Особенности диагностики и лечения ALK + НМРЛ
Особенности диагностики и лечения ALK + НМРЛ

Особенности диагностики и лечения ALK + НМРЛ

Транслокация ALK определяется в НМРЛ, который содержит инверсию хромосомы 2, с 5’-концом гена EML4 (белка-подобного 4, ассоциированного с микротрубочками иглокожих), и 3’-концом гена киназы анапластической лимфомы (ALK), в результате чего образуется новый гибридный онкоген EML4-ALK1. Эта перестройка определяет отдельную клинико-патологическую подгруппу НМРЛ и обнаруживается примерно в 5% НМРЛ2.

Опухоли с транслокацией EML4-ALK или другими вариантами партнеров транслокации ALK связаны с клиническими особенностями, включая: отсутствие или легкое курение в анамнезе, более молодой возраст и морфологический подтип аденокарциномы (ацинарный паттерн роста) или муцинозной карциномы. Эта транслокация исключает мутации в EGFR и KRAS3

Пациенты с аденокарциномой легких IV стадии должны быть обследованы на наличие перестройки гена ALK, независимо от курения в анамнезе. Перестройки гена ALK определяются с помощью тестов FISH, ИГХ (клон антитела D5F3) и ПЦР4. NGS также эффективно при обнаружении перестроек ALK5.

  • FISH. «Золотым стандартом» для диагностики ALK-положительного НМРЛ является FISH6–9. Коммерческие зонды включают два зонда разного цвета (красный и зеленый), которые ограничивают точку разрыва транслокации в ALK. В клетках без перестройки, перекрывающие друг друга красный и зеленый зонды дают желтый (слитый) сигнал; при транслокации ALK эти зонды разделены и наблюдается разделение красного и зеленого сигналов.
  • ИГХ. Моноклональные антитела были разработаны для ИГХ обнаружения транслокации ALK, и ИГХ с использованием этих антител является высокочувствительным и специфичным10. Тест Ventana ALK (D5F3) CDx был одобрен для использования в США FDA11. ПЦР с обратной транскрипцией была широко используемой стратегией скрининга для выявления перестройки гена ALK при НМРЛ, но больше не рекомендуется12. Был разработан ряд мультиплексных анализов для  одновременного захвата всех возможных слияний в рамке считывания между EML4 и ALK, в которых киназный домен ALK сохранен13–15. Этот метод часто ограничен качеством РНК, которую можно выделить из архивной ткани.

По мере увеличения числа выявленных молекулярных аномалий были определены ключевые эпидемиологические, демографические и патологические особенности, связанные с транслокацией ALK. В неотобранных популяциях НМРЛ перестройка ALK является относительно редким событием, порядка 4 процентов7–9,13–17. Сходные частоты перестроек гена ALK были зарегистрированы в азиатских и западных популяциях18. Хотя общая частота слияния ALK в общей популяции НМРЛ невысока, знание клинико-патологических особенностей позволяет обогатить эту генетически определенную подгруппу.

Опухоли с транслокацией ALK очень чувствительны к ингибиторам тирозинкиназы (TKI) ALK. Лечение ALK TKI должно быть ограничено пациентами, опухоли которых содержат эту мутацию.

Результаты исследования фазы III, сравнивающего кризотиниб (ингибитор ALK первого поколения) с химиотерапией у не получавших лечения пациентов, продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и качества жизни22.

Если требуется срочное системное лечение до получения результатов тестирования на наличие драйверных мутаций, показана системная химиотерапия, а не таргетная терапия23. В случае получения результатов молекулярного тестирования план лечения может быть пересмотрен. Нет клинических исследований, которые бы напрямую рассматривали оптимальное время приема ингибиторов ALK у пациентов, которые уже начали химиотерапию.

Предпочтительная таргетная терапия первой линии — на основании доступных клинических данных, включая исследование ALEX, подразумевает использование алектиниба в качестве первой линии терапии для пациентов с впервые диагностированным ALK-положительным НМРЛ. Для тех, у кого нет доступа к алектинибу, подходящие альтернативы включают кризотиниб или церитиниб.

В исследовании J-ALEX 207 японских ALK-позитивных пациентов с НМРЛ, ранее не получавших кризотиниб, были случайным образом распределены на группы алектиниба и кризотиниба24. При запланированном промежуточном анализе результаты демонстрируют улучшение ВБП на фоне приема алектиниба; медиана ВБП не была достигнута в группе алектиниба и составила 10,2 месяца в группе кризотиниба (отношение рисков [ОР] 0,34, 99,7% ДИ 0,17–0,70).

Несмотря на то, что алектиниб показан в первую очередь для тех, у кого обнаружен ALK-положительный распространенный НМРЛ, многие пациенты будут лечиться кризотинибом, который был первым доступным ингибитором ALK. Также доступен ингибитор нового поколения церитиниб, который демонстрирует повышенную эффективность по сравнению с кризотинибом. Оба препарата демонстрируют лучшие результаты по сравнению с химиотерапией при распространенном ALK-положительном НМРЛ. Церитиниб продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с комбинированной химиотерапией. В исследовании ASCEND-4, в котором участвовало 376 ALK-положительных пациентов с НМРЛ, ранее не получавших лечения, у пациентов, которым рандомизированно назначали церитиниб (750 мг/день), наблюдалось улучшение ВБП (16,6 против 8,1 месяца; HR 0,55, 95% ДИ 0,42–0,73) (рис. 1), частота объективных ответов (72,5 против 26,7%) и длительность ответа (23,9 против 11,1 месяца) по сравнению с назначенными пеметрекседом и препаратом платины25 (табл. 1).

