish. doi: 10.1016/j.nefro.2017.10.002. Epub 2017 Dec 24. PMID: 29279276.
5. Medjeral-Thomas et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(1):46-53.
6. Thomas S et al. Indian J Nephrol. 2014;24:339-48. 
7. D'Agati VD, Bomback AS. Kidney Int. 2012;82:379-81.
8. Barbour TD et al. Semin Nephrol 2013;33:493-507; микроснимки от Бэрбура и соавт.
9. Ito N et al. Clin Exp Nephrol 2017;21:541–551.
10. Sethi S et al. Kidney Int. 2009;75:952-960.
11. Schena FP, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(2):525.
12. Захарова Е.В., Зыкова А.С. С3 гломерулопатия: путь от световой микроскопии до таргетной терапии. Нефрология и диализ.
2023. 25(3):345-359. doi: 10.28996/2618-9801-2023-3-345-359.
13. Mastellos DC et al. Semin Hematol. 2018;55.
14. Goodship TH et al. Kidney Int. 2017;91(3):539-551.
15. Добронравов В.А., Смирнов А.В. Мембранопролиферативный гломерулонефрит в российской популяции // Терапевтический архив.
- 2018. - Т. 90. - №12. - C. 39-47. doi: 10.26442/00403660.2018.12.000007.
16. Ravindran A et al. Mayo Clin Proc. 2018;93(8):991–1008.
17. Viola A, Munari F, Sánchez-Rodríguez R, Scolaro T, Castegna A. The Metabolic Signature of Macrophage Responses. Front Immunol.
2019 Jul 3;10:1462. doi: 10.3389/fimmu.2019.01462. PMID: 31333642; PMCID: PMC6618143.
18. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек (ХБП)». Рубрикатор клинических рекомендаций. [Электронный ресурс].
URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/469_2 Last accessed January 2024.
19. Карунная А.В., Добронравов В.А. Ремиссии и прогрессирование С3-гломерулопатии. Терапевтический архив.2022;94(6):718–724.
20. KDIGO. Kidney Int 2021;100:S1–S276.