Эволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией

Эволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией Т315I1

Введение

Препаратами выбора в терапии хронического миелоидного лейкоза являются ингибиторы тирозинкиназы BCR::ABL1. Данные препараты обладают способностью таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR::ABL1-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза ХМЛ2.

Однако, появление мутаций в киназном домене ABL1 может приводить к резистентности к ингибиторам тирозинкиназы BCR::ABL1, снижая их эффективность и способствуя прогрессированию заболевания. Мутация T315I — одна из наиболее распространенных мутаций у пациентов с ХМЛ, у которых наблюдалась резистентность к иматинибу3.

Появление данной мутации характеризуется как неблагоприятный прогностический фактор течения и развития заболевания3–7. У около 2–20% пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получающих иматиниб в первой линии терапии, в итоге развивается мутация T3153,8–9. При длительном наблюдении примерно у 5% пациентов, получавших в первой линии нилотиниб, бозутиниб или дазатиниб, также выявляется мутация T315I3,10–11.
Терапия пациентов с ХМЛ, у которых возникла мутация T315I, считалась трудной задачей в связи с тем, что ИТК первого и второго поколения не являются эффективной опцией лечения. В реальной клинической практике это означает необходимость поиска альтернативных стратегий, способных преодолеть резистентность. 

Об исследовании1

Данное исследование реальной клинической практики — неинтервенционное ретроспективное многоцентровое исследование, в которое были включены 88 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе и мутацией T315I, выявленной в период с января 2015 г. по ноябрь 2023 г., со сроком наблюдения ≥3 месяцев из 6 гематологических клиник России. Целью исследования являлось изучение клинических характеристик и подходов к терапии у пациентов с хронической фазой ХМЛ и мутацией Т315I в клинической практике.

Цель исследования изучить клинические характеристики и подходы к терапии у пациентов с ХФ ХМЛ и мутацией Т315I в клинической практике

Терапия до выявления мутации T315I1

Терапия до выявления мутации T315I1

Демографические и анамнестические характеристики пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза и мутацией T315I

До выявления мутации Т315I пациенты получали 1–6 линий терапии ИТК. Чаще всего мутацию Т315I выявляли во 2‑й и 3‑й линиях терапии: у 29 (33%) и 25 (29%) соответственно. Медиана времени от установления диагноза до выявления мутации Т315I составила 47 (6–192) месяцев.

Распределение пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза (n = 88) в зависимости от линии терапии, в которой выявлена мутация T315I

Распределение пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза (n = 88) в зависимости от линии терапии, в которой выявлена мутация T315I

Характеристика терапии на момент выявления мутации T315I у 88 больных с хронической фазой хронического миелолейкоза, n (%)

Характеристика терапии на момент выявления мутации T315I у 88 больных с хронической фазой хронического миелолейкоза, n (%)

Преимущественно мутацию выявляли при терапии ИТК второго поколения — нилотинибом, дазатинибом или бозутинибом — суммарно у 62 (71%) больных. При терапии иматинибом мутация T315I выявлена у 18 (20%) больных. У 3 пациентов мутация впервые выявлена на фоне терапии понатинибом*, у 3 — экспериментальной терапии. Двое пациентов получали на момент выявления мутации гидроксимочевину.

Терапия после выявления мутации T315I1

Медиана времени наблюдения за пациентами после обнаружения мутации Т315I составила 41,6 мес. 20 (23%) из 88 больных никогда не получали терапию с клинически доказанной эффективностью по отношению к клонам с мутацией T315I. Из 68 пациентов, которые получали терапию с T315I-таргетным действием, у 40 (59%) в качестве 1‑го терапевтического подхода назначен понатиниб*, у 19 (28%) — асциминиб, у 9 (13%) — алло-ТГСК.

Характеристика терапии на момент выявления мутации T315I у 88 больных с хронической фазой хронического миелолейкоза, n (%)

Характеристика терапии на момент выявления мутации T315I у 88 больных с хронической фазой хронического миелолейкоза, n (%)

В среднем T315I-таргетное лечение впервые назначали через 6 месяцев после обнаружения мутации T315I. Время до применения 1‑го T315I-таргетного подхода существенно сокращалось в зависимости от года обнаружения мутации (p = 0,0002). Медиана времени до назначения 1‑го T315I-таргетного воздействия (понатиниб*, асциминиб или алло-ТГСК) в 2015–2017 гг. составила 17,8 (0,03–72,5) месяцев; в 2018–2019 гг. – 2 (0,23–36) месяца; в 2020–2023 гг. – 2 (0–23) мес.

У 22 (25%) из 88 больных выполнена алло-ТГСК, при этом у 9 (41%) – в качестве 1‑го T315I-направленного воздействия. Медиана времени от момента выявления мутации Т315 до выполнения алло-ТГСК у 22 больных составила 9 (0,22–66) месяцев. У 1 (4,5%) пациента проведена повторная алло-ТГСК в связи с не приживлением трансплантата и прогрессированием заболевания.

У части пациентов применялось несколько T315I-таргетных подходов: 14 (35 %) из 40 больных, получавших понатиниб*, впоследствии назначен асциминиб; 1 (5 %) пациенту, получавшему асциминиб, впоследствии назначен понатиниб*. У 13 (59 %) из 22 пациентов, которым выполнена алло-ТГСК, до ее выполнения в качестве bridge-терапии применялся асциминиб*** или понатиниб*.