Показатели выживаемости без прогрессирования

Рисунок 1. Показатели выживаемости без прогрессирования на фоне терапии церитинибом в исследовании ASCEND-4

Таблица 1 — Показатели частоты ответа на фоне терапии церитинибом в исследовании ASCEND-4

Таблица 1 — Показатели частоты ответа на фоне терапии церитинибом в исследовании ASCEND-4Таблица 1 — Показатели частоты ответа на фоне терапии церитинибом в исследовании ASCEND-4

Лечение ингибиторами ALK обычно продолжается до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования заболевания. По мере прогрессирования может быть показано лечение ингибитором ALK нового поколения или стандартной химиотерапией. Однако доклинические и ранние клинические исследования показывают, что пациенты, которые приобрели мутации устойчивости к ALK при прогрессировании на ингибиторах ALK следующего поколения, могут все еще быть ALK-зависимыми. Наиболее распространенной мутацией устойчивости к ALK, наблюдаемой после алектиниба, является ALK G1202R, чувствительная к ингибитору третьего поколения лорлатинибу. Вторые по частоте мутации устойчивости к ALK — это мутации I1171, чувствительные к церитинибу или лорлатинибу26–28,31.

Лорлатиниб продемонстрировал активность у пациентов с мутацией ALK G1202R. Эта мутация придает устойчивость к другим ингибиторам ALK следующего поколения, включая церитиниб, алектиниб. При отсутствии мутаций резистентности к ALK после неэффективности алектиниба доклинические данные предполагают, что эти опухоли могут больше не быть чувствительными к монотерапии ингибиторами ALK31.

У бессимптомных и симптоматических пациентов с метастазами НМРЛ в головной мозг можно использовать алектиниб (и другие проникающие в мозг ALK TKI)30. Когда пациентам с ALK-положительным распространенным НМРЛ требуется химиотерапия, обычно предпочтительнее использовать пеметрексед или режим на основе пеметрекседа, поскольку почти у всех этих пациентов морфологический подтип аденокарциномы.

Исследования иммунотерапии на ранних и поздних этапах предполагают более низкую частоту ответа у никогда не курящих пациентов, в том числе с генетическими аберрациями ALK и EGFR. Клинические исследования часто исключали эту подгруппу пациентов, и однозначные данные отсутствуют.

Список литературы

  1. Shaw AT, Solomon B. Targeting anaplastic lymphoma kinase in lung cancer. Clin Cancer Res 2011; 17:2081.
  2. Pikor LA, Ramnarine VR, Lam S, Lam WL. Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer 2013; 82:179.
  3. Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol 2010; 17:889.
  4. Weickhardt AJ, Aisner DL, Franklin WA, et al. Diagnostic assays for identification of anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer. Cancer 2013; 119:1467.
  5. Ignatius Ou SH, Azada M, Hsiang DJ, et al. Next-generation sequencing reveals a Novel NSCLC ALK F1174V mutation and confirms ALK G1202R mutation confers high-level resistance to alectinib (CH5424802/RO5424802) in ALK-rearranged NSCLC patients who progressed on crizotinib. J Thorac Oncol 2014; 9:549.
  6. Martelli MP, Sozzi G, Hernandez L, et al. EML4-ALK rearrangement in non-small cell lung cancer and non-tumor lung tissues. Am J Pathol 2009; 174:661.
  7. Boland JM, Erdogan S, Vasmatzis G, et al. Anaplastic lymphoma kinase immunoreactivity correlates with ALK gene rearrangement and transcriptional up-regulation in non-small cell lung carcinomas. Hum Pathol 2009; 40:1152.
  8. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27:4247.
  9. Perner S, Wagner PL, Demichelis F, et al. EML4-ALK fusion lung cancer: a rare acquired event. Neoplasia 2008; 10:298.
  10. Conklin CM, Craddock KJ, Have C, et al. Immunohistochemistry is a reliable screening tool for identification of ALK rearrangement in non-small-cell lung carcinoma and is antibody dependent. J Thorac Oncol 2013; 8:45.
  11. https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/deviceapprovalsandclearances/recently-approveddevices/ucm454476.htm (Accessed on June 19, 2017).
  12. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med 2013; 137:828.
  13. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448:561.
  14. Takeuchi K, Choi YL, Soda M, et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res 2008; 14:6618.
  15. Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clin Cancer Res 2008; 14:4275.
  16. Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer 2009; 115:1723.
  17. Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y, et al. EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers. J Thorac Oncol 2008; 3:13.
  18. Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4:1450.
  19. Food and Drug Administration http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202570s000lbl.pdf
  20. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html (Accessed on September 03, 2014)
  21. Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res 2009; 15:5216.
  22. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371:2167.
  23. Moran T, Sequist LV. Timing of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with lung cancer with EGFR mutations. J Clin Oncol 2012; 30:3330.
  24. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2017; 390:29.
  25. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017; 389:917.
  26. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17:234.
  27. Yang JC, Ou SI, De Petris L, et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2017; 12:1552.
  28. Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18:874.
  29. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189.
  30. Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol 2016; 34:2866.
  31. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov 2016; 6:1118.

451320/ZYK/WEB/052024/1

Source URL: https://www.pro.novartis.com/ru-ru/therapeutical-areas/oncology/lungcancer/information/alk-nmrl