Обзор исследования RESPONSE

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности ингибитора JAK2 руксолитиниба (INC424) в сравнении с наилучшей доступной терапией у пациентов с истинной полицитемией (ИП) с резистентностью и/или непереносимостью гидроксикарбамида^1–3.

Ключевые выводы исследования

Терапия руксолитинибом:

• обеспечивает эффективный и длительный контроль гематокрита и сокращение размеров селезенки;
• позволяет эффективно контролировать симптомы опухолевой интоксикации^1–3.

Роль мутаций JAK2^1–3

• При мутациях JAK2 гиперактивация сигнального пути JAK/STAT в стволовых кроветворных клетках приводит к их неконтролируемой пролиферации и дифференцировке.
• Неконтролируемое деление — причина избыточного развития всех ростков кроветворения (панмиелоза).
• Известны семейные случаи МПЗ, при которых риск развития полицитемии повышается в 5–7 раз.
• Руксолитиниб — ингибитор JAK2, его терапевтический эффект достигается за счет подавления пролиферации опухолевых клеток и снижения продукции различных цитокинов.
   

Image

JAK2 — янус-киназа II типа; STAT — сигнальный белок и активатор транскрипции.

Руксолитиниб — терапевтическая опция для больных с резистентностью/непереносимостью гидроксимочевины^3–5

• Рекомендуемая стартовая доза зависит от уровня тромбоцитов: 10 мг два раза в сутки.
• Максимальная доза: 25 мг два раза в сутки.

Коррекция дозы по результатам оценки анализов крови⁴

Image

RESPONSE: открытое рандомизированное исследование III фазы³

Примечание.

ЛДТ — лучшая доступная терапия.

Ключевые критерии включения³

• Подтвержденный диагноз ИП.
• Наилучший эффект флеботомии достигается среди пациентов низкого риска на ранних стадиях болезни:
  - ≥ 2 флеботомии с интервалом ≥ 4 недель в течение 24 недель до скрининга;
  - ≥ 1 флеботомия в течение 16 скрининга, если уровень гематокрита на момент скрининга > 45%;
  - Спленомегалия ≥ 450 см³ по данным МРТ или КТ.

Ключевые критерии исключения³

• Нарушение функции печени⁶.
• Значимая инфекция, требующая лечения⁶.
• Активное злокачественное заболевание в предшествующие 5 лет (исключая некоторые виды рака кожи)⁶.
• Клинически значимая болезнь сердца⁷.

Первичная конечная точка³

Контроль гематокрита и ответ со стороны селезенки на 32-й неделе.

• Контроль гематокрита: отсутствие флеботомий с 8-й по 32-ю неделю, ≥ 1 флеботомия до 8-й недели.
• Ответ селезенки на лечение: уменьшение объема селезенки ≥ 35% по данным МРТ на 32-й неделе.
   

Характеристики исследуемой популяции (n = 222)

Image

Комбинированная первичная конечная точка^5,8

77% пациентов, получавших руксолитиниб, достигли ≥ 1 компонента первичной конечной точки.

Гематологический ответ^5,8

Значимо большее число пациентов, получавших руксолитиниб, достигло полного гематологического ответаa в сравнении с пациентами из группы ЛДТ⁵.

У 88,5% пациентов, достигших полного гематологического ответа на 32-й неделе, ответ сохранялся до 48-й недели⁸.

a. Полный гематологический ответ: отсутствие потребности в проведении флеботомии с 8-й по 32-ю неделю исследования, не более одной флеботомии с момента рандомизации до 8-й недели; число тромбоцитов ≤ 400 × 10⁹/л на 32-й неделе; лейкоциты ≤ 10 × 10⁹/л на 32-й неделе.

 

 

Image

Ответ по уровню гематокрита

Примечание.

RUX — руксолитиниб; NA — недоступно.

Ответ по уровню гематокрита: отсутствие потребности в проведении флеботомии с 8-й по 32-ю неделю исследования, не более одной флеботомии с момента рандомизации до 8-й недели.

Среди пациентов группы RUX, достигших ответа в отношении гематокрита, медиана потребности во флеботомии не достигнута.

Уровень лейкоцитов (р = 0,0198), начальная аллельная нагрузка JAK2V617F (p = 0,0159) и группа терапии (RUX vs ЛДТ; р < 0,0001) стали предикторами ответа по гематокриту.

Примечание.

Ответ по уроню гематокрита: отсутствие потребности в проведении флеботомии с 8-й по 32-ю неделю исследования, не более одной флеботомии с момента рандомизации до 8-й недели.

Объем селезенки и аллельная нагрузка JAK2^V617F снижались независимо от ответа по гематокриту.

На фоне терапии руксолитинибом 71,8% пациентов достигли уменьшения размеров селезенки^5,8

Уменьшение аллельной нагрузки JAK2^V617F

Около 30% пациентов с ИП могут достичь снижения уровня аллельной нагрузки JAK2V617F на фоне терапии руксолитинибом, в некоторых случаях снижение сохраняется до 208-й недели.

У 22% пациентов группы кроссовер также отметили снижение аллельной нагрузки JAK2^V617F.

Снижение выраженности симптомов^5,11

Снижение выраженности симптомов^5,11

У 49% пациентов, принимавших руксолитиниб, отметили ≥ 50% снижение общего балла по шкале оценки симптомов опросника MPN-SAF¹*.

Качество жизни пациентов

На фоне терапии руксолитинибом улучшалось качество жизни (КЖ) по данным функциональных блоков опросника EORTC QLQ-C30^12,13.

• Профессиональная производительность.
• Физическая производительность.
• Эмоциональная полноценность.
• Когнитивные функции.
• Социальные функции.

 

Общая оценка здоровья / шкала КЖ опросника EORTC QLQ-C301⁵

Image

 

Изменения гематологических показателей^3,10

Контроль гематокрита

Контроля над уровнем гематокрита на 32-й неделе удалось достичь у большего числа пациентов, получавших руксолитиниб, в сравнении с группой ЛДТ вне зависимости от начального размера селезенки.

Image

Гематокрит среди большинства пациентов группы RUX достигал уровня < 45% вне зависимости от начального значения и оставался таковым в течение длительного времени.

Среди больных группы ЛДТ в среднем отмечено ухудшение контроля над гематокритом.

Пунктирная линия на 32-й неделе показывает самое раннее время, когда больные могли перейти на лечение RUX. Данные пациентов после смены терапии в группе ЛДТ исключены.

Негематологическая токсичность^3,10,11

Негематологические НЯ на 32-й неделе

Image

Примечание.

Включены НЯ, развившиеся у ≥ 10% пациентов в любой из групп.

Один пациент из группы ЛДТ отозвал согласие на участие в исследовании и не получал терапию.

Ответ на терапию через 5 лет наблюдения^3,10,11

• Среди пациентов, достигших первичного ответа, ответ сохранялся у 74% больных на неделе 224-й. Медиана длительности первичного ответа не была достигнута.
• Около 65%, получавших руксолитиниб, завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом, лишь 15% больных выбыли из исследования в связи с НЯ.

Гематологическая токсичность при длительном наблюдении^3,10,11

• Тромбоэмболии в анамнезе:
  - Руксолитиниб: 35,5%.
  - ЛДТ: 29,5%.
• Самым распространенным гематологическим НЯ стала анемия, длительность НЯ с учетом длительности лечения составила:
  - Анемия: 8,9 vs 8,8 vs 5,4 на 100 пациенто-лет в группе руксолитиниба, кроссовера и ЛДТ соответственно. Большинство случаев анемии характеризовались легкой и средней тяжестью.
  - Тромбоцитопения: 4,4 vs 1,2 vs 16,3 на 100 пациенто-лет в группах руксолитиниба, кроссовера, ЛДТ.
• В группе руксолитиниба отмечено меньшее число тромбоэмболий в сравнении с группой ЛДТ.
  
  
  
   

Image

Негематологическая токсичность при длительном наблюдении^3,10,11

• Общая частота СНЯ на 100 пациенто-лет лечения составила 10,3 в группе руксолитиниба vs 13,6 в группе ЛДТ vs 13,0 в группе кроссовера.
• Частота негематологических НЯ при длительном наблюдении была ниже в группе руксолитиниба в сравнении с группой ЛДТ.
• Частота трансформации ИП в пост-ИПМФ и ОМЛ на 100 пациенто-лет лечения составила 2,1 и 0,2, 1,8, и 0,6 среди пациентов группы кроссовера, 1,4 и 0,0 среди больных группы ЛДТ.

Более низкая частота инфекции в группе руксолитиниба

Image

Выводы^3,10,11

Эффективность

Среди пациентов с ИП, у которых развилась резистентность или непереносимость ГМ, руксолитиниб продемонстрировал преимущества перед ЛДТ в следующем:

• Контроль гематокрита без флеботомии.
• Индукция полной гематологической ремиссии.
• Уменьшение объема селезенки.
• Уменьшение выраженности симптомов.

Ответ на руксолитиниб был длительным при низкой частоте тромбоэмболий.

Прогнозируемая пятилетняя ОВ составила 91,9% в группе руксолитиниба в сравнении с 91,0% в группе ЛДТ (ОР 0,95, 95% ДИ 0,38–2,41).

• Объединено с 86% (98/112) группы кроссовера на 32-й неделе или позднее.

Безопасность

Терапия руксолитинибом хорошо переносится:

• При длительном лечении руксолитинибом частота НЯ не увеличилась.

В сравнении с полученными ранее данными из исследования COMFORT (ПМФ).

• Среди пациентов с ИП отметили меньшую частоту цитопений.