Общая выживаемость пациентов с мутацией Т315I1

При медиане времени наблюдения после обнаружения мутации Т315I 41,6 месяцев умерли 25 (28%) пациентов. ОВ во всей группе (n = 88) составила 95, 79 и 68% на сроке 12, 36 и 60 месяцев соответственно.

Смена терапии от момента обнаружения мутации происходила в разное время. Медиана выполнения алло-ТГСК составила 6 месяцев. Чтобы оценки выживаемости при разных видах терапии были сопоставимы, оценка ОВ начиналась с 6‑месячной контрольной точки (landmark-анализ) среди 82 пациентов со сроком наблюдения >6 месяцев после выявления мутации T315I. Из 6 пациентов, которые не вошли в этот анализ, 1 пациент умер менее чем через месяц после обнаружения мутации T315I; у 5 больных сроки наблюдения после выявления мутации были <6 месяцев.

ОВ — при терапии понатинибом*
ОВ – с выполненной алло-ТГСК в ранние сроки
ОВ — при терапии понатинибом*
ОВ – с выполненной алло-ТГСК в ранние сроки

Результаты 6‑месячного landmark-анализа общей выживаемости пациентов с хроническим миелолейкозом после выявления мутации T315I

Заключение

Мутация T315I остаётся одной из ключевых причин резистентности при ХМЛ, и её появление возможно после любой линии терапии ИТК 1–2‑го поколения. Проведённый анализ показал значительное улучшение доступности современных T315I-направленных подходов в России. Особенно важно, что сокращение времени от выявления мутации до начала таргетной терапии коррелирует с тенденцией к повышению общей выживаемости пациентов. Несмотря на положительные изменения, различия в показателях выживаемости могут быть обусловлены ретроспективным дизайном исследования и особенностями отбора пациентов. Эти данные подчёркивают необходимость дальнейших проспективных исследований для оценки эффективности различных стратегий лечения и оптимизации подходов к терапии пациентов с мутацией T315I.

Список сокращений

ХМЛ — хронический миелоидный лейкоз;
ХФ — хроническая фаза;
ИТК — ингибиторы тирозинкиназы;
Алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
ОВ — общая выживаемость;
ДИ — доверительный интервал.

*Данный препарат (препарат по данному показанию) не зарегистрирован на территории РФ. Данная информация носит научный характер в целях обмена научной информацией и не является способом продвижения фармацевтического продукта. ООО «Новартис Фарма» не несет ответственность за применение лекарственного препарата, не зарегистрированного в РФ, и/или вне его зарегистрированных показаний.

** Другая терапия — иматиниб, ИТК 2‑го поколения, экспериментальное лечение.

*** Препарат по данному показанию не зарегистрирован на территории РФ. Данная информация носит научный характер в целях обмена научной информацией и не является способом продвижения фармацевтического продукта. ООО «Новартис Фарма» не несет ответственность за применение лекарственного препарата, не зарегистрированного в РФ, и/или вне его зарегистрированных показаний.

Список литературы

  1. Туркина А.Г., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В. и др. Эволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией Т315I. Онкогематология 2024;19(4):93–107. DOI: https://doi.org/10.17650/1818‑8346‑2024‑19‑4‑93–107
  2. Клинические рекомендации “Хронический миелоидный лейкоз” 2024. Электронный ресурс. https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/889_1 (дата обращения: 8 мая 2026 года)
  3. Haddad, Fadi G et al. “Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation treated in the pre — and post-ponatinib era”. American journal of hematology vol. 98,10 (2023): 1619–1626. DOI: 10.1002/ajh.27037
  4. Nicolini, Franck E et al. “Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymphoblastic leukemia patients with BCR-ABL T315I mutation”. Blood vol. 114,26 (2009): 5271–8. DOI: 10.1182/blood-2009-04-219410
  5. Nicolini, F E et al. “Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML (Fi(phi)-LMC GROUP).” Leukemia vol. 20,6 (2006): 1061–6. DOI: 10.1038/sj.leu.2404236
  6. Nicolini, Franck E et al. “Clinical outcome of 27 imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia patients harboring a T315I BCR-ABL mutation”. Haematologica vol. 92,9 (2007): 1238–41. DOI: 10.3324/haematol.11369
  7. Jabbour, Elias et al. “Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy”. Blood vol. 112,1 (2008): 53–5. DOI: 10.1182/blood-2007-11-123950
  8. Willis, Stephanie G et al. “High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy”. Blood vol. 106,6 (2005): 2128–37. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1036
  9. Jabbour, E et al. “Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate”. Leukemia vol. 20,10 (2006): 1767–73. DOI: 10.1038/sj.leu.2404318
  10. Hughes, T P et al. “BCR-ABL1 mutation development during first-line treatment with dasatinib or imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase”. Leukemia vol. 29,9 (2015): 1832–8. DOI: 10.1038/leu.2015.168
  11. Hochhaus, A et al. “Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial”. Leukemia vol. 30,5 (2016): 1044–54. DOI: 10.1038/leu.2016.5

11676102/ASC/DIG/05.26/0

Теги

  • Гематология