Механизм действия инклизирана

Мишень инклизирана — пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Этот фермент в основном присутствует в печени, связывается с рецептором холестерина ЛПНП и разрушает его. PCSK9 препятствует распознаванию клеткой холестерина ЛПНП и его метаболизму.

Инклизиран задействует естественный механизм РНК-интерференции для расщепления матричной РНК (мРНК) PCSK9 и предотвращения ее трансляции в белковую молекулу. В отличие от молекул, подавляющих активность уже циркулирующей PCSK9, инклизиран подавляет ее синтез.

Конъюгирование с GalNAc способствует быстрому захвату инклизирана гепатоцитами посредством асиалогликопротеинового рецептора (ASGPR) — рисунок 2^1,5.

Рисунок 2 — Механизм действия инклизирана

В составе инклизирана миРНК конъюгирована с углеводородом N-ацетилгалактозамином — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим, усиливающим и продлевающим терапевтическую химию миРНК. Кроме того, N-ацетилгалактозамин обладает высоким сродством к асиалогликопротеиновым рецепторам гепатоцитов, что обеспечивает избирательное поступление препарата в клетки печени. После эндоцитоза N-ацетилгалактозаминовый остаток отщепляется от активной молекулы в цитоплазматической эндосоме клетки, а миРНК инклизирана в чистом виде остается в цитоплазме, где и связывается с мРНК PCSK9. Инклизиран встраивается в РНК-индуцируемый комплекс (RISC) и направляет его для разрезания таргетной мРНК, предотвращая синтез белка (рисунок 3).

* Нуклеотиды возвращаются в депо печени или выводятся с желчью.

Рисунок 3 — Механизм действия инклизирана

Метаболизм инклизирана

Нуклеотиды подвергаются медленной деградации экзонуклеазами печени. GalNAc на 3′-конце защищает сопровождающую цепь от деградации.

В конечном счете утрата GalNAc и линкеров в эндосоме приводит к атаке экзонуклеаз с 3′-конца. Наблюдается медленная постоянная утрата нуклеотидов с 3′- и 5'-концов направляющей цепи (рисунок 4)³.

Рисунок 4 — Метаболизм инклизирана

Способ применения

Режим дозирования и способ применения инклизирана представлены на рисунке 5.

Image

Image

Image

Image

Рисунок 5 — Дозы и способ применения инклизирана

Фармакокинетические свойства

Image

Плазма крови

• Инклизиран выявляется в плазме крови примерно через 0,5 часа после введения, период полувыведения около 7,5 часов³.
• Максимальные концентрации в плазме выявляются примерно через 4 часа после  введения и держатся на этом уровне примерно до 12 часов после введения^3,7.
• Концентрации в плазме крови быстро снижаются в течение 24 часов в связи с распределением препарата в ткани печени* и в связи с почечным клиренсом³.
• Инклизиран обнаруживается в плазме крови в интервале 24–48 часов после введения независимо от состояния функции почек³.

* Нуклеотиды возвращаются в депо печени или выводятся с желчью.

 

Image

Печень

• Таргетная доставка инклизирана в печень посредством захвата ASGPR в течение 8 часов после введения³.
• В гепатоцитах инклизиран предотвращает трансляцию мРНК PCSK9 посредством РНК-интерференции³.
• Сопровождающая и направляющие цепи инклизирана подвергаются медленной деградации экзонуклеазами³.
• Не оказывает эффекта на основные изоформы цитохрома P450 (CYP450) или молекулы-транспортеры, и, следовательно, ожидается, что препарат не будет вызывать лекарственных взаимодействий, и на него не будут влиять ингибиторы или индукторы ферментов CYP450 или транспортеры^3,7.

Image

Почки

• Почки — главный орган элиминации инклизирана³.
• Концентрации инклизирана также обнаруживаются в почках, но они в 2–5 раз ниже, чем в печени³.
• 16% инклизирана выводится через почки, и его конечный период полувыведения около 9 часов⁷.

Оценка безопасности

К концу 2019 года завершились три исследования III фазы c одинаковым дизайном, но разным контингентом⁷:

• ORION-9 — пациенты с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией;
• ORION-10 — больные с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом;
• ORION-11 — пациенты с состояниями, которые по риску ССО приравниваются к сердечно-сосудистым.

Прочие критерии включения были одинаковыми: уровень ЛПНП более 70 мг/дл, несмотря на максимально переносимую дозу статинов или на фоне непереносимости статинов.

На научной сессии АСС 2020 года были доложены результаты объединенного анализа всех трех исследований⁷. Анализ показал, что к 510 дню терапии уровень ЛПНП в группе инклизирана снизился на 51%, в группе плацебо увеличился на 4% (p < 0,0001). На фоне лечения инклизираном не было зарегистрировано увеличения частоты серьезных побочных эффектов, в том числе — со стороны мышц, почек и печени.

Заранее запланированный предварительный («разведочный», exploratory) анализ частоты сердечно-сосудистых осложнений показал, что в группе инклизирана она была ниже (7,1% vs 9,4%).

В настоящее время начат набор в исследование III фазы, в котором первичной конечной точкой будет являться частота сердечно-сосудистых осложнений. Завершение исследования ожидается к 2024 году.

Основные параметры профиля безопасности:

• Не ожидаются лекарственные взаимодействия³.
• Совместное применение с аторвастатином не было связано с увеличением токсичности*¹.
• Отсутствуют дозолимитирующие токсические эффекты*⁷.
• Не является генотоксичным или канцерогенным*^3,7.
• Ненаправленные действия не наблюдались*³.
• Не оказывает влияния на фертильность или эмбриональное развитие*³.
• Не требуется коррекция дозы для пациентов с нарушениями функций печени и почек⁷.
• Нежелательные явления в сравнении с плацебо — клинически значимые реакции в месте инъекции включали боль, эритему и сыпь примерно у 5% участников¹.

* Испытание проводилось in vitro или с применением животных моделей